CN103792205B - 片剂杂质和抗张强度的高通量近红外灵敏快速无损分析 - Google Patents

片剂杂质和抗张强度的高通量近红外灵敏快速无损分析 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种片剂杂质和抗张强度的高通量近红外灵敏快速无损分析方法，属于药物制剂分析领域。包括下述步骤：制备或收集片剂样品；用傅里叶变换近红外光谱仪采集已知片剂样品的近红外漫反射光谱(NIR‑DRS)；用高效液相色谱法(HPLC)测定片剂杂质含量的参考值；用游标卡尺和片剂硬度测试仪测定并计算抗张强度的参考值；对光谱进行预处理；选择最优建模波数范围并剔除奇异值；分别建立基于NIR‑DRS的杂质和抗张强度校正模型并对模型性能进行评价；采集未知片剂样品NIR‑DRS；对未知片剂样品NIR‑DRS进行与已知样品NIR‑DRS相同的预处理；用所建模型预测未知片剂样品的杂质含量和抗张强度。本方法灵敏度高，无需样品预处理，分析快速无损，结果准确。

Description

片剂杂质和抗张强度的高通量近红外灵敏快速无损分析
技术领域
本发明涉及一种快速检测药物片剂中杂质和抗张强度的方法，具体地说是一种采用傅里叶变换近红外光谱法结合化学计量学技术快速无损检测片剂中杂质和抗张强度的方法，属于药物制剂分析领域。
背景技术
片剂，是指药物与药用辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。片剂具有服用方便、化学稳定性好、剂量准确、携带方便等优点。目前在世界各国药典收载的制剂中，以片剂为最多。
在片剂的生产和贮藏过程中，常常会引入一些杂质，影响片剂的稳定性和疗效，甚至危害人体健康。因此，需要进行片剂的杂质检查，以保证其安全、有效，同时也为生产和流通过程的药品质量监督管理提供依据。在各国药典和文献中，片剂杂质含量测定方法多为高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、液质联用技术(LC-MS)、气质联用技术(GC-MS)等。上述分析方法涉及片重的称量、供试品溶液的制备、较长时间的分析，效率低，且破坏样品，不能实现自动在线质量控制。
抗张强度，一种重要的片剂物理参数，可以反映片剂的崩解时限和溶出度等，片剂抗张强度(radial tensile strenghh，RTS)的计算公式为：
其中，F为片剂的硬度，D为直径，t为厚度。厚度和直径的测定常使用游标卡尺，硬度测定使用硬度仪。测量过程涉及片剂直径和厚度的测量、片剂硬度的测定，还需进行抗张强度的计算。操作繁琐、且破坏样品，不适合大量样品的快速分析和工艺过程的在线控制。
近红外光谱表征分子振动跃迁中含氢基团的倍频和合频吸收。近红外光谱分析技术是一种无损检测分析技术，具有高通量、快速、简便、可自动化的优点，能够同时分析样品中的多种化学信息和物理信息，在药物制剂的定性、定量分析等方面具有广泛的应用。
目前，尚无片剂中杂质和抗张强度高通量灵敏近红外光谱分析的文献。
发明内容
本发明的目的是提供一种灵敏、分析速度快、操作简便、无污染、可自动化的片剂杂质和抗张强度的近红外光谱分析方法。主要包括下述步骤：
1.制备或收集片剂样品；
2.采集片剂样品的近红外漫反射光谱(NIR-DRS)；
3.用HPLC测定片剂样品中杂质的含量参考值；
4.用游标卡尺和片剂硬度测试仪测定片剂样品的直径、厚度和硬度，计算抗张强度参考值；
5.对原始NIR-DRS进行预处理；
6.选择最优建模波数范围，剔除奇异值；
7.分别选择最佳因子数建立基于片剂样品的NIR-DRS的杂质含量及抗张强度校正模型，并对模型性能进行评价；
8.采集未知样品的NIR-DRS
9.对未知样品的NIR-DRS进行相应的预处理；
10.应用所建模型预测未知样品的杂质含量和抗张强度。
其中，通常应用傅里叶变换近红外光谱仪采集片剂的NIR-DRS，采样装置可使用药片漫透射采样附件，信号采集软件包括但不限于：Result3.0，数据处理软件包括但不限于：TQAnalyst8.0。光谱的采集模式包括但不限于：NIR-DRS。NIR-DRS测量参数中的分辨率包括但不限于：8cm-1，扫描次数包括但不限于：64，光谱范围包括但不限于：10000～4000cm-1。
对原始光谱和数据的预处理方法包括但不限于：未处理、多元散射校正或标准正态变换、一阶导数或二阶导数、Norris平滑或Savitzky-Golay平滑、均值中心化、定标等。上述方法中的一种或多种联合使用，以达到最佳的模型预测性能。
用于建模的光谱波数范围可由建模软件自动筛选，并根据被分析物的近红外特征吸收对自动筛选的范围人工优化，使校正模型具有低的预测误差和高的相关系数。
奇异值可由建模软件自动筛选和剔除，并根据光谱数据、参考值或预测效果人工筛选和剔除。
基于NIR-DRS建立片剂样品中杂质含量或抗张强度的校正模型方法包括但不限于：偏最小二乘法(PLS)。通过交叉验证确定PLS模型的最佳主因子数，并用校正集均方根误差(RMSEC)、交叉验证均方根误差(RMSECV)、预测集均方根误差(RMSEP)、校正集相关系数(Rc)及预测集相关系数(Rp)评价校正模型的性能。
采集未知样品NIR-DRS的参数值同校正模型中已知样品光谱的采集方法一致。基于未知样品的NIR-DRS，应用所建模型，可高通量、灵敏、快速地预测未知样品的杂质含量和抗张强度。
该方法适用于片剂中一种或多种杂质以及抗张强度的快速分析，无需进行复杂的样品预处理，不破坏样品，无污染。
附图说明
图1还原型谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)和氧化型谷胱甘肽(oxidizedglutathione，GSSG)的结构式
图2 330个还原型谷胱甘肽片样品的原始傅里叶变换NIR-DRS。
图3A、B分别是氧化型谷胱甘肽PLS模型主因子数与RMSECV的关系图以及预测集参考值与预测值线性相关图。
图4A、B分别是抗张强度PLS模型主因子数与RMSECV的关系图以及预测集参考值与预测值线性相关图。
具体实施方式
将本发明的方法应用于还原型谷胱甘肽片中氧化型谷胱甘肽和抗张强度的快速检测，下面结合附图对实施例进行说明。
实施例
1.片剂样品制备及其NIR-DRS采集。
还原型谷胱甘肽片样品(100mg/片)由委托厂家按注册处方工艺改变主药投料量制得。
仪器：傅里叶变换近红外光谱仪，采样装置为药片漫透射采样附件，信号采集软件为Result3.0，数据处理软为件TQ Analyst8.0。
扫描条件：使用积分球药片漫透射采样附件对片剂正反面均进行扫描。扫描样品前，先扫描背景。
测量条件：NIR-DRS测量参数中的分辨率为8cm-1，扫描次数为64，光谱范围为10000～4000cm-1。
2.用HPLC测定片剂样品中氧化型谷胱甘肽杂质的含量，作为参考值。
色谱条件参照国家食品药品监督管理局标准YBH1824-2004，测量片剂样品中杂质峰面积并按外标法计算186个样品中氧化型谷胱甘肽的含量。
3.测定片剂的抗张强度。
用游标卡尺测定样品的厚度和直径，用片剂硬度测试仪测定样品硬度，并根据公式计算315个还原型谷胱甘肽片样品的抗张强度。
4.偏最小二乘法(PLS)测定还原型谷胱甘肽片中主要杂质氧化型谷胱甘肽的含量。
为达到准确预测的目的，对校正集和预测集进行仔细筛选，在氧化型谷胱甘肽的分析中，将校正集和预测集的光谱按2：1的比例进行筛分，并使预测集的氧化型谷胱甘肽含量参考值均匀分布于校正集参考值的范围内。用TQ Analyst8.0自动检查然后去除异常光谱。最终得到：62个预测集样品的氧化型谷胱甘肽含量参考值(15.85-22.18mg／g)均匀的分布在124个校正集样品的参考值(15.81-22.20mg／g)范围内；氧化型谷胱甘肽含量校正模型的光谱预处理方法为均值中心化。
建模波数范围为由TQ Analyst8.0自动筛选，再根据预测集均方根误差(RMSEP)值对建模波数范围进行人工优化以获得最优的建模效果。氧化型谷胱甘肽校正模型的光谱范围(8633.39～4133.15cm-1)包括了氧化型谷胱甘肽的羧基，伯氨基和酰胺基等主要官能团的倍频吸收：羧基中C=O的二级倍频峰(5260cm-1)，羧基中O-H的一级倍频(6920cm-1)，伯氨基中N-H的一级倍频(6600cm-1)，酰胺基中N-H的一级倍频(6803～6711cm-1)，以及C-H的一级倍频(5882～5555cm-1)。
采用交叉验证法确定PLS模型的最佳主因子数，所用主因子数12为RMSECV最小时对应的主因子数。
所建模型性能由以下参数来评定：校正集均方根误差(RMSEC)，交叉验证均方根误差(RMSECV)和预测集均方根误差(RMSEP)，校正集相关系数(Rc)，预测集相关系数(Rp)。
建立的校正模型各项性能指标如表1所示。
表1.氧化型谷胱甘肽含量校正模型和抗张强度校正模型的各项性能指标
如表1所示，模型的RMSEC，RMSECV和RMSEP分别为0.575，0.729和0.607mg／g，Rc和Rp分别为0.9173和0.9182。氧化型谷胱甘肽的预测集参考值和预测值呈良好的线性关系，预测集回归方程y=0.8614x+2.6982。所建模型误差小，相关系数高，表明虽然样品中有高含量的结构相似的还原型谷胱甘肽主药，低含量的氧化型谷胱甘肽仍可以被近红外光谱法准确测量。
5.偏最小二乘法(PLS)测定还原型谷胱甘肽片的抗张强度。
在抗张强度的分析中，将校正集和预测集的光谱按2：1的比例进行筛分，并使预测集的抗张强度参考值均匀分布于校正集参考值的范围内。用TQ Analyst8.0自动检查然后去除异常光谱。最终得到：105个预测集样品的抗张强度参考值(298.65-1119.61kPa)均匀的分布在210个校正集样品的抗张强度参考值(270.76-1145.14kPa)范围内。
抗张强度校正模型的光谱预处理方法为7点3次Savitzky-Golay平滑、均值中心化和定标。
建模波数范围为由TQ Analyst8.0自动筛选，再根据预测集均方根误差(RMSEP)值对建模波数范围进行人工优化以获得最优的建模效果。抗张强度校正模型的光谱范围为(8974.47～4039.12cm-1)。
采用交叉验证法确定PLS模型的最佳主因子数，所用主因子数9为RMSECV最小时对应的主因子数。
建立的校正模型各项性能指标如表1所示。
如表1所示，模型的RMSEC、RMSECV和RMSEP分别为58.2、61.3和69.0kPa，Rc和Rp分别为0.9393和0.9151。抗张强度预测集参考值和预测值呈良好的线性关系，预测集回归方程y=0.8211x+113.3224。所建模型误差小，相关系数高，表明片剂的物理参数抗张强度可以被近红外光谱法准确测量。
本发明提出了一种NIR光谱法快速无损检测片剂杂质和抗张强度的方法，研究结果表明，通过建立PLS模型，NIR光谱分析方法可以对还原型谷胱甘肽片中主要杂质氧化型谷胱甘肽的含量和抗张强度进行准确检测。与传统方法相比，本方法选择性高，无需进行样品预处理，分析快速，结果准确。为片剂中杂质以及抗张强度的高通量、灵敏、快速无损分析开辟了新方向。

Claims (5)

1.还原型谷胱甘肽片中杂质氧化型谷胱甘肽和抗张强度的近红外快速无损分析方法，其特征在于采用以下步骤：
(1)制备或收集片剂样品；应用傅里叶变换近红外光谱仪的药片漫透射采样附件采集片剂样品正反两面的近红外漫反射光谱即NIR-DRS；采集参数为扫描次数64，分辨率8cm-1，扫描范围10000～4000cm-1；
(2)用高效液相色谱法即HPLC测定片剂样品中杂质氧化型谷胱甘肽的含量参考值；对原始NIR-DRS进行均值中心化预处理；选择最优建模波数范围8633.39～4133.15cm-1，剔除奇异值；选择最佳主因子数12建立基于片剂校正样品NIR-DRS的杂质含量偏最小二乘回归校正模型，采用片剂预测样品进行验证，并采用校正集均方根误差即RMSEC、交叉验证均方根误差即RMSECV、预测集均方根误差即RMSEP、校正集相关系数即Rc及预测集相关系数即Rp对模型性能进行评价；
(3)用游标卡尺和片剂硬度测试仪测定并计算片剂样品抗张强度的参考值；对原始NIR-DRS进行7点3次Savitzky-Golay平滑、均值中心化和定标预处理；选择最优建模波数范围8974.47～4039.12cm-1，剔除奇异值；选择最佳主因子数9建立基于片剂校正样品NIR-DRS的抗张强度偏最小二乘回归校正模型，采用片剂预测样品进行验证，并采用RMSEC、RMSECV、RMSEP、Rc及Rp对模型性能进行评价；
(4)采集未知样品的NIR-DRS；对未知样品的NIR-DRS进行相应的预处理；应用所建模型预测未知样品的杂质含量和抗张强度。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中用HPLC测定片剂样品中杂质的含量，按外标法以峰面积计算。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)中先用游标卡尺测定片剂样品的直径和厚度，再用片剂硬度测试仪测定其硬度，然后根据公式(1)计算片剂的抗张强度
。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)和(3)中奇异值的剔除可由建模软件自动筛选和剔除，并根据光谱数据、参考值或预测效果人工筛选和剔除。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(4)中采集未知样品NIR-DRS的参数值与步骤(1) 中的一致；未知样品的光谱预处理方法分别与步骤(2)和(3)中的一致。
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