CN102911167B - 一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，包括光延反应、脱保护基反应、形成三氮唑的反应、氨化反应以及后处理各单元过程。本发明不经过复杂的酰基化或者氯化过程；避免了使用价格昂贵、用量大的有机硅试剂作为保护基团，降低了工艺成本。本发明生产工艺流程简短，生产成本低，能够得到高得率的高光学纯度的中间体。

Description

一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种抗病毒药物中间体的制备方法，具体地说是一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法。
二、背景技术
核苷类药物是一类重要的抗病毒类药物。这类药物在人体中，通过磷酸化后成为三磷酸核苷类药物后，可以抑制病毒的DNA的逆转录酶的活性，同时三磷酸核苷类药物还通过渗入病毒的DNA连，阻碍病毒的DNA连的合成，有效抑制病毒的复制而发挥有效的抗病毒活性。
拉米夫定和恩曲他滨对免疫缺陷病（HIV）病毒和乙型肝炎（HBV）病毒具有高效抗病毒作用，作为一类抗病毒药物被广泛应用。拉米夫定和恩曲他滨的化学结构式如下：
Figure BDA00002379400800011
目前这两种核苷类药物的制备方法中，都涉及到关键中间体化合物I的制备。化合物I的化学结构式如下：
Figure BDA00002379400800012
化合物I
CN102101856A公开了一种高光学纯度核苷类中间体及其制备方法，主要是一种合成化合物I的方法以及合成化合物I前体化合物II的方法，化合物II其化学结构式如下：
Figure BDA00002379400800013
化合物II
其中R1为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、异丙酰基、异丁酰基、苯丙酰基或苯乙酰基，其中最优的为乙酰基和丙酰基。在制备化合物II时，首先由（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸-[(1'R,2‘S,5'R)-5'-甲基-2'-(1-甲基乙基)环己基]酯与酰基化试剂在-30~-5℃条件下经催化剂催化，得到化合物II。化合物II和硅烷基保护的胞嘧啶或者5-氟胞嘧啶通过糖基化反应，脱保护后得到化合物I。由于化合物II的制备需要在低温条件下催化，保证手性碳不发生手性反转而消旋化，条件苛刻，不利于工厂化生产，同时增加酰基化步骤，导致整个生产工艺路程过长，最终产率降低。由化合物II制备化合物I的反应中，用硅烷基保护的胞嘧啶或5-氟胞嘧啶。由于有机硅试剂昂贵，用量大，造成整个生产工艺成本高。
CN101830893A公开了一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备工艺，在制备（2R,5R)-5-(4-氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-[1,3]-噁噻烷-2-羧酸-2s-异丙基)-5R-甲基-1R-环乙酯由薄荷醇基-5-羟基-1,3-噻唑-2-羧酸酯在二氯甲烷和DMF的混合溶剂中通过缓慢滴加二氯亚砜，保温常压蒸馏3小时得到氯化产物薄荷醇基-5-氯-1,3-噻唑-2-羧酸酯，此过程中加入二氯亚砜遇水易分解成难闻的二氧化硫和盐酸气体，生成的酸也腐蚀设备；本身氯化的产率不高，再将氯化后的产物投入到下部反应，通过这两步反应降低了整条反应的产率。再将反应容器中加入甲苯，六甲基二硅氮烷，胞嘧啶和薄荷醇基-5-氯-1,3-噻唑-2-羧酸酯，回流至澄清，结晶过滤得到产物HDMS。此过程中使用的六甲基二硅氮烷接触空气极易分解，同时有机硅试剂价格昂贵，使用量大，工艺成本高。两步反应的产率为80%，产率不高。
CN1010669971A公开了恩曲他滨的非对应选择性制备方法，提供了一条完整的恩曲他滨的合成路线。其中关键中间体5S-(5'-氟胞嘧啶)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯是由反式-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L薄荷醇酯在无水二氯甲烷和无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中，逐渐滴加二氯亚砜氯化得到反式-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L薄荷醇酯后，将其缓慢加入5-氟胞嘧啶，硫酸铵，二氯甲烷，六甲基二硅氮烷，三乙胺的混合溶液中回流14小时。使用六甲基二硅氮烷价格昂贵，用量大，同时六甲基二硅氮烷易变质。
总的来说，现有技术中化合物I主要是通过对反式-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L薄荷醇酯的氯化或者酰基化，再与胞嘧啶和5-氟胞嘧啶或者是用有机硅保护的胞嘧啶和5-氟胞嘧啶通过偶联反应，而氯化或者酰基化过程对手性结构的保持有较高要求，同时延长了工艺流程，增加工艺成本，降低了最终产物的得率。对于拉米夫定或者恩曲他滨嘧啶基团的引入都是通过硅烷基保护的胞嘧啶或5-氟胞嘧啶，由于硅烷基昂贵，用量大，同时有机硅试剂不稳定，造成整个生产工艺的成本较大。
三、发明内容
本发明旨在提供一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，所要解决的技术问题是简化现有技术的生产工艺，降低生产成本，提高产率。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，包括光延反应、脱保护基反应、形成三氮唑的反应、氨化反应以及后处理各单元过程：
所述光延反应是以（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯和3-苄基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮为原料，在偶氮试剂和三元取代膦的存在下于溶剂中0-50℃反应8-24小时得到中间体I[（2R,5R)-5-羟基-(3-苄基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮-1-基)-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯]；（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯和3-苄基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的摩尔比为1：1-10；所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶或偶氮二甲酰胺，偶氮试剂的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-20；所述三元取代膦选自三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、三环己基膦或三辛酸基膦，三元取代膦的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-10；所述溶剂选自1,2-氯乙烷、1,1-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃中的一种或几种；
所述脱保护基反应是将所述中间体I置于碱的醇溶液中在氩气保护下于室温下搅拌0.5-4小时得到中间体II[（2R,5R)-5-羟基-(尿嘧啶-1-基)-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯]；
所述形成三氮唑的反应是向溶剂中加入中间体II、1,2,4-三氮唑和三氯氧磷，在有机碱的存在下于0-60℃反应14-24小时得到三氮唑类化合物即为中间体III；中间体II和1,2,4-三氮唑的摩尔比为1：1-10，中间体II和三氯氧磷的摩尔比为1：0.5-5，三氯氧磷和有机碱的摩尔比为1：1-10；所述溶剂选自无水乙腈、丙腈、N,N′-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯化碳；所述有机碱选自三乙醇胺、三乙胺、乙二胺或二异丙胺；
所述氨化反应是将0.1mol的中间体III溶解于溶剂中，再加入质量浓度为25-30%的氨水溶液20-50ml，于0-80℃反应14-25小时得到目标产物化合物I，化学名称(2R,5R)-5-羟基-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯，为拉米夫定的中间体；所述溶剂选自1,4-二氧六环、N,N′-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述溶剂和所述氨水溶液的体积比为2：0.5-4。
光延反应中所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯，偶氮试剂的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-10；
光延反应中所述三元取代膦为三苯基膦，三元取代膦的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-3；
光延反应中所述溶剂为四氢呋喃，反应温度为30℃，反应时间为10h。
脱保护基反应中所述碱的醇溶液为质量浓度为1-50%的甲醇钠、甲醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钙、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液或为饱和氨气的甲醇溶液。
形成三氮唑的反应中所述溶剂为无水乙腈，所述有机碱为三乙醇胺，反应温度为30℃，反应时间为16h。
氨化反应中反应温度为30℃，所述溶剂选自1,4-二氧六环，所述溶剂和所述氨水溶液的体积比为2：1。
本发明高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，包括光延反应、脱保护基反应、形成三氮唑的反应、氨化反应以及后处理各单元过程：
所述光延反应是以（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯和3-苄基-5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮为原料，在偶氮试剂和三元取代膦的存在下于溶剂中0-50℃反应8-24小时得到中间体I[（2R,5R）-5-羟基-(3-苄基-5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮-1-基)-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯]；（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯和3-苄基-5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的摩尔比为1：1-10；所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶或偶氮二甲酰胺，偶氮试剂的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-20；所述三元取代膦选自三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、三环己基膦或三辛酸基膦，三元取代膦的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-10；所述溶剂选自1,2-氯乙烷、1,1-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃中的一种或几种；
所述脱保护基反应是将所述中间体I置于碱的醇溶液中在氩气保护下于室温下搅拌0.5-4小时得到中间体II[（2R,5R)-5-羟基-(5-氟-尿嘧啶-1-基)-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯]；
所述形成三氮唑的反应是向溶剂中加入中间体II、1,2,4-三氮唑和三氯氧磷，在有机碱的存在下于0-60℃反应14-24小时得到三氮唑类化合物即为中间体III；中间体II和1,2,4-三氮唑的摩尔比为1：1-10，中间体II和三氯氧磷的摩尔比为1：0.5-5，三氯氧磷和有机碱的摩尔比为1：1-10；所述溶剂选自无水乙腈、丙腈、N,N′-甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯化碳；所述有机碱选自三乙醇胺、三乙胺、乙二胺或二异丙胺；
所述氨化反应是将0.1mol的中间体III溶解于溶剂中，再加入质量浓度为25-30%的氨水溶液20-50ml，于0-80℃反应14-25小时得到目标产物化合物I，化学名称(2R,5R)-5-羟基-(5-氟-胞嘧啶-1-基)-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯，为恩曲他滨的中间体；所述溶剂选自1,4-二氧六环、N,N′-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述溶剂和所述氨水溶液的体积比为2：0.5-4。
光延反应中所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯，偶氮试剂的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-10；
光延反应中所述三元取代膦为三苯基膦，三元取代膦的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-3；
光延反应中所述溶剂为四氢呋喃，反应温度为30℃，反应时间为10h。
脱保护基反应中所述碱的醇溶液为质量浓度为1-50%的甲醇钠、甲醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钙、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液或为饱和氨气的甲醇溶液。
形成三氮唑的反应中所述溶剂为无水乙腈，所述有机碱为三乙醇胺，反应温度为30℃，反应时间为16h。
氨化反应中反应温度为30℃，所述溶剂选自1,4-二氧六环，所述溶剂和所述氨水溶液的体积比为2：1。
本发明反应路线如下：
Figure BDA00002379400800051
当化合物I中R0为H时即为拉米夫定的中间体，当化合物I中R0为F时即为恩曲他滨的中间体。
本发明不经过复杂的酰基化或者氯化过程；避免了使用价格昂贵、用量大的有机硅试剂作为保护基团，降低了工艺成本。本发明生产工艺流程简短，生产成本低，能够得到高得率的高光学纯度的中间体—化合物I。
本发明工艺简单，成本低，得率高，产物光学纯度高，污染小，适用于工业生产。
四、具体实施方式
实施例1：拉米夫定的中间体的合成
（1）中间体I一（2R,5R)-5-羟基-(3-苄基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮-1-基)-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的合成
Figure BDA00002379400800061
…………中间体I
将（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯28.814g（0.1mol）、3-苄基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮21.90g（0.1mol)和三苯基膦26.229g（0.1mol）加入四氢呋喃中，再将溶解了偶氮二甲酸二异丙酯20.02g（0.1mol）的250mL四氢呋喃溶液缓慢加入，0℃条件下搅拌半小时，再在室温条件下反应10h，用薄层色谱检测反应过程，反应完成后，向反应体系中加入50ml饱和氯化钠溶液搅拌，再用乙酸乙酯（100mlx3）萃取反应混合溶液，分液去水相，有机相混合后再用水洗涤并干燥，浓缩有机相，脱去部分溶剂，然后在-5~0℃下冷冻结晶，过滤并干燥得到中间体I固体39.62g，收率为89%，所得固体直接用于下一步反应。
（2）中间体II—（2R,5R)-5-羟基-(尿嘧啶-1-基)-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的合成
Figure BDA00002379400800062
…………中间体II
在氩气保护下将中间体I 48.2g（0.1mol）加到85ml的甲醇镁的甲醇溶液（质量浓度为3.5%）中，室温条件反应半小时，用薄层色谱检测反应进程，反应结束后加入20ml水和50ml乙酸乙酯，搅拌均匀后静置分液；有机相依次用稀盐酸（质量浓度为5%）洗涤一次和50ml蒸馏水洗涤2次至有机相为中性，干燥有机相后，蒸馏去除部分溶剂，然后在-5~0℃下冷冻结晶，过滤并干燥得中间体II固体33.3g，收率为80%，将所得固体直接用于下一步反应。
（3）中间体III—三氮唑类化合物的合成
…………中间体III
在0℃时将1,2,4-三氮唑17.3g（0.25mol）加入到100ml的经干燥脱水的乙腈中，搅拌溶解，随后依次加入三氯氧磷9.16ml（0.1mol）和三乙醇胺83.5ml（0.6mol），再搅拌2h；将溶解了中间体II（38.22g，0.1mol）的乙腈溶液缓慢滴加入反应液中，30℃反应16h；反应结束后加入100mL饱和氯化钠溶液，搅拌均匀后静置分液，有机相依次用稀盐酸（质量浓度为5%）洗涤一次和蒸馏水洗涤2次至有机相为中性，干燥有机相后脱去部分溶剂，然后在-5~0℃下冷冻结晶，过滤并干燥后得到中间体III固体37.25g，收率为86%，将所得固体直接用于下一反应。
（4）目标产物—化合物I(2R,5R)-5-羟基-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的合成—拉米夫定的中间体
Figure BDA00002379400800071
…………化合物I
将中间体III(43.32g，0.1mol)溶解在体积比为2：1的1,4-二氧六环和质量浓度28%的氨水溶液的200ml混合溶液中，30℃条件下搅拌反应16h，反应结束后加入100mL饱和氯化钠溶液，搅拌后静置分液，依次用稀盐酸（质量浓度为5%）洗涤有机相溶液和蒸馏水洗涤至有机相溶液为中性。干燥有机相后脱去部分溶剂，残留物在-5~0℃下冷冻结晶，最后过滤干燥得到固体33.92g即为目标产物化合物I，得率为89%。HPLC纯度为98.5%，手性纯度为98.2%，熔点为216.8-217.8℃。1H-NMR(CDCl3)δ:
实施例2：恩曲他滨的中间体的合成
（1）中间体I—（2R,5R）-5-羟基-(3-苄基-5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮-1-基)-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的合成
Figure BDA00002379400800072
…………中间体I
将（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯28.814g（0.1mol）、3-苄基-5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮23.40g（0.1mol）和三苯基膦26.229g（0.1mol)溶解在四氢呋喃中，再将溶解了20.02g偶氮二甲酸二异丙酯（0.1mol）的250mL四氢呋喃溶液缓慢加入，0℃下搅拌半小时，再在室温条件下反应10h，用薄层色谱检测反应过程，反应完成后，向反应体系中加入50ml饱和氯化钠溶液搅拌均匀，再用乙酸乙酯（100mlx3）萃取反应混合溶液，分液去水相，有机相混合后再用水洗涤并干燥，浓缩有机相，脱去部分溶剂，在-5～0℃条件下冷冻结晶，过滤干燥后得到固体43.89g即为中间体I，收率为87%，将所得固体直接用于下一步反应。
（2）中间体II—(2R,5R)-5-羟基-(3-苄基-5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮-1-基)-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的合成
Figure BDA00002379400800081
…………中间体II
在氩气环境中将中间体I 50.42g（0.1mol）加到85ml的甲醇镁的甲醇溶液（质量浓度为3.5%）中，室温条件反应半小时，用薄层色谱检测反应进程，反应结束后加入20ml水和50ml乙酸乙酯，搅拌后静置分液；有机相依次用稀盐酸（质量浓度为5%）洗涤一次和50ml蒸馏水洗涤2次至有机相为中性，干燥有机相后，蒸馏去除部分溶剂，然后在-5~0℃条件下冷冻结晶，过滤干燥得固体33.20g即为中间体II，得率为83%，直接将所得固体用于下一步反应。
（3）中间体III—三氮唑类化合物的合成
Figure BDA00002379400800082
…………中间体III
在0℃时将1,2,4-三氮唑17.3g（0.25mol）加入到100mL的经干燥脱水的乙腈中，搅拌均匀，随后依次加入三氯氧磷9.16ml（0.1mol）和三乙醇胺83.5ml（0.6mol），搅拌2h，将溶解在乙腈中的中间体II（以中间体II计40.2g，0.1mol）乙腈溶液缓慢滴加入反应液中，30℃反应16h；反应结束后加入100mL饱和氯化钠溶液，搅拌后静置分液，有机相依次用稀盐酸（质量浓度为5%）洗涤一次和蒸馏水洗涤2次至有机相为中性。干燥有机相后脱去部分溶剂，然后在-5~0℃条件下冷冻结晶，过滤干燥得到固体37.25g即为中间体III，收率为86%。，干燥后得到固体40.5g即为中间体III，得率为90%，将所得固体直接用于下一步反应。
（4）目标产物—化合物I(2R,5R)-5-羟基-(5-氟-胞嘧啶-1-基)-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的合成—恩曲他滨的中间体
Figure BDA00002379400800083
…………化合物I
将中间体III（45.1g，0.1mol）溶解在体积比为2：1的1,4-二氧六环和质量浓度28%的氨水溶液的200ml混合溶液中，30℃条件下搅拌反应16h，反应结束后加入100mL饱和氯化钠溶液，搅拌后静置分液，依次用稀盐酸（质量浓度为5%）洗涤有机相溶液和蒸馏水洗涤至有机相溶液为中性，干燥有机相后脱去部分溶剂，然后在-5~0℃下条件下冷冻结晶，最后过滤干燥得到固体36.34g即为目标产物化合物I，得率为91.0%。其HPLC的纯度为98.4%，手性纯度为97.5%。熔点为151-153℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.80(d,3H,5’-CH3),0.90(t,6H,2’-CH3),1,03~2.04(m,9H,2’~6’-H,2’-CH-),3.12(dd,1H,4-H),3.52(dd,1H,4-H),4.78(dt,1H,1’-H),5.46(s,1H,2-H),5.55(brs,1H,NH),6.42(t,1H,5-H),7.47(brs,1H,NH),8.51(d,1H,Ar-H)。

Claims (10)

1.一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，包括光延反应、脱保护基反应、形成三氮唑的反应、氨化反应以及后处理各单元过程，其特征在于：
所述光延反应是以（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯和3-苄基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮为原料，在偶氮试剂和三元取代膦的存在下于溶剂中0-50℃反应8-24小时得到中间体I；（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯和3-苄基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的摩尔比为1：1-10；所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶或偶氮二甲酰胺，偶氮试剂的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-20；所述三元取代膦选自三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、三环己基膦或三辛酸基膦，三元取代膦的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-10；所述溶剂选自1,2-氯乙烷、1,1-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃中的一种或几种；所述中间体I的结构式为：
Figure FDA0000492642580000011
所述脱保护基反应是将所述中间体I置于碱的醇溶液中在氩气保护下于室温下搅拌0.5-4小时得到中间体II；所述中间体II的结构式为：
Figure FDA0000492642580000012
所述形成三氮唑的反应是向溶剂中加入中间体II、1,2,4-三氮唑和三氯氧磷，在有机碱的存在下于0-60℃反应14-24小时得到三氮唑类化合物即为中间体III；中间体II和1,2,4-三氮唑的摩尔比为1：1-10，中间体II和三氯氧磷的摩尔比为1：0.5-5，三氯氧磷和有机碱的摩尔比为1：1-10；所述溶剂选自无水乙腈、丙腈、N,N′-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯化碳；所述有机碱选自三乙醇胺、三乙胺、乙二胺或二异丙胺；所述中间体III的结构式为：
Figure FDA0000492642580000013
所述氨化反应是将0.1mol的中间体III溶解于溶剂中，再加入质量浓度为25-30%的氨水溶液20-50ml，于0-80℃反应14-25小时得到目标产物化合物I，为拉米夫定的中间体；所述溶剂选自1,4-二氧六环、N,N′-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述溶剂和所述氨水溶液的体积比为2：0.5-4；所述目标产物化合物I的结构式为：
Figure FDA0000492642580000021
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
光延反应中所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯，偶氮试剂的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-10；
光延反应中所述三元取代膦为三苯基膦，三元取代膦的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-3；
光延反应中所述溶剂为四氢呋喃，反应温度为30℃，反应时间为10h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
脱保护基反应中所述碱的醇溶液为质量浓度为1-50%的甲醇钠、甲醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钙、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液或为饱和氨气的甲醇溶液。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
形成三氮唑的反应中所述溶剂为无水乙腈，所述有机碱为三乙醇胺，反应温度为30℃，反应时间为16h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
氨化反应中反应温度为30℃，所述溶剂选自1,4-二氧六环，所述溶剂和所述氨水溶液的体积比为2：1。
6.一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，包括光延反应、脱保护基反应、形成三氮唑的反应、氨化反应以及后处理各单元过程，其特征在于：
所述光延反应是以（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯和3-苄基-5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮为原料，在偶氮试剂和三元取代膦的存在下于溶剂中0-50℃反应8-24小时得到中间体I；（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯和3-苄基-5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的摩尔比为1：1-10；所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶或偶氮二甲酰胺，偶氮试剂的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-20；所述三元取代膦选自三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、三环己基膦或三辛酸基膦，三元取代膦的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-10；所述溶剂选自1,2-氯乙烷、1,1-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃中的一种或几种；所述中间体I的结构式为：
Figure FDA0000492642580000031
所述脱保护基反应是将所述中间体I置于碱的醇溶液中在氩气保护下于室温下搅拌0.5-4小时得到中间体II；所述中间体II的结构式为：
Figure FDA0000492642580000032
所述形成三氮唑的反应是向溶剂中加入中间体II、1,2,4-三氮唑和三氯氧磷，在有机碱的存在下于0-60℃反应14-24小时得到三氮唑类化合物即为中间体III；中间体II和1,2,4-三氮唑的摩尔比为1：1-10，中间体II和三氯氧磷的摩尔比为1：0.5-5，三氯氧磷和有机碱的摩尔比为1：1-10；所述溶剂选自无水乙腈、丙腈、N,N′-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯化碳；所述有机碱选自三乙醇胺、三乙胺、乙二胺或二异丙胺；所述中间体III的结构式为：
Figure FDA0000492642580000033
所述氨化反应是将0.1mol的中间体III溶解于溶剂中，再加入质量浓度为25-30%的氨水溶液20-50ml，于0-80℃反应14-25小时得到目标产物化合物I，为恩曲他滨的中间体；所述溶剂选自1,4-二氧六环、N,N′-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述溶剂和所述氨水溶液的体积比为2：0.5-4；所述目标产物化合物I的结构式为：
Figure FDA0000492642580000034
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
光延反应中所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯，偶氮试剂的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-10；
光延反应中所述三元取代膦为三苯基膦，三元取代膦的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-3；
光延反应中所述溶剂为四氢呋喃，反应温度为30℃，反应时间为10h。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
脱保护基反应中所述碱的醇溶液为质量浓度为1-50%的甲醇钠、甲醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钙、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液或为饱和氨气的甲醇溶液。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
形成三氮唑的反应中所述溶剂为无水乙腈，所述有机碱为三乙醇胺，反应温度为30℃，反应时间为16h。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
氨化反应中反应温度为30℃，所述溶剂选自1,4-二氧六环，所述溶剂和所述氨水溶液的体积比为2：1。
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