CN116096723A - 用作magl抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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卡斯滕·卡罗尔
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赖纳·E·马丁
芬·奥哈拉
汉斯·理查德
马丁·里特尔
菲利普·施密德
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Abstract

本发明提供了具有通式(I)的新型杂环化合物，其中X、Y、Z、A、L、B和R1至R3如本文所述；包含所述化合物的组合物；制备所述化合物的方法以及使用所述化合物的方法。

Description

用作MAGL抑制剂的杂环化合物
技术领域
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗或预防的有机化合物，并且特别地涉及用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、炎症性肠病、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂。
背景技术
内源性***素(EC)是通过与***素受体(CBR)、CB1和CB2相互作用而发挥其生物作用的脂质信号。它们调控多种生理过程，包括神经炎症、神经退行性疾病和组织再生(Iannotti,F.A.等人，Prog.in Lipid Res.2016,62,107)。在大脑中，主要的内源性***素2-花生四烯酰甘油(2-AG)由双酰基甘油脂肪酶(DAGL)产生，并由单酰基甘油脂肪酶(MAGL)水解。MAGL可水解85％的2-AG；剩余15％被ABHD6和ABDH12水解(Nomura,D.K.等人，Science2011,334,809)。MAGL在整个大脑和大多数脑细胞类型(包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小神经胶质细胞)中表达(Chanda,P.K.等人，Mol.Pharmacol.2010,78,996；Viader,A.等人，Cell.Rep.2015，12，798)。2-AG水解形成花生四烯酸(AA)，即***素(PG)和白三烯(LT)的前体。炎症组织中的AA氧化代谢增加。炎症过程涉及花生四烯酸氧化的两个主要酶反应途径，即产生PG的环氧化酶和产生LT的5-脂氧合酶。在炎症过程中形成的各种环氧化酶产物中，PGE2是最重要的产物之一。已在炎症部位(例如在神经退行性疾病患者的脑脊液中)检测到这些产物，并且认为其助长了炎症反应和疾病进展。缺乏MAGL(Mgll-/-)的小鼠的神经***中的2-AG水解酶活性显著降低，而2-AG水平升高，而其他含花生四烯酸的磷酸脂和中性脂类(包括花生四烯酸乙醇胺(anandamide,AEA)以及其他游离脂肪酸)保持不变。相反，衍生自AA和AA衍生的***素和其他类花生酸(包括***素E2(PGE2)、D2(PGD2)、F2(PGF2)和血栓素B2(TXB2))的水平则大大降低。磷脂酶A2(PLA2)已被视为AA的主要来源，但cPLA2缺陷型小鼠的大脑中AA水平不变，从而增强了大脑中的MAGL对AA产生和脑炎症过程的调控的关键作用。
神经炎症是脑部疾病的常见病理变化特征，这些疾病包括但不限于神经退行性疾病(例如，多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫和精神障碍诸如焦虑和偏头痛)。在大脑中，类花生酸和***素的产生控制神经炎症过程。促炎剂脂多糖(LPS)导致脑部类花生酸产生稳定的时间依赖性升高，该现象在Mgll-/-小鼠中明显减弱。LPS治疗还引起促炎性细胞因子(包括白细胞介素-1-a(IL-1-a)、IL-1b、IL-6)和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)(在Mgll-/-小鼠中被抑制)普遍升高。
神经炎症的特征在于中枢神经***的先天免疫细胞、小胶质细胞以及星形胶质细胞的活化。据报道，抗炎药在临床前模型中可抑制神经胶质细胞的活化以及疾病(包括阿尔茨海默病和多发性硬化症)的进展(Lleo,A.,Cell.Mol.Life Sci.2007,64,1403)。重要的是，MAGL活性的遗传和/或药理破坏也阻断LPS诱导的大脑中的小胶质细胞的活化(Nomura,D.K.等人，Science 2011,334,809)。
此外，在多种神经退行性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症)的动物模型中，证明MAGL活性的遗传和/或药理破坏具有保护作用。例如，不可逆的MAGL抑制剂已广泛用于神经炎症和神经退行性疾病的临床前模型中(Long,J.Z.等人，Nat.Chem.Biol.2009,5,37)。全身注射此类抑制剂可重现大脑中的Mgll-/-小鼠表型，包括2-AG水平增高、AA水平下降和相关的类花生酸生成，并且防止LPS诱导神经炎症后发生细胞因子生成和小胶质细胞活化(Nomura,D.K.等人，Science2011,334,809)，完全确认MAGL是一种药物靶点。
随着MAGL活性发生遗传和/或药理破坏，大脑中MAGL天然底物2-AG的内源性水平升高。据报道，2-AG对疼痛表现出有益的作用，例如对小鼠具有镇痛作用(Ignatowska-Jankowska,B.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2015,353,424)，并且对精神障碍(例如慢性应激模型中的抑郁症)也具有有益的作用(Zhong,P.等人，Neuropsychopharmacology 2014,39,1763)。
此外，少突胶质细胞(OL)、中枢神经***的髓鞘细胞及其前体(OPC)在其膜上表达***素受体2(CB2)。2-AG是CB1和CB2受体的内源性配体。据报道，***素和MAGL的药理抑制作用均减弱了OL和OPC的兴奋性中毒发作弱点，因此可能具有神经保护作用(Bernal-Chico,A.等人，Glia 2015,63,163)。此外，MAGL的药理抑制增加了小鼠脑部中髓鞘OL的数量，表明MAGL抑制作用可促进体内髓鞘OL中OPC的分化(Alpar,A.等人，Nat.Commun.2014,5,4421)。在进行性多发性硬化症的小鼠模型中，证明MAGL的抑制作用还可促进髓鞘再生和机能恢复(Feliu,A.等人,J.Neurosci.2017,37,8385)。
此外，近年来，代谢尤其是脂质代谢在癌症研究中受到高度重视。研究人员认为，从头合成脂肪酸在肿瘤发展中具有重要作用。许多研究表明，内源性***素具有抗肿瘤作用，包括抗增殖、诱导细胞凋亡和抗转移作用。MAGL作为脂质代谢和内源性***素***中重要的分解酶，并且作为基因表达特征的组成部分，影响肿瘤(包括恶性胶质瘤)发生的不同方面(Qin,H.等人，Cell Biochem.Biophys.2014,70,33；Nomura,D.K.等人，Cell 2009,140,49；Nomura,D.K.等人，Chem.Biol.2011,18,846；Jinlong,Y.等人，Nat.Commun.2020,11,2978)。
内源性***素***还参与许多胃肠道生理和生理病理作用(Marquez L.等人，PLoS One 2009,4,e6893)。所有这些影响主要经由***素受体(CBR)、CB1和CB2驱动。CB1受体存在于动物和健康人体的整个GI道中，尤其是在肠神经***(ENS)和上皮衬里以及结肠壁中血管的平滑肌细胞中(Wright K.等人，Gastroenterology 2005,129,437；Duncan,M.等人，Aliment.Pharmacol.Ther.2005,22,667)。CB1的活化产生止吐、抗蠕动和抗炎效应，并有助于调节疼痛(Perisetti,A.等人，Ann.Gastroenterol.2020,33,134)。CB2受体在GI道固有层中的免疫细胞(诸如浆细胞和巨噬细胞)中表达(Wright K.等人，Gastroenterology 2005,129,437)，并且主要作用于与炎症性肠病(IBD)相关的人结肠组织上皮。CB2的活化通过减少促炎细胞因子发挥抗炎作用。UC患者结肠组织中的MAGL表达增加(Marquez L.等人，PLoS One 2009,4,e6893)，并且IBD患者血浆中的2-AG水平增加(Grill,M.等人，Sci.Rep.2019,9,2358)。几项动物研究证实了MAGL抑制剂对IBD的对症治疗的潜力。MAGL抑制经由CB1/CB2MoA来预防TNBS诱导的小鼠结肠炎并且减少局部循环炎症标志物(Marquez L.等人，PLoS One 2009,4,e6893)。此外，MAGL抑制经由CB1驱动的MoA来改善肠壁完整性和肠道通透性(Wang,J.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2020,525,962)。
总之，抑制MAGL的作用和/或活化是用于治疗或预防神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、炎症性肠病、腹痛和与肠易激综合征相关的腹痛的有希望的新型治疗策略。此外，抑制MAGL的作用和/或活化是提供神经保护和髓鞘再生的有前景的全新治疗策略。因此，对新型MAGL抑制剂存在未得到满足的迫切的医疗需求。
发明内容
在第一方面，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，
Figure BDA0004090502110000041
其中X、Y、Z、A、L、B和R1至R3如本文所述。
在一个方面，本发明提供一种制备如本文所述的式(IA)或(IB)脲化合物的方法，该方法包括：
(a)使式2的胺，其中X、Y和Z如本文所述，
Figure BDA0004090502110000042
与羧酸3a，其中L、A、B和R1至R3如本文所述
Figure BDA0004090502110000051
在偶联试剂诸如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P或向山试剂存在下，以及任选地在碱诸如TEA、DIPEA(Huenig氏碱)或DMAP存在下反应，以形成所述式(IB)化合物，其中X、Y、Z、L、A、B和R1至R3如本文所定义
Figure BDA0004090502110000052
或者
(b)使式2的胺，其中X、Y和Z如本文所述，
Figure BDA0004090502110000053
与羧酸酰氯3b，其中L、A、B和R1至R3如本文所述
Figure BDA0004090502110000054
在碱诸如TEA、Huenig氏碱、吡啶、DMAP或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂存在下反应，以形成所述式(IB)化合物，其中X、Y、Z、L、A、B和R1至R3如本文所定义；或者
(c)使式1的第一胺，其中A、B、L以及R1和R3如本文所述，
Figure BDA0004090502110000055
与第二胺2，其中X、Y和Z如本文所述，
Figure BDA0004090502110000061
在碱诸如碳酸氢钠以及脲形成剂诸如碳酸双(三氯甲基)酯、光气、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯或1,1'-羰基二咪唑存在下反应，
以形成所述式(IA)化合物，其中X、Y、Z、L、A、B和R1至R3如本文所定义
Figure BDA0004090502110000062
在另一方面，本发明提供了根据本文所述的方法制备的如本文所述的式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物，该化合物用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物和治疗惰性载体。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或本文所述的药物组合物用于抑制哺乳动物的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的用途。
在另一方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐、或本文所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的用途。
在另一方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐、或本文所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的用途。
具体实施方式
定义
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
术语“烷基”是指含有1至12个碳原子的单价或多价(例如，单价或二价)直链或支链饱和烃基。在一些优选实施例中，烷基基团含有1至6个碳原子(“C1-6-烷基”)，例如1、2、3、4、5或6个碳原子。在其他实施例中，烷基基团含有1至3个碳原子，例如1、2或3个碳原子。烷基的一些非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2,2-二甲基丙基。烷基的特别优选但非限制性实例是甲基。
术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。除非另外指明，否则烷氧基基团含有1至12个碳原子。在一些优选实施例中，烷氧基基团含有1至6个碳原子(“C1-6-烷氧基”)。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至4个碳原子。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至3个碳原子。烷氧基基团的一些非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。烷氧基的特别优选但非限制性实例是甲氧基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性实例是氟(F)和氯(Cl)。
如本文所用的术语“环烷基”是指3至10个环碳原子(“C3-C10-环烷基”)的饱和或部分不饱和单环或双环烃基团。在一些优选实施例中，环烷基基团为具有3至8个环碳原子的饱和单环烃基。“双环环烷基”是指由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环烷基部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。优选地，环烷基基团是3至6个环碳原子(例如，3、4、5或6个碳原子)的饱和单环烃基团。环烷基的一些非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基的特别优选实例是环丙基。
如本文所用，术语“杂环基”和“杂环烷基”在本文中可互换使用，是指具有3至10个环原子、优选3至8个环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环、优选单环体系，其中所述环原子中的1、2或3个为选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。优选地，所述环原子中的1至2个选自N和O，其余环原子是碳。“双环杂环基”是指由具有两个共同环原子的两个环组成的杂环部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。杂环基基团的一些非限制性实例包括氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代-1-哌啶基、2-氧代-3-哌啶基、2-氧代-4-哌啶基、6-氧代-2-哌啶基、6-氧代-3-哌啶基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基和2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基。杂环基基团的一些优选但非限制性实例包括氮杂环丁烷基和2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基。
术语“芳基”是指具有总共6个至14个环成员(“C6-C14-芳基”)、优选6个至12个环成员并且更优选6个至10个环成员的单环、双环或三环碳环环体系，并且其中该体系中的至少一个环为芳族的。芳基的一些非限制性实例包括苯基和9H-芴基(例如，9H-芴-9-基)。芳基的特别优选但非限制性实例是苯基。
术语“杂芳基”是指单价或多价单环或双环环体系，其总共具有5至14个环成员，优选地具有5至12个环成员，并且更优选地具有5至10个环成员，其中该体系中的至少一个环为芳香环，并且该体系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指包含独立地选自O、S和N的1、2、3或4个杂原子的5-10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指包含独立地选自O、S和N的1至2个杂原子的5-10元杂芳基。杂芳基的一些优选但非限制性实例包括噻唑基(例如噻唑-2-基)；噁唑基(例如噁唑-2-基)；5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-基；1,2,4-噁二唑-5-基；吡啶基(例如2-吡啶基)；吡唑基(例如吡唑-1-基)；咪唑基(例如咪唑-1-基)；苯并噁唑基(例如苯并噁唑-2-基)和噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基。
杂环或杂芳环可在任何杂原子或碳原子处附接至其侧基，导致稳定的结构，并且任何环原子可以任选地被取代。
术语“氰基”是指–CN(腈)基团。
术语“卤代烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷基基团。优选地，“卤代烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷基基团。卤代烷基的特别优选但非限制性的实例为三氟甲基(CF3)和三氟乙基(例如2,2,2-三氟乙基)。
术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷氧基基团。优选地，“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷氧基基团。卤代烷氧基的一个特别优选但非限制性的实例为三氟甲氧基(-OCF3)。
术语“芳基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如前文所定义的芳基基团。芳基氧基的一个优选但非限制性的实例为苯氧基。
术语“环烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如前文所定义的环烷基基团。环烷氧基一个优选但非限制性的实例是吡环丙氧基。
术语“杂芳基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如前文所定义的杂芳基基团。杂芳氧基的一个优选但非限制性的实例为吡啶氧基(例如2-吡啶氧基、3-吡啶氧基或4-吡啶氧基)。
术语“杂环氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如前文所定义的杂环基基团。氨基烷基的一个优选但非限制性的实例为氮杂环丁氧基。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。另外，这些盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。式(I)化合物的特定药用盐为盐酸盐。
如本文所用，术语“保护基团”(PG)表示选择性封闭多功能化合物中的反应位点以便在合成化学中通常与之相关的另一未保护的反应位点上选择性发生化学反应的基团。保护基团可在适当的点被去除。示例性保护基团是氨基保护基团、羧基保护基团或羟基保护基团。特定的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。进一步特定的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)。示例性保护基团及其在有机合成中的应用描述于例如以下文献中：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，《Protective Groups in Organic Chemistry》，第5版，2014，John Wiley&Sons，New York。
如本文所用，术语“脲形成剂”是指能够使得第一胺转化为物质的化合物，该物质可与第二胺反应，从而形成脲类衍生物。脲形成剂的非限制性实例包括碳酸双(三氯甲基)酯、光气、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯和1,1'-羰基二咪唑。脲形成剂描述于Sartori,G.等人，Green Chem.2000,2,140中，该文献以引用方式并入本文。
式(I)化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。在一个优选实施例中，根据本发明的式(I)化合物分别是如本文所述的式(Ia)或(Ib)的顺式对映异构体。
根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，非对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
缩写“MAGL”是指单酰基甘油脂肪酶。术语“MAGL”和“单酰基甘油脂肪酶”在本文中可互换使用。
如本文所用的术语“治疗”包括：(1)抑制疾病的至少一种临床或亚临床症状的状态、病症或病情(例如，在维持治疗的情况下，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其复发)；和/或(2)缓解病情(即，使疾病的状态、病症或病情或者至少一种临床或亚临床症状消退)。对待治疗患者的益处在统计学上是显著的或者至少是患者或医生可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。
如本文所用的术语“防治”包括：预防或延迟状态、病症或病情的临床症状的出现，该状态、病症或病情在可能患有或易患该状态、病症或病情但尚未经历或显示该状态、病症或病情的临床或亚临床症状的哺乳动物中、尤其是在人类中发展。
如本文所用，术语“神经炎症”涉及神经组织的急性和慢性炎症，该神经组织为神经***的两个部分的主要组织成分；中枢神经***(CNS)的脑和脊髓以及周围神经***(PNS)的分支周围神经。慢性神经炎症与神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症相关联。急性神经炎症通常在中枢神经***受伤后立即发生，例如，由创伤性脑损伤(TBI)引起。
如本文所用，术语“创伤性脑损伤”(“TBI”，也称为“颅内损伤”)涉及因外部机械力诸如快速加速或减速、冲击、冲击波或弹丸穿透而造成的脑损伤。
如本文所用，术语“神经退行性疾病”涉及与神经元的结构或功能的进行性丧失(包括神经元死亡)相关的疾病。神经退行性疾病的实例包括但不限于多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
如本文所用，术语“精神障碍”(也称为精神病或精神疾病)涉及可能引起痛苦或生活能力差的行为或精神模式。此类特征可能是持续的、复发的或缓和的，也可能是单个事件。精神障碍的实例包括但不限于焦虑和抑郁症。
如本文所用，术语“疼痛”是指与实际或潜在的组织损伤相关联的不愉快的感觉和情感体验。疼痛的实例包括但不限于感受伤害性疼痛、慢性疼痛(包括特发性疼痛)、神经病性疼痛(包括化疗诱导的神经病变)、幻痛和精神性疼痛。疼痛的一个特定实例是神经病性疼痛，其由影响到涉及身体感觉的神经***(即躯体感觉***)的任何部分的损伤或疾病引起。在一个实施例中，“疼痛”是由于截肢或开胸手术引起的神经病性疼痛。在一个实施例中，“疼痛”是化疗诱导的神经病变。
如本文所用，术语“神经毒性”是指神经***的毒性。这种情况发生于暴露于天然或人造有毒物质(神经毒素)时，这些物质改变神经***的正常活动，从而对神经组织造成损伤。神经毒性的实例包括但不限于因暴露于化疗、放射治疗、药物疗法、药物滥用和器官移植中所用的物质以及暴露于重金属、某些食品和食品添加剂、农药、工业和/或清洁溶剂、化妆品和一些天然物质而引起的神经毒性。
如本文所用，术语“癌症”是指特征在于因异常失控的细胞(此类细胞为“癌细胞”)的生长而导致赘生物或肿瘤存在的疾病。如本文所用，术语癌症明确地包括但不限于肝细胞癌、结肠癌和卵巢癌。
如本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬、猫、鼠、牛、马和猪。在特别优选的实施例中，术语“哺乳动物”是指人类。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供了一种式(I)化合物
Figure BDA0004090502110000121
或其药用盐，
其中：
X为CH或N；
Y和Z为CH2或O，其中Y和Z中的至多一者为O；
L选自共价键、–CHR4–、–O–、–OCH2–、–CH2O–、–CH2OCH2–、–CH2CH2–、–CF2CH2–和–CH2CF2–；
A选自C6-C14-芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基；
B为包含1至2个氮原子的4元至10元杂环；
R1和R2独立地选自氢、卤素、SF5、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C6-C14-芳基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基、3元至14元杂环基、C6-C14-芳氧基、C3-C10-环烷氧基、3元至14元杂环氧基和5元至14元杂芳氧基，其中所述3元至14元杂环基、C6-C14-芳基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基、C6-C14-芳氧基、C3-C10-环烷氧基和5元至14元杂芳氧基中的每一者任选地被1至2个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷氧基的取代基取代；或者
R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成任选地被一个或多个C1-6-烷基取代的3元至14元杂环；
R3选自氢和C1-6-烷基；并且
R4选自氢、C6-C14-芳基和卤代-C6-C14-芳基。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为式(IA)化合物
Figure BDA0004090502110000131
其中X、Y、Z、A、L、B和R1至R3如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为式(IB)化合物
Figure BDA0004090502110000132
其中X、Y、Z、A、L、B和R1至R3如本文所述。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为CH或N；
Y为CH2或O；并且
Z为CH2。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
L选自共价键、–CHR4–和–CH2O–；
A为C6-C14-芳基；
R1选自卤素、卤代-C1-6-烷基和被卤代-C1-6-烷基取代的C3-C10-环烷基；
R2选自氢和卤素；并且
R4为氢。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
L选自共价键和–CH2O–；
A为C6-C14-芳基；
R1选自卤代-C1-6-烷基和被卤代-C1-6-烷基取代的C3-C10-环烷基；并且
R2选自氢和卤素。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
L选自共价键和–CH2O–；
A为苯基；
R1选自CF3和(三氟甲基)环丙基；并且
R2选自氢和氟。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
B为包含1个氮原子的4元至7元杂环；并且
R3为氢。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
B为氮杂环丁烷基；并且
R3为氢。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为CH或N；
Y和Z为CH2或O，其中Y和Z中的至多一者为O；
L选自共价键、–CHR4–和–CH2O–；
A为C6-C14-芳基；
B为包含1个氮原子的4元至7元杂环；
R1选自卤素、卤代-C1-6-烷基和被卤代-C1-6-烷基取代的C3-C10-环烷基；
R2选自氢和卤素；并且
R3和R4均为氢。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为CH或N；
Y为CH2或O；
Z为CH2；
L选自共价键和–CH2O–；
A为C6-C14-芳基；
B为包含1个氮原子的4元至7元杂环；
R1选自卤代-C1-6-烷基和被卤代-C1-6-烷基取代的C3-C10-环烷基；
R2选自氢和卤素；并且
R3为氢。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为CH或N；
Y为CH2或O；
Z为CH2；
L选自共价键和–CH2O–；
A为苯基；
B为氮杂环丁烷基；
R1选自CF3和(三氟甲基)环丙基；
R2选自氢和氟；并且
R3为氢。
在优选实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中Z为CH2。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中L选自共价键、-CH2-和–CH2O–。
在优选实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中L选自共价键和–CH2O–。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为C6-C14-芳基。
在优选实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为苯基。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中B为包含1个氮原子的4元至7元杂环。
在优选实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中B选自氮杂环丁烷基和2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基。
在特别优选实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中B为氮杂环丁烷基。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1选自卤素、卤代-C1-6-烷基和被卤代-C1-6-烷基取代的C3-C10-环烷基。
在优选实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1选自卤代-C1-6-烷基和被卤代-C1-6-烷基取代的C3-C10-环烷基。
在特别优选实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1选自CF3和(三氟甲基)环丙基。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2选自氢和卤素。
在优选实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2选自氢和氟。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中R3为氢。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中R4为氢。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其选自：
[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(5aR,8aS)-4,5,5a,6,8,8a-六氢-1H-吡咯并[3,4-g]吲唑-7-基]甲酮；
[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮；
(-)-或(+)-[(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(+)-或(-)-[(1R,9S)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(-)-或(+)-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-[(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮；
(+)-或(-)-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-[(1R,9S)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮；
(-)-或(+)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(5aR,8aS)-4,5,5a,6,8,8a-六氢-1H-吡咯并[3,4-e]苯并***-7-基]甲酮；
(+)-或(-)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(5aS,8aR)-4,5,5a,6,8,8a-六氢-1H-吡咯并[3,4-e]苯并***-7-基]甲酮；
(-)-或(+)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(1S,9R)-8-氧杂-3,4,5,11-四氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮；以及
(+)-或(-)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(1R,9S)-8-氧杂-3,4,5,11-四氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮。
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其选自：
(-)-或(+)-[(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲酮；以及
(-)-或(+)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(5aR,8aS)-4,5,5a,6,8,8a-六氢-1H-吡咯并[3,4-e]苯并***-7-基]甲酮。
在一个特定实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物的药用盐，尤其是盐酸盐。在另一个特定实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物作为游离碱。
在一些实施例中，式(I)化合物通过其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记(即，放射性标记)的式(I)化合物被认为在本公开的范围内。可以掺入式(I)化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的式(I)化合物(例如，包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或基体组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对此特别有用，因为它们容易掺入并且检测手段是现成的。例如，式(I)化合物可以富含1、2、5、10、25、50、75、90、95或99％的给定同位素。
用较重的同位素诸如氘(即，2H)取代可以提供由于代谢稳定性更高(例如，体内半衰期增加或所需剂量减少)而带来的某些治疗优势。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可以用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下所陈述的实例中描述的那些过程使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。
制备过程
在一个方面，本发明还提供制备本文所述的式(I)化合物的方法。
本发明的式(I)化合物的制备可按照顺序或并发合成路线进行。本发明的合成如以下总体方案所示。执行反应和纯化所得产物所需的技能对于本领域的技术人员是已知的。除非指明是相反情况，否则以下方法说明中所用的取代基和指数具有本文所提供的含义。
如果起始物质、中间体或式(I)化合物中的一者含有一种或多种在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以在关键步骤之前应用本领域中众所周知的方法引入适当的保护基团(如以下文献所述：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，《Protective Groups in Organic Chemistry》，第5版，2014年，John Wiley&Sons,NewYork)。此类保护基可在合成的后期使用文献中所述的标准方法去除。
如果起始物质或中间体含有立体异构中心，则可能获得呈非对映异构体或对映异构体的混合物形式的式(I)化合物，其可以通过本领域中众所周知的方法(例如，手性HPLC、手性SFC或手性结晶)进行分离。外消旋化合物可例如通过非对映体盐分离为相应的对应体，其通过用光学纯的酸进行结晶，或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱法分离对映体。同样可分离含有立体异构中心的起始物质和中间体，以提供非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体。在式(I)化合物的合成中使用此类非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体通常导致相应的非对映异构体/对映异构体富集的式(I)化合物。
本领域的技术人员将认识到，在式(I)化合物的合成中(如果不希望如此)将应用“正交保护基策略”，其允许每次裂解多个保护基而不影响分子中的其他保护基。正交保护的原理在本领域中众所周知，并且也描述于文献中(例如，Barany,G.,Merrifield,R.B.,J.Am.Chem.Soc.1977,99,7363；Waldmann,H.等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996,35,2056)。
本领域的技术人员将认识到，反应顺序可根据中间体的反应性和性质而变化。
更详细地讲，式(I)化合物可通过下文所述的方法、实例中所述的方法或类似的方法进行生产。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：《Comprehensive Organic Transformations:AGuide to Functional Group Preparations》，Richard C.Larock，第2版，1999,JohnWiley&Sons,New York。在存在或不存在溶剂的情况下进行反应都很方便。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。可以方便地在-78℃至回流的温度范围内执行上述反应。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。但是，通常需要0.5小时至几天的时间以得到所述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的顺序，但是，根据起始物质及其相应的反应性不同，可自由改变反应步骤的顺序。
如果起始原料或中间体无法商购获得，或者其合成未见诸文献报道，则可以采用类似于接近的类似物的现有制备方法或按照实验部分的概述进行制备。
以下缩写用于本文本：
AcOH＝乙酸，ACN＝乙腈，Bn＝苄基，Boc＝叔丁氧基羰基，CAS RN＝化学文摘登记号，Cbz＝苄氧基羰基，DAST＝(二乙基氨基)三氟化硫，DBU＝1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯，DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯，DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DME＝二甲氧基乙烷，DMEDA＝N,N'-二甲基乙二胺，DMF＝N,N-二甲基甲酰胺，DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺，dppf＝1,1-双(二苯基膦基)二茂铁，EDC HCl＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐，EI＝电子轰击，ESI＝电喷雾电离，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，h＝小时，FA＝甲酸，HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐，HBTU＝O-苯并***-N,N,N',N'-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐，HOBt＝1-羟基-1H-苯并***，HPLC＝高效液相色谱，iPrMgCl＝异丙基氯化镁，LG＝离去基团，LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，min＝分钟，mL＝毫升，MPLC＝中压液相色谱，MS＝质谱，nBuLi＝正丁基锂，T3P＝丙基膦酸酐，PG＝保护基团，Pd/C＝活性炭载钯，R＝任何基团，RT＝室温，SFC＝超临界流体色谱，TBME＝甲基叔丁基醚，TEA＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，Hal＝卤素。
式IA化合物(其中X、Y、Z、B、R3、L、A、R1和R2如本文所述)可以类似于文献程序和/或如方案1中所述合成。
Figure BDA0004090502110000211
方案1
因此，在脲形成剂诸如碳酸双(三氯甲基)酯存在下，用合适的碱和溶剂诸如DCM中的碳酸氢钠，使化合物1与中间体2反应，以生成式I化合物(步骤a)。进一步的，脲形成剂包括但不限于光气、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯或1,1'-羰基二咪唑。这种类型的反应以及这些试剂的用途广泛描述于文献中(例如，Sartori,G.等人，Green Chem.2000,2,140；Ghosh,A.K.等人，J.Med.Chem.2015,58,2895)。本领域的技术人员将认识到，由于中间形成的氨基甲酰氯的反应性和稳定性以及为避免通过以下方式形成不希望的对称脲副产物，添加试剂的顺序在此类反应中可能很重要。
其中X、Y、Z、B、R3、L、A、R1和R2如本文所述的式IB化合物可类似于文献程序和/或如方案2中所述合成。
Figure BDA0004090502110000221
方案2
因此，中间体2可以与羧酸3a(G＝OH)的活化形式偶联或替代地与羧酸酰氯3b(G＝Cl)偶联，以提供化合物IB(步骤a)。这种类型的酰胺偶联在文献中广泛描述并且可以通过任选地在碱(例如TEA、DIPEA(Huenig氏碱)或DMAP)存在下，使用偶联试剂诸如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P或向山试剂(Mukaiyama,T.,Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1979,18,707)在合适的溶剂(例如DMF、DMA、DCM或二噁烷)中完成。
可替代地，羧酸3a可以通过用例如亚硫酰氯或草酰氯处理，无溶剂或任选地在溶剂(例如DCM)中转化为其酰氯3b。在合适的溶剂(诸如DCM或DMF)中，在从0℃到该溶剂或溶剂混合物回流温度的温度范围内，酰氯与中间体2和碱(例如TEA、Huenig氏碱、吡啶、DMAP或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)的后续反应得到化合物IB(步骤a)。
在一些实施例中，三环吡咯烷中间体2分别为2a型和2b型中间体。2a型中间体(其中Q为CH2)和2b型中间体(其中Q为O)可以通过本领域技术人员熟知的方法并且如方案3中概述的一般合成程序所示例的制备。
Figure BDA0004090502110000231
方案3
在中间体6(Q＝CH2)或10(Q＝O)无法商购获得的情况下，它们可以类似于文献程序，例如Kubas,H.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6370，通过使2-环己烯-1-酮(4)和2H-吡喃-3(6H)-酮(9)分别与N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]苯甲胺在合适的酸如TFA存在下在溶剂如DCM中反应来制备(步骤a)。
然后，中间体6和10可以分别与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺例如在甲苯中优选在升高的温度反应，以分别得到中间体7和11(步骤b)。
在合适的碱诸如NaOH存在下，中间体7可以与二盐酸肼在适宜的溶剂诸如MeOH中在从0℃直到该溶剂沸点的温度范围内环化，以得到中间体8(步骤c)。
中间体8中的苄基基团可通过本领域技术人员已知的方法去除，例如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts的《Protective Groups in Organic Chemistry》，第5版，2014，John Wiley&Sons，New York中所述，例如通过在适宜的溶剂中使用合适的催化剂(诸如在MeOH中的炭载钯)氢化，以提供中间体2a(步骤d)。
任选地在合适的碱诸如NaOH存在下，中间体11可以与一水合肼在适宜的溶剂诸如EtOH中在从0℃直到该溶剂沸点的温度范围内环化，以得到中间体12(步骤c)。
中间体12中的苄基基团可如前文步骤d所述去除，以提供中间体2b。
在一些实施例中，三环吡咯烷中间体2为2c型中间体。2c型中间体可以通过本领域技术人员熟知的方法并且如方案4中概述的一般合成程序所示例的进行制备。
Figure BDA0004090502110000241
方案4
在乙酸铵存在下，中间体6可以与1-叠氮基-4-硝基苯在合适的溶剂诸如DMF中在从室温到该溶剂沸点的温度范围内反应，以提供中间体13(步骤a)。
中间体13中的苄基基团可如方案3步骤d中所述去除，以提供中间体2c(步骤c)。
在一些实施例中，三环吡咯烷中间体2为2d型中间体。2d型中间体可以通过本领域技术人员熟知的方法并且如方案5中概述的一般合成程序所示例的进行制备。
Figure BDA0004090502110000251
方案5
在适宜的溶剂诸如ACN中，4H-吡喃-4-酮14与N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]苯甲胺(5)在介于RT直到该溶剂沸点之间的温度范围内反应，得到中间体15(步骤 a)。
应用本领域熟知的条件来还原中间体15中的双键，例如，在合适的催化剂诸如炭载钯存在下在适宜的溶剂诸如EtOAc或MeOH或其混合物中氢化，产生中间体16(步骤b)。
中间体16与1-叠氮基-4-硝基苯在乙酸铵存在下如方案4步骤a所述进行反应，提供中间体17(步骤c)。
在一些实施例中，中间体1是1a型中间体。中间体1a(其中R1、R2、R3、A和B如本文所述)可以通过本领域已知的方法并且如方案6中所述的一般合成程序所示例的进行制备。
Figure BDA0004090502110000261
方案6
中间体18(可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备，其中PG表示合适的保护基团且X为溴或碘)可以与化合物19(可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备，其中FG表示合适的官能团，例如，氯、溴、碘、–OSO2烷基(例如甲磺酸酯(甲基磺酸酯))、–OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲基磺酸酯))或–OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯)))进行交叉偶联反应诸如Negishi、Heck、Stille、Suzuki、Sonogashira或Buchwald-Hartwig偶联反应。这种类型的反应在文献中广泛描述并且为本领域技术人员所熟知(步骤a)。
例如，中间体18可以与芳基硼酸或杂芳基硼酸19a(FG＝B(OH)2)或有机硼酸酯19b(FG为例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(频哪醇)酯；可商购获得或使用文献程序(如例如Dennis G.Hall主编的《Boronic Acids-Preparation andApplications in Organic Synthesis and Medicine》，第1版，2005，John Wiley&Sons,New York中所述)制备)反应，使用合适的催化剂(例如，二氯[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、肆(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯(II)与三苯基膦)，在适宜的溶剂(例如，二噁烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、DMF或其混合物)和合适的碱(例如，Na2CO3、NaHCO3、KF、K2CO3或TEA)中在介于室温与该溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行反应，以得到中间体20(步骤a)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献中(例如，Suzuki,A.,PureAppl.Chem.1991,63,419；Suzuki,A.,Miyaura,N.,Chem.Rev.1995,95,2457；Suzuki,A.,J.Organomet.Chem.1999,576,147；Polshettiwar,V.等人，Chem.Sus.Chem.2010,3,502)并且为本领域技术人员所熟知。可替代地，芳基-或杂芳基-三氟硼酸盐19c(FG＝BF3)可用于交叉偶联反应中(应用钯催化剂(例如比如四(三苯基膦)-钯(0)、乙酸钯(II)或二氯[1,1`-双(联苯膦)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物)，在合适的碱(例如碳酸铯或磷酸钾)存在下，在溶剂(例如甲苯、THF、二噁烷、水或其混合物)中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度)(步骤a)。
可替代地，中间体18可以与芳基或杂芳基锡烷19d(其中FG是Sn(烷基)3且烷基是优选的正丁基或甲基)使用合适的催化剂和溶剂(例如比如在DMF中的四(三苯基膦)-钯(0))在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度反应以得到中间体20(步骤a)。这种类型的Stille反应在本领域中是众所周知的并且在文献中有描述，例如Farina,V.等人，Org.React.1997,50,1；Cordovilla,C.等人，ACS Catal.2015,5,3040。
此外，中间体18可以与芳基或杂芳基锌卤化物19e(其中FG为ZnHal和Hal，优选地为溴或碘，其可商购获得或通过文献方法制备)使用适宜的催化剂和溶剂***(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和碘化铜(I)在DMA中，或肆(三苯基膦)钯(0)在THF或DMF中)在介于室温与该溶剂沸点之间的温度反应，以提供中间体20(步骤a)。这种类型的Negishi反应在本领域中是众所周知的并且也在文献中有描述，例如Gavryushin,A.等人，Org.Lett.,2005,7,4871；Haas,D.等人，ACS Catal.2016,6,1540；Negishi,E.-I.,Acc.Chem.Res.1982,15,340。替代地，中间体20可以通过应用文献方法来制备：首先将中间体18(其中X为例如碘)转化为相应的锌物质(例如，18与Zn粉在氯三甲基甲硅烷和1,2-二溴乙烷存在下在合适的溶剂诸如DMA中反应)，并使该锌物质与芳基-或杂芳基溴化物或碘化物在前述条件下进行后续偶联。
替代地，中间体18(其中X优选地为溴)可以与芳基溴化物或杂芳基溴化物19f(其中FG表示溴)进行交叉亲电偶联，该反应在420nm蓝光灯照射下，使用适宜的光催化剂(诸如[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6([4,4'-双(1,1-二甲基乙基)-2,2'-联吡啶-N1,N1']双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]铱(III)六氟磷酸盐))、镍催化剂如(NiCl2glyme(二氯(二甲氧基乙烷)镍)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-二吡啶基和叁(三甲基甲硅烷基)硅烷)在合适的碱诸如无水碳酸钠存在下在溶剂(如DME)中进行。这种类型的反应在文献中有描述，例如Zhang,P.等人，J.Am.Chem.Soc.2016,138,8084；Prier,C.K.等人，Chem.Rev.2013,113,5322(步骤a)。
此外，中间体18(其中LG优选地为碘)可以与芳基硼酸21(FG＝B(OH)2)进行Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，该反应使用合适的镍催化剂诸如碘化镍(II)在外消旋-(1R,2R)-2-氨基环己烷-1-醇和合适的碱诸如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠存在下在适宜的溶剂(如iPrOH、二噁烷、THF或DME，优选地iPrOH)中在介于室温至溶剂沸点之间的温度任选地应用微波加热进行，以得到中间体22。这种类型的反应在文献中有描述，例如Dequirez,G.等人，ChemistrySelect 2017,2,8841(步骤c)。
中间体22可以应用前述交叉偶联方法之一与化合物R2-FG 23反应以得到中间体20(步骤d)。
中间体22中的溴或碘取代基可以根据文献中描述的方法或如步骤a中概述的方法转化为有机硼酸或有机硼酸酯(例如频哪醇酯)，以得到中间体24(步骤e)。
中间体24可以例如使用与化合物R2-FG 23(其中FG是例如溴化物或碘化物)的Suzuki偶联反应，应用步骤a中所述的条件转化为中间体20(步骤f)。
应用本领域中已知的方法并且如所述的，从中间体20去除保护基团，例如，提供中间体1a(步骤b)。
在一些实施例中，中间体1是1b型中间体。中间体1b(其中R1、R2、R3、R4、A和B如本文所述)可以通过由方案7中概述的一般合成程序示例的多种条件进行制备。
Figure BDA0004090502110000291
方案7
将25型的有机金属化合物(其中MX为例如Li或MgCl、MgBr或MgI)添加至中间体26(其中PG为合适的保护基团，例如，Boc基团)，提供中间体27(步骤a)。这种类型的反应在本领域中是众所周知的并且在文献中有所描述(Walsh,D.A.等人，J.Med.Chem.1989,32,105；He,S.等人，J.Med.Chem.2014,57,1543；Senter,T.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2015，25，2720)。在化合物25(其中MX＝MgHal，其中Hal为Cl、Br或I(格氏试剂))不可商购获得的情况下，它们可例如通过相应的芳基卤化物或杂芳基卤化物19g与镁在合适的溶剂诸如THF中，任选地在催化量的碘存在下在从0℃到该溶剂沸点的温度范围内反应来制备(步骤d)。替代地，可以使用LiHMDS或nBuLi(优选nBuLi)在溶剂如THF、***、正戊烷、正己烷或其混合物(优选THF)中的溶液，并且在介于-20℃与-78℃之间的温度范围内(优选在-78℃)，与芳基卤化物或杂芳基卤化物19g进行锂卤素交换反应，以生成相应的锂化芳基或锂化杂芳基中间体(M＝Li)。将原位制备的锂化芳基或杂芳基中间体亲核加成到26型酮(其中PG是合适的保护基团，例如Boc基团)中，例如在溶剂(例如THF)中，且优选地在-78℃的温度得到相应的叔醇27(步骤a)。
随后使用酸性条件(诸如在二噁烷中的4M HCl)在溶剂(如MeOH，或优选地在DCM中的TFA)中进行中间体27中叔羟基基团的消除，任选地伴随酸不稳定保护基团(例如Boc保护基团)的去除，得到相应的烯烃中间体28(步骤b)。
在溶剂(如THF、MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物，优选Pd/C在THF)中，在例如氢气的大气压下，使用催化剂(例如Pd(OH)2或Pd/C)
对烯烃28进行多相催化氢化得到1b型中间体(步骤c)。
中间体26为可商购获得的和/或可以类似于文献中描述的方法进行制备，例如Ashton,K.S.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,5191；WO2012/155199；WO2016/180536；Hutchings,K.M.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,5087；WO2007/117557；Zhang,X.,MacMillan,D.W.C.,J.Am.Chem.Soc.2017,139,11353；Liu,F.等人，J.Med.Chem.2017,60,5507。
在一些实施例中，中间体1是1c型中间体。中间体1c(其中R1、R2、R3、A和B如本文所述)可以通过本领域众所周知的方法并且如方案8中所述的一般合成程序所示例的进行制备。
Figure BDA0004090502110000301
方案8
可商购获得或通过本领域中已知的方法进行制备的酮29(其中PG为合适的保护基团)可例如在合适的溶剂诸如THF、甲基-THF或DMSO中与30a型的亚烷基三苯基膦烷进行Wittig反应，以得到中间体31(步骤a)。膦烷30a可以通过在合适的溶剂诸如THF、二噁烷或甲基-THF中用合适的碱诸如nBuLi、NaH或KOtBu处理相应的鏻盐来形成，并且可被分离或原位使用。鏻盐又很容易从芳基/杂芳基/杂环取代的烷基卤化物(其中卤化物为Cl、Br和I)和三苯基膦在合适的溶剂诸如甲苯中获得。可以应用加热来加速反应或驱动反应完成(例如，H.J.Cristau,F.Plénat的《Preparation,Properties and Reactions of PhosphoniumSalts》，在Frank R.Hartley主编的The Chemistry of Organophosphorus Compounds:Phosphonium Salts,Ylides And Phosphoranes(Patai's Chemistry of FunctionalGroups)，第3卷中，丛书编辑：Prof.Saul Patai,John Wiley&Sons,New York)。
替代地，中间体31可以使用Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反应获得，该反应使用酮29和膦酸酯30b，其中Ra为烷基，例如甲基或乙基。膦酸酯30b为原位的α-金属化使用合适的碱和溶剂，诸如THF中的NaH、nBuLi或KOtBu(步骤a)。膦酸酯30b很容易使用例如Arbuzov反应通过芳基/杂芳基/杂环卤化物(其中卤化物为Cl、Br和I)与可商购获得的亚磷酸三烷基酯的烷基化来制备(例如Brill,T.B.,Landon,S.J.,Chem.Rev.1984,84,577)。
两种类型的烯烃化反应在文献中均有广泛描述(例如Bisceglia,J.
Figure BDA0004090502110000312
Orelli,L.R.,Curr.Org.Chem.2015,19,744；Maryanoff,B.E.,Reitz,A.B.,Chem.Rev.1989,89,863；Wadsworth Jr.,W.S.,Org.React.1977,25,73；Nicolaou,K.C.,
Figure BDA0004090502110000311
M.W.,Gunzner,J.L.,Nadin,A.,Liebigs Ann./Recueil1997,1283；Stec,W.J.,Acc.Chem.Res.1983,16,411)。
使用例如氢在合适的催化剂诸如炭载钯存在下在适宜的溶剂或溶剂混合物诸如EtOAc、MeOH或AcOH中还原中间体31中的双键，得到化合物32(步骤b)。
应用本领域中已知的方法从中间体32去除保护基团(例如，在介于0℃与室温之间的温度，使用在DCM中的TFA或在二噁烷中的4M HCl去除Boc基团；使用氢在合适的催化剂诸如炭载Pd或Pd(OH)2存在下在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物中去除Cbz基团；并且如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《Protective Groups in Organic Chemistry》第5版，2014,John Wiley&Sons,New York中所述)，以得到中间体1c(步骤c)。
在一些实施例中，中间体1是1d型中间体。中间体1d(其中R1、R2、R3、A和B如本文所述)可以通过本领域众所周知的方法并且如方案9中所述的一般合成程序所示例的进行制备。
Figure BDA0004090502110000321
方案9
33型醇类可与中间体34发生光延反应，其中PG是合适的保护基团，诸如Cbz、Boc或Bn，在适当的溶剂(如THF)中用适当的膦(如三苯基膦)和二烷基偶氮二羧酸酯(诸如DEAD或DIAD)反应以得到中间体19(步骤a)。该类型的Mitsunobu反应在文献中有广泛描述(例如Fletcher,S.,Org.Chem.Front.2015,2,739；Kumara Swamy,K.C.,等人，Chem.Rev.2009,109,2551)。
应用文献方法或如例如方案8步骤c所述从中间体35去除保护基团，提供中间体1D(步骤b)。
可替代地，中间体35可由醇类33制备，可用化合物36使其烷基化，其中LG为合适的离去基团诸如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如，甲磺酸盐)、OSO2氟烷基(例如，三氟甲磺酸盐)或OSO2芳基(例如，对甲苯磺酸盐)，用合适的碱在适当的溶剂(例如DMF中的氢化钠)中在介于0℃和溶剂的沸腾温度之间的温度下反应(步骤c)。
此外，中间体35可以通过34型醇与化合物37的烷基化在步骤c所述的条件下合成。
在一些实施例中，中间体1是1e型中间体。中间体1e(其中R1、R2、R3、A和B如本文所述)可以通过由方案10中概述的一般合成程序示例的多种条件制备。
Figure BDA0004090502110000331
方案10
33型醇类可与中间体38发生光延反应，其中PG是合适的保护基团，诸如Cbz、Boc或Bn，在适当的溶剂(如THF)中用适当的膦(如三苯基膦)和二烷基偶氮二羧酸酯(诸如DEAD或DIAD)反应以得到中间体39(步骤a)。该类型的Mitsunobu反应在文献中有广泛描述(例如Fletcher,S.,Org.Chem.Front.2015,2,739；Kumara Swamy,K.C.,等人，Chem.Rev.2009,109,2551)。
应用文献方法或如例如方案8步骤c所述从中间体39去除保护基团，提供中间体1e(步骤b)。
替代地，中间体39可由醇33制备，可用化合物40使其烷基化，其中LG为合适的离去基团诸如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如，甲磺酸酯)、OSO2氟烷基(例如，三氟甲磺酸酯)或OSO2-芳基(例如，对甲苯磺酸酯)，该烷基化使用合适的碱诸如Cs2CO3、Huenig氏碱或NaH在适宜的溶剂诸如DMF中在介于0℃与该溶剂沸腾温度之间的温度进行(步骤c)。
中间体1e与中间体2的反应，例如使用方案1步骤a所述的条件进行，得到IC型化合物，其中R1、R2、R3、A、B、X、Y和Z如本文所定义。
Figure BDA0004090502110000332
替代地，IC型化合物可以根据方案11制备。
Figure BDA0004090502110000341
方案11
33型醇类可与中间体41发生光延反应，在适当的溶剂(如THF)中用适当的膦(如三苯基膦)和二烷基偶氮二羧酸酯(诸如DEAD或DIAD)反应以得到化合物ID(步骤a)。该类型的Mitsunobu反应在文献中有广泛描述(例如Fletcher,S.,Org.Chem.Front.2015,2,739；Kumara Swamy,K.C.,等人，Chem.Rev.2009,109,2551)。
替代地，化合物IC可由醇33直接制备，可用化合物42使其烷基化，其中LG为合适的离去基团诸如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如，甲磺酸酯)、OSO2氟烷基(例如，三氟甲磺酸酯)或OSO2-芳基(例如，对甲苯磺酸酯)，该烷基化使用合适的碱诸如Cs2CO3、Huenig氏碱或NaH在适宜的溶剂诸如DMF中在介于0℃与该溶剂沸腾温度之间的温度进行(步骤b)。
在一些实施例中，中间体1是1f型中间体。中间体1f(其中R1、R2、R3、A和B如本文所述)可以通过本领域已知的方法并且如方案12中所述的一般合成程序所示例的制备。
Figure BDA0004090502110000342
方案12
中间体44可以由醇34(可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备，且其中PG为合适的保护基团诸如Cbz、Boc或Bn)通过与化合物43(其中LG为合适的离去基团，诸如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如甲磺酸酯)、OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯)或OSO2芳基(例如对甲苯磺酸酯))的烷基化来制备，该烷基化使用合适的碱(诸如氢化钠、Huenig氏碱或叔丁醇钾)在适宜的溶剂(例如在DMF或THF)中在介于0℃至该溶剂沸点之间的温度进行(步骤 a)。
应用本领域中已知的方法从中间体44去除保护基团(例如，在介于0℃与室温之间的温度，使用在DCM中的TFA去除Boc基团；使用氢在合适的催化剂诸如炭载Pd或Pd(OH)2存在下在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物中去除Cbz基团；并且如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《Protective Groups in Organic Chemistry》第5版，2014,John Wiley&Sons,New York中所述)，以得到中间体1f(步骤b)。
在一些实施例中，中间体1为1g型中间体。中间体1g(其中R1、R2、R3、A和B如本文所述)可以通过由方案13中概述的一般合成程序示例的多种条件制备。
Figure BDA0004090502110000351
方案13
45型醇类可与中间体38发生光延反应，其中PG是合适的保护基团，诸如Cbz、Boc或Bn，在适当的溶剂(如THF)中用适当的膦(如三苯基膦)和二烷基偶氮二羧酸酯(诸如DEAD或DIAD)反应以得到中间体46(步骤a)。该类型的Mitsunobu反应在文献中有广泛描述(例如Fletcher,S.,Org.Chem.Front.2015,2,739；Kumara Swamy,K.C.,等人，Chem.Rev.2009,109,2551)。
应用文献方法或如例如方案4中步骤c所述从中间体46去除保护基团，提供中间体1f(步骤b)。
替代地，中间体46可由醇45制备，可用化合物40使其烷基化，其中LG为合适的离去基团诸如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如，甲磺酸酯)、OSO2氟烷基(例如，三氟甲磺酸酯)或OSO2-芳基(例如，对甲苯磺酸酯)，该烷基化使用合适的碱诸如Cs2CO3、Huenig氏碱或NaH在适宜的溶剂诸如DMF中在介于0℃与该溶剂沸腾温度之间的温度进行(步骤c)。
在一些实施例中，中间体1分别为1g型和1h型中间体。1g型和1h型中间体(其中R1、R2、R3、A和B如本文所述)可以通过本领域技术人员众所周知的方法并且如方案14中概述的一般合成程序所示例的制备。
Figure BDA0004090502110000361
方案14
可商购获得或通过本领域已知的方法制备的醛47可以分别使用30a型亚烷基三苯基膦烷和30b型膦酸酯使用例如方案8步骤a所述的条件进行Wittig反应或Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反应，以得到中间体48(步骤a)。
应用文献条件或方案5步骤b或方案7步骤c所述的条件还原中间体48中的双键，得到化合物49(步骤b)。
应用本领域中已知的方法并且如方案8步骤c所概述从中间体49去除保护基，提供中间体1e(步骤c)。
应用本领域中已知的方法并且如方案8步骤c所概述从中间体48去除保护基，提供中间体1f(步骤d)。
在另一实施例中，中间体1为1g型中间体。1g型中间体(其中R1、R2、R3、A和B如本文所述)可以通过本领域众所周知的方法并且如方案15中所述的一般合成程序所示例的制备。
Figure BDA0004090502110000371
方案15
衍生物50中的羧酸官能团，其中PG代表合适的保护基团，诸如Boc、Cbz或Bn保护基团，其可商购获得或通过本领域已知的方法制备，通过文献中广泛描述的方法使其转化为酰基氯(LG＝Cl)或Weinreb酰胺(LG＝NMeOMe)，以得到中间体51(步骤a)。
中间体51可以与可商购获得或通过本领域已知的方法且如下所述合成的52型化合物反应，以得到中间体53(步骤b)。
化合物53可以进一步将转化为化合物54，该转化通过脱氧氟化反应使用合适的氟化剂诸如DAST、Deoxo-Fluor(双(2-甲氧乙基)氨基三氟化硫)或氨基二氟硫鎓四氟硼酸盐(aminodifluorosulfinium tetrafluoroborates)(
Figure BDA0004090502110000372
在例如三乙胺三氢氟酸盐和TEA或DBU存在下)在合适的溶剂诸如DCM或ACN中进行(步骤c)。
应用文献方法或如例如方案8步骤c所述从中间体54去除保护基团，提供中间体1g(步骤d)。
如果化合物52无法商购获得，则它们可以类似于文献方法制备。例如，使用适宜的碱(诸如nBuLi或LiHMDS)在合适的溶剂(例如THF、己烷或其混合物)中在从-78℃到室温的温度范围内使任选经取代的杂环55中的反应性甲基基团去质子化，以得到中间体52(其中MX＝Li)(步骤e)。
化合物52(其中MX＝MgHal，其中Hal为Cl、Br或I(格氏试剂))可以通过使相应的取代的苄基卤化物56与镁在合适的溶剂诸如THF中，在从0℃到该溶剂沸点的温度范围内，任选地在催化量的碘存在下进行反应来制备(步骤f)。
在另一实施例中，中间体1为1h型中间体。1h型中间体(其中R1、R2、R3、A和B如本文所述)可以通过本领域众所周知的方法并且如方案16中所述的一般合成程序所示例的制备。
Figure BDA0004090502110000381
方案16
中间体57中的羧酸官能团，其可商购获得或通过本领域已知的方法制备，其中PG代表合适的保护基团，诸如Boc、Cbz或Bn保护基团，通过应用文献中广泛描述的方法使其转化为例如酰基氯(LG＝Cl)或Weinreb酰胺(LG＝NMeOMe)，以得到中间体58(步骤a)。
中间体58可与59型化合物反应，其可商购获得或通过本领域已知的方法合成，并且如下所述以产生中间体60(步骤b)。
化合物60可以进一步将转化为化合物61，该转化通过脱氧氟化反应使用合适的氟化剂诸如DAST、Deoxo-Fluor(双(2-甲氧乙基)氨基三氟化硫)或氨基二氟硫鎓四氟硼酸盐(aminodifluorosulfinium tetrafluoroborates)(
Figure BDA0004090502110000392
在例如三乙胺三氢氟酸盐和TEA或DBU存在下)在合适的溶剂诸如DCM或ACN中进行(步骤c)。
应用文献方法或如例如方案8步骤c所述从中间体61去除保护基团，提供中间体1h(步骤d)。
可在化合物59无法商购获得的情况下，它们可以类似于文献方法制备。例如，使用适宜的碱(诸如nBuLi、secBuLi、tertBuLi、LiHMDS、NaH、KH)在合适的溶剂(诸如THF、正己烷或其混合物)中，在从-78℃到室温的温度范围内，将任选经取代的芳基或杂芳基环62去质子化，得到中间体59(其中根据所使用的碱，MX＝Li、Na或K)(步骤e)。
化合物59(其中MX＝MgHal，其中Hal为Cl、Br或I(格氏试剂))可以通过相应的任选经取代的芳基卤化物或杂芳基卤化物63的反应制备，该反应通过以下步骤进行：在从0℃到该溶剂沸点的温度范围内，在合适的溶剂诸如***或THF中，直接***镁(例如在催化量的碘存在下的镁屑、在LiCl存在下的镁粉、或Rieke镁，有机卤化物)，或通过用烷基镁卤化物诸如iPrMgCl(任选地在LiCl存在下)处理63(其中Hal优选为溴或碘)以进行卤素-镁交换(步骤f)。
在一个方面，本发明提供一种制备如本文所述的式(IA)或(IB)脲化合物的方法，该方法包括：
(d)使式2的胺，其中X、Y和Z如本文所述，
Figure BDA0004090502110000391
与羧酸3a，其中L、A、B和R1至R3如本文所述
Figure BDA0004090502110000401
在偶联试剂诸如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P或向山试剂存在下，以及任选地在碱诸如TEA、DIPEA(Huenig氏碱)或DMAP存在下反应，以形成所述式(IB)化合物，其中X、Y、Z、L、A、B和R1至R3如本文所定义
Figure BDA0004090502110000402
或者
(e)使式2的胺，其中X、Y和Z如本文所述，
Figure BDA0004090502110000403
与羧酸酰氯3b，其中L、A、B和R1至R3如本文所述
Figure BDA0004090502110000404
在碱诸如TEA、Huenig氏碱、吡啶、DMAP或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂存在下反应，以形成所述式(IB)化合物，其中X、Y、Z、L、A、B和R1至R3如本文所定义；或者
(f)使式1的第一胺，其中A、B、L以及R1和R3如本文所述，
Figure BDA0004090502110000405
与第二胺2，其中X、Y和Z如本文所述，
Figure BDA0004090502110000411
在碱诸如碳酸氢钠以及脲形成剂诸如碳酸双(三氯甲基)酯、光气、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯或1,1'-羰基二咪唑存在下反应，
以形成所述式(IA)化合物，其中X、Y、Z、L、A、B和R1至R3如本文所定义
Figure BDA0004090502110000412
在一个方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物，该化合物根据本文所述的方法中的任一方法进行制备。
MAGL抑制活性
本发明的化合物为MAGL抑制剂。因此，在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于抑制哺乳动物的MAGL的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于抑制哺乳动物的MAGL的方法。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于抑制哺乳动物的MAGL药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了抑制哺乳动物的MAGL的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物。
通过在天然底物2-花生四烯酰甘油水解得到花生四烯酸后测定酶促活性，分析化合物对MAGL的抑制活性，然后可进行质谱分析。该测定在在后文缩写为“2-AG测定”。
2-AG测定在384孔测定板(PP，Greiner目录号784201)中进行，总体积为20μL。在聚丙烯板中，利用3倍稀释步骤在100％DMSO(VWR Chemicals 23500.297)中制备化合物稀释液，以使测定的最终浓度范围为12.5μM至0.8pM。将0.25μL化合物稀释液(100％DMSO)添加到测定缓冲液(50mM TRIS(GIBCO,15567-027)、1mM EDTA(Fluka,03690-100mL)和0.01％(v/v)Tween)中的9μL MAGL中。振摇后，将板在室温下孵育15min。加入10μL 2-花生四烯酰甘油的测定缓冲液溶液，以开始反应。该测定中的最终浓度为50pM MAGL和8μM 2-花生四烯酰甘油。振摇并且在RT孵育30min后，通过添加40μL的含4μM d8-花生四烯酸的乙腈来淬灭反应。利用在线SPE***(Agilent Rapidfire)与三重四极杆质谱仪(Agilent 6460)联用***跟踪花生四烯酸的含量。在乙腈/水液***置中，使用C18 SPE小柱(G9205A)。质谱仪在负电喷雾模式下操作，花生四烯酸的质量离子对为303.1→259.1，d8-花生四烯酸的质量离子对为311.1→267.0。基于[花生四烯酸/d8-花生四烯酸]的强度比计算化合物的活性。
表1
Figure BDA0004090502110000421
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯，其中所述式(I)化合物及其药用盐或酯具有低于25μM、优选低于10μM、更优选地低于5μM的MAGL抑制IC50，该IC50值在本文所述的MAGL测定中测得。
在一个实施例中，如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯的IC50(MAGL抑制)值介于0.000001μM和25μM之间，特定化合物具有介于0.000005μM和10μM之间的IC50值，更特定的化合物具有介于0.00005μM和5μM之间的IC50值，该IC50值在本文所述的MAGL测定中测得。
使用本发明的化合物
在一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的用途。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的用途。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的用途。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的癌症的用途。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病的用途。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的疼痛的用途。
在一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的用途。
在优选实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病和/或帕金森病的用途。
在特别优选实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症的用途。
在一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的癌症。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的疼痛。
在一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛。
在优选实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病和/或帕金森病。
在特别优选实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症。
在一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的癌症。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的疼痛。
在另一方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛。
在优选实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病和/或帕金森病。
在特别优选实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症。
在一个方面，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的疼痛的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供了一种治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在优选实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病和/或帕金森病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在特别优选实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
药物组合物和施用
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物和治疗惰性载体。
在一个实施例中，本发明提供了实例11和12中所公开的药物组合物。
式(I)化合物及其药用盐和酯可用作药物(例如，呈药物制剂的形式)。药物制剂可以内部施用，诸如口服(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式)、鼻内(例如，以鼻用喷雾的形式)或直肠内(例如，以栓剂的形式)。但是，也可通过肠胃外诸如肌内或静脉内(例如以注射液的形式)给药。
式(I)化合物及其药用盐和酯可与药学上惰性、无机或有机助剂一起加工制成片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物(滑石粉、硬脂酸或其盐等)作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。
用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。但是，显而易见的是，当显示为标明时，可超过本文中给出的上限。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实施例的范围。
在作为对映体的混合物获得制备实例的情况下，可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如手性色谱(例如，手性SFC)或结晶)分离纯对映体。
如果没有另行说明，则在氩气氛下制备所有反应实施例和中间体。
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实施例的范围。
在作为对映体的混合物获得制备实例的情况下，可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如手性色谱(例如，手性SFC)或结晶)分离纯对映体。
如果没有另行说明，则在氩气氛下制备所有反应实施例和中间体。
实例1
[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(5aR,8aS)-4,5,5a,6,8,8a-六氢-1H-吡咯并[3,4-g]吲唑-7-基]甲酮
Figure BDA0004090502110000481
向3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷4-甲基苯磺酸(120mg，285μmol，1.0当量；CAS RN 2135785-94-1)在ACN(1mL)中的悬浮液中添加TEA(202mg，279μL，2mmol，7.0当量)，然后一次性添加二(1H-1,2,4-***-1-基)甲酮(46.9mg，285μmol，1.0当量；CAS RN41864-22-6)。将混合物在RT搅拌60min。添加外消旋-(5aR,8aS)-1,4,5,5a,6,7,8,8a-八氢吡咯并[3,4-g]吲唑盐酸盐后(114mg，285μmol，1.0当量；BB 1)在ACN(0.5mL)中的溶液后，将混合物在70℃搅拌20h。将反应混合物完全蒸发，并且产物通过制备型HPLC(Gemini NX色谱柱)使用ACN：水(含有0.1％ TEA)(20:80至98:2)的梯度进行洗脱，以得到标题化合物，其为无色泡沫状物(12mg,10％)。MS(ESI)：m/z＝439.3[M+H]+。
实例2
[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮
Figure BDA0004090502110000482
向外消旋-(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯(44mg，266μmol，1.0当量；BB 2)在ACN(1mL)中的浑浊溶液中添加TEA(260μL，1.86mmol，7.0当量)，然后一次性添加二(1H-1,2,4-***-1-基)甲酮(43.7mg，266μmol，1.0当量)。将悬浮液在RT搅拌1.25h。添加3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷4-甲基苯磺酸(112mg，266μmol，1.0当量；CAS RN 2135785-94-1)后，继续在50℃搅拌过夜。将反应混合物蒸发，将残余物吸收在水和EtOAc中，并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。有机层用水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC***在4g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷:EtOAc/EtOH 3/1(100∶0至0∶100)的梯度洗脱。通过硅胶色谱法进行另一次纯化，使用MPLC(ISCO)***在4g色谱柱上使用DCM：MeOH(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，以得到标题化合物，其为无色固体(24mg,21％)。MS(ESI)：m/z＝441.3[M+H]+。
实例3和实例4
(-)-或(+)-[(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲酮
Figure BDA0004090502110000491
并且(+)-或(-)-[(1R,9S)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲酮
Figure BDA0004090502110000492
向外消旋-(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯(100mg，605μmol，1.0当量；BB 2)在ACN(2.5mL)中的浑浊溶液中添加TEA(591μL，4.24mmol，7.0当量)，然后一次性添加二(1H-1,2,4-***-1-基)甲酮(99.4mg，605μmol，1.0当量)。将悬浮液在RT搅拌1.25h以得到澄清溶液。添加3-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)氮杂环丁烷4-甲基苯磺酸盐(250mg，605μmol，1.0当量；BB 3)后，在50℃继续搅拌过夜。将反应混合物蒸发。将残余物吸收在水和EtOAc中，并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。有机层用水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。外消旋产物在制备型SFC(OJ-H色谱柱)使用MeOH：二氧化碳(15:85)的等度混合物分离，以得到(-)-或(+)-[(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲酮(57mg，22％；第一个洗脱化合物)，其为无色固体(MS(ESI):m/z＝433.3[M+H]+)；和(+)-或(-)-[(1R,9S)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲酮(59mg，23％；第二个洗脱化合物)，其为无色固体(MS(ESI):m/z＝433.3[M+H]+)。
实例5和实例6
(-)-或(+)-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-[(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮
Figure BDA0004090502110000501
并且
(+)-或(-)-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-[(1R,9S)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮
Figure BDA0004090502110000502
向外消旋-(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯(64mg，387μmol，1.0当量；BB 2)在ACN(1.5mL)中的浑浊溶液中添加TEA(392mg，540μL，3.87mmol，10.0当量)，然后一次性添加二(1H-1,2,4-***-1-基)甲酮(63.6mg，387μmol，1.0当量)。将悬浮液在RT搅拌1.25h以得到澄清溶液。添加6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸(131mg，387μmol，1.0当量；BB 4)在DCM(1.5mL)中的溶液后，在50℃继续搅拌过夜。将反应混合物蒸发。将残余物吸收在水和EtOAc中，并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。有机层用水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。产物通过制备型HPLC(Gemini NX色谱柱)使用ACN：水(含有0.1％ TEA)(20:80至98:2)。外消旋产物(无色油状物，40mg)通过制备型手性HPLC(Chiralpak-NR色谱柱)使用EtOH(含有0.8％NH4OAc)：正庚烷(60:40)的等度混合物分离，以得到(-)-或(+)-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-[(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮(13mg，8％；第一个洗脱化合物)，其为无色固体(MS(ESI):m/z＝415.3[M+H]+)；和(+)-或(-)-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-[(1R,9S)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮(13mg，8％；第二个洗脱化合物)，其为无色固体(MS(ESI):m/z＝415.3[M+H]+)。
实例7和实例8
(-)-或(+)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(5aR,8aS)-4,5,5a,6,8,8a-六氢-1H-吡咯并[3,4-e]苯并***-7-基]甲酮
Figure BDA0004090502110000511
并且
(+)-或(-)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(5aS,8aR)-4,5,5a,6,8,8a-六氢-1H-吡咯并[3,4-e]苯并***-7-基]甲酮
Figure BDA0004090502110000512
向外消旋-(5aR,8aS)-1,4,5,5a,6,7,8,8a-八氢吡咯并[3,4-e]苯并***(90mg，548μmol，1.0当量；BB 5)在MeCN(2mL)中的浑浊溶液中添加TEA(535μL，3.84mmol，7.0当量)，然后一次性添加二(1H-1,2,4-***-1-基)甲酮(90mg，548μmol，1.0当量)。将悬浮液在RT搅拌1.25h以得到澄清溶液。添加3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷4-甲基苯磺酸(231mg，548μmol，1.0当量；CAS RN 2135785-94-1)后，继续在50℃搅拌过夜。将反应混合物蒸发。将残余物吸收在水和EtOAc中，并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。有机层用水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。外消旋产物通过制备型SFC(AD-H色谱柱)使用MeOH：二氧化碳(30:70)的等度混合物分离，以得到(-)-或(+)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(5aR,8aS)-4,5,5a,6,8,8a-六氢-1H-吡咯并[3,4-e]苯并***-7-基]甲酮(66mg，27％；第一个洗脱化合物)，其为淡褐色固体(MS(ESI):m/z＝440.4[M+H]+)；和(+)-或(-)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(5aS,8aR)-4,5,5a,6,8,8a-六氢-1H-吡咯并[3,4-e]苯并***-7-基]甲酮(55mg，22％；第二个洗脱化合物)，其为淡褐色固体(MS(ESI):m/z＝440.4[M+H]+)。
实例9和实例10
(-)-或(+)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(1S,9R)-8-氧杂-3,4,5,11-四氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮
Figure BDA0004090502110000521
并且
(+)-或(-)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(1R,9S)-8-氧杂-3,4,5,11-四氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮
Figure BDA0004090502110000522
向外消旋-(1S,9R)-8-氧杂-3,4,5,11-四氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯(73mg，439μmol，1.0当量；BB 6)在MeCN(1.5mL)中的浑浊溶液中添加TEA(429μL，3.08mmol，7.0当量)，然后一次性添加二(1H-1,2,4-***-1-基)甲酮(72.1mg，439μmol，1.0当量)。将悬浮液在RT搅拌2h。添加3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷4-甲基苯磺酸(185mg，439μmol，1.0当量；CAS RN 2135785-94-1)后，在50℃继续搅拌1.5h。形成悬浮液，其在冷却至RT后过滤。产物通过制备型HPLC(Gemini NX色谱柱)使用ACN：水(含有0.1％ TEA)(20:80至98:2)。外消旋产物通过制备型SFC(AD-H色谱柱)使用MeOH：二氧化碳(30:70)的等度混合物分离，以得到(-)-或(+)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(1S,9R)-8-氧杂-3,4,5,11-四氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮(53mg，27％；第一个洗脱化合物)，其为淡褐色固体(MS(ESI):m/z＝442.3[M+H]+)；和(+)-或(-)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(1R,9S)-8-氧杂-3,4,5,11-四氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮(29mg，15％；第二个洗脱化合物)，其为淡褐色固体(MS(ESI):m/z＝442.3[M+H]+)。
结构单元的合成
BB 1
外消旋-(5aR,8aS)-1,4,5,5a,6,7,8,8a-八氢吡咯并[3,4-g]吲唑盐酸盐
步骤1：外消旋-(3aS,5Z,7aR)-2-苄基-5-(二甲基氨基亚甲基)-1,3,3a,6,7,7a- 六氢异吲哚-4-酮
在Ar下向外消旋-(3aR,7aS)-2-苄基八氢-4H-异吲哚-4-酮(200mg，872μmol，1.0当量；CAS RN 163484-15-9)在无水甲苯(1.5mL)中的溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(232μL，1.74mmol，2.0当量；CAS RN 4637-24-5)，并将混合物在111℃在密封管中搅拌3h，并在130℃搅拌19h。冷却至RT后，将溶液蒸发，并且淡褐色油状物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤2：外消旋-(5aR,8aS)-7-苄基-4,5,5a,6,8,8a-六氢-1H-吡咯并[3,4-g]吲唑
在0℃向外消旋-(3aS,5Z,7aR)-2-苄基-5-(二甲基氨基亚甲基)-1,3,3a,6,7,7a-六氢异吲哚-4-酮(248mg，872μmol，1.0当量)和二盐酸肼(91.5mg，872μmol，1.0当量)在MeOH中的溶液中滴加NaOH(1.74ml，3.49mmol，4.0当量；在水中的2M溶液)，并将混合物在77℃在密封管中搅拌。将反应混合物倒在半饱和NH4Cl水溶液和EtOAc上，并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥、过滤并蒸发，以提供所需化合物，其为黄色泡沫状物(147mg,57％)。MS
(ESI)：m/z＝254.2[M+H]+。BB 2
外消旋-(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯
步骤1：外消旋-(3aR,7aS)-2-苄基-3,3a,4,7a-四氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡咯-7- 酮
向N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(2mL，7.82mmol，1.05当量；CAS RN 93102-05-7)和2H-吡喃-3(6H)-酮(729mg，7.43mmol，1.0当量；CAS RN 98166-23-5)在无水甲苯(20mL)中的溶液中添加TFA(57.2μL，743μmol，1.0当量)，并将混合物在RT搅拌18h。向澄清的淡黄色溶液中添加TEA(104μL，743μmol，0.1当量)，并且用硅胶处理混合物并蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC***在40g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷:EtOAc/EtOH 3/1(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，以得到所需化合物，其为黄色油状物(1.15g,61％)。MS(ESI)：m/z＝232.2[M+H]+。
步骤2：外消旋-(3aR,6E,7aS)-2-苄基-6-(二甲基氨基亚甲基)-3,3a,4,7a-四氢- 1H-吡喃并[3,4-c]吡咯-7-酮
在氩气下向外消旋-(3aR,7aS)-2-苄基-3,3a,4,7a-四氢-1H-避难并[3,4-c]吡咯-7-酮(395mg，1.71mmol，1.0当量)在无水甲苯(3mL)中的溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(454μL，3.42mmol，2.0当量；CAS RN4637-24-5)，并将混合物在130℃搅拌过夜。将溶液蒸发，以得到所需产物，其为褐色油状物(515mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝287.3[M+H]+。
步骤3：外消旋-(1S,9R)-11-苄基-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二 碳-2(6),4-二烯
将外消旋-(3aR,6E,7aS)-2-苄基-6-(二甲基氨基亚甲基)-3,3a,4,7a-四氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡咯-7-酮(480mg，1.68mmol，1.0当量)和一水合肼(122μL，2.51mmol，1.5当量)在EtOH(1mL)中的混合物在85℃在密封管中加热2h。添加硅胶并将悬浮液蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC(ISCO)***在12g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷:EtOAc/EtOH 3/1(80:20至0∶100)的梯度洗脱，以得到所需化合物，其为淡黄色胶状物(89mg,21％)。MS(ESI)：m/z＝256.3[M+H]+。
步骤4：外消旋-(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6), 4-二烯
向外消旋-(1S,9R)-11-苄基-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯(85mg，333μmol，1.0当量)在MeOH(2mL)和EtOAc(1mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg，18.8μmol，0.06当量；wt.10％)，并将混合物在氢气气氛下在50℃和20巴搅拌19h。使悬浮液冷却至RT并过滤。将滤液完全蒸发，以得到无色油状物(55mg,100％)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)：m/z＝166.1[M+H]+。
BB 3
3-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)氮杂环丁烷4-甲基苯磺酸盐
将3-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12.23g，35.8mmol，1.0当量；CAS RN 2377009-83-9)和对甲苯磺酸一水合物(7.16g，37.6mmol，1.05当量)在EtOAc(122mL)中的混合物加热回流1h。将悬浮液在冰浴中冷却2h，然后过滤。滤饼用少量冷EtOAc(20mL)洗涤，以提供所需产物，其为无色固体状(13.4g,90％)。MS(ESI)：m/z＝242.2[M+H]+。
BB 4
6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸
步骤1：(2,4-二氟苯基)甲基-三苯基溴化鏻
将三苯基膦(1.27g，4.83mmol，1.0当量)和1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(1.0g，620μl，4.83mmol，1.0当量)在MeCN(10mL)中的混合物在80℃搅拌3h。使混合物冷却至RT并添加TBME(100mL)。滤出固体并用一些TBME洗涤，以提供所需化合物，其为无色固体(2.18g,96％)。MS(ESI)：m/z＝389.2[M-Br]+。
步骤2：6-[(4,6-二氟环己-2,4-二烯-1-基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸 叔丁酯
在-78℃向(2,4-二氟苯基)甲基-三苯基溴化鏻(1.7g，3.62mmol，1.0当量)在无水THF(10mL)中的溶液中添加LHMDS(7.24ml，7.24mmol，2.0当量；在THF中的1M溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌2h。使混合物升温至冰浴温度。在2℃至5℃之间，添加6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.53g，7.24mmol，2.0当量；CAS RN 1181816-12-5)，并将混合物在85℃搅拌过夜。冷却至RT后，添加TBME并将所形成的悬浮液过滤。蒸发滤液并且通过硅胶层析法纯化残余物，使用MPLC***在50g层析柱上用正庚烷：EtOAc(100∶0至30:70)的梯度洗脱，以得到所需化合物，其为无色固体(352mg,30％)。MS(ESI)：m/z＝266.2[M+2H-tBu]+。
步骤3：6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-[(4,6-二氟环己-2,4-二烯-1-基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(350mg，1.09mmol，1.0当量)在EtOAc(10mL)中的溶液中添加Pd/C(116mg，109μmol，0.1当量；wt.10％)，并将混合物在氢气气氛(1巴)下在RT搅拌2h。过滤悬浮液，并蒸发滤液以提供所需化合物，其为无色固体(345mg,98％)。MS(ESI)：m/z＝268.2[M+2H-tBu]+。
步骤4：6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸
向6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(55mg，170μmol，1.0当量)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(52.4μL，680μmol，4.0当量)，并将溶液在RT搅拌20h。将混合物蒸发至干。将残余物与无水甲苯混合并蒸发，以提供所需产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝224.2[M+H]+。
BB 5
外消旋-(5aR,8aS)-1,4,5,5a,6,7,8,8a-八氢吡咯并[3,4-e]苯并***
步骤1：外消旋-(5aR,8aS)-7-(环己-2,4-二烯-1-基甲基)-4,5,5a,6,8,8a-六氢- 1H-吡咯并[3,4-e]苯并***
在Ar下向外消旋-(3aR,7aS)-2-苄基八氢-4H-异吲哚-4-酮(215mg，938μmol，1.0当量；CAS RN 163484-15-9)和1-叠氮基-4-硝基苯(200mg，1.22mmol，1.3当量；CAS RN1516-60-5)在DMF(2mL)中的混合物中添加乙酸铵(361mg，4.69mmol，5.0当量)，并将深色溶液在80℃搅拌4h。将反应混合物倒入水和EtOAc上并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。所需产物没有明确地分布到有机相中。因此，蒸发并合并所有层。产物通过制备型HPLC(Gemini NX色谱柱)使用ACN：水(含有0.1％ TEA)(20:80至98:2)的梯度纯化，以得到所需化合物，其为淡褐色胶状物(39mg；16％)。MS(ESI)：m/z＝255.3[M+H]+。
步骤2：外消旋-(5aR,8aS)-1,4,5,5a,6,7,8,8a-八氢吡咯并[3,4-e]苯并***
向外消旋-(5aR,8aS)-7-(环己-2,4-二烯-1-基甲基)-4,5,5a,6,8,8a-六氢-1H-吡咯并[3,4-e]苯并***(153mg，602μmol，1.0当量)在MeOH(3mL)中的溶液中添加Pd/C(18mg，16.9μmol，0.03当量；wt.10％)，并将混合物在氢气气氛(20巴)下在60℃搅拌18h。使悬浮液冷却至RT并过滤。将滤液溶液完全蒸发，以得到无色油状物(93mg,94％)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)：m/z＝165.1[M+H]+。
BB 6
外消旋-(1S,9R)-8-氧杂-3,4,5,11-四氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯
步骤1：外消旋-(4aR,7aR)-6-苄基-4a,5,7,7a-四氢吡喃并[2,3-c]吡咯-4-酮
在Ar下将4H-吡喃-4-酮(2.75g，28.6mmol，1.0当量；CAS RN108-97-4)和N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(7.32mL，28.6mmol，1.0当量)在MeCN(12mL)中的溶液在44℃搅拌40h。然后加入另一批N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(3.66mL，14.3mmol，0.5当量)并在44℃继续搅拌过周末。88h后，添加硅胶并将混合物蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC(ISCO)***在40g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷:EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱。使用硅胶色谱法进行第二纯化步骤，使用MPLC(ISCO)***在40g色谱柱上使用正庚烷：EtOAc(100∶0至20:80)的梯度洗脱，以提供所需化合物，其为淡褐色油状物(0.92g,13％)。MS(ESI)：m/z＝230.2[M+H]+。
步骤2：外消旋-(4aR,7aR)-6-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡喃并[2,3-c]吡咯-4- 酮
向外消旋-(4aR,7aR)-6-苄基-4a,5,7,7a-四氢吡喃并[2,3-c]吡咯-4-酮(1.2g，5.23mmol，1.0当量)在EtOAc(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(111mg，105μmol，0.02当量；wt.10％)。将悬浮液在RT在氢气气氛(1巴)下搅拌过夜，然后过滤。将滤液用硅胶进行处理，并且将其蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC***在12g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷:EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱，以提供所需化合物，其为淡褐色油状物(0.41g,30％)。MS(ESI)：m/z＝232.2[M+H]+。
步骤3：外消旋-(1S,9R)-11-苄基-8-氧杂-3,4,5,11-四氮杂三环[7.3.0.02,6]十 二碳-2(6),4-二烯
在Ar下向外消旋-(4aR,7aR)-6-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡喃并[2,3-c]吡咯-4-酮(190mg，821μmol，1.0当量)和1-叠氮基-4-硝基苯(175mg，1.07mmol，1.3当量；CAS RN1516-60-5)在DMF(1.5mL)中的混合物中添加乙酸铵(317mg，4.11mmol，5.0当量)，并将溶液在80℃在密封管中搅拌15h。反应混合物通过制备型HPLC(Gemini NX色谱柱)使用ACN：水(含有0.1％ TEA)(20:80至98:2)的梯度纯化，以提供所需化合物，其为淡褐色泡沫状物(55mg,26％)。MS(ESI)：m/z＝257.2[M+H]+。
步骤4：外消旋-(1S,9R)-8-氧杂-3,4,5,11-四氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2 (6),4-二烯
向外消旋-(1S,9R)-11-苄基-8-氧杂-3,4,5,11-四氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯(113mg，441μmol，1.0当量)在MeOH(4mL)中的溶液中添加Pd/C(27mg，25.4μmol，0.06当量；wt.10％)，并将混合物在氢气气氛(20巴)下在60℃搅拌36h。使悬浮液冷却至RT并过滤。将滤液完全蒸发，以得到无色油状物(73mg,100％)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)：m/z＝167.1[M+H]+。
实例11
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的片剂的活性成分：
Figure BDA0004090502110000591
实例12
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的胶囊的活性成分：
Figure BDA0004090502110000592

Claims (24)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0004090502100000011
或其药用盐，
其中：
X为CH或N；
Y和Z为CH2或O，其中Y和Z中的至多一者为O；
L选自共价键、–CHR4–、–O–、–OCH2–、–CH2O–、–CH2OCH2–、–CH2CH2–、–CF2CH2–和–CH2CF2–；
A选自C6-C14-芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基；
B为包含1至2个氮原子的4元至10元杂环；
R1和R2独立地选自氢、卤素、SF5、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C6-C14-芳基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基、3元至14元杂环基、C6-C14-芳氧基、C3-C10-环烷氧基、3元至14元杂环氧基和5元至14元杂芳氧基，其中所述3元至14元杂环基、C6-C14-芳基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基、C6-C14-芳氧基、C3-C10-环烷氧基和5元至14元杂芳氧基中的每一者任选地被1至2个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷氧基的取代基取代；或者
R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成任选地被一个或多个C1-6-烷基取代的3元至14元杂环；
R3选自氢和C1-6-烷基；并且
R4选自氢、C6-C14-芳基和卤代-C6-C14-芳基。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为CH或N；
Y为CH2或O；并且
Z为CH2。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
L选自共价键、–CHR4–和–CH2O–；
A为C6-C14-芳基；
R1选自卤素、卤代-C1-6-烷基和被卤代-C1-6-烷基取代的C3-C10-环烷基；
R2选自氢和卤素；并且
R4为氢。
4.根据权利要求3所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
L选自共价键和–CH2O–；
A为C6-C14-芳基；
R1选自卤代-C1-6-烷基和被卤代-C1-6-烷基取代的C3-C10-环烷基；并且
R2选自氢和卤素。
5.根据权利要求4所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
L选自共价键和–CH2O–；
A为苯基；
R1选自CF3和(三氟甲基)环丙基；并且
R2选自氢和氟。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
B为包含1个氮原子的4元至7元杂环；并且
R3为氢。
7.根据权利要求6所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
B为氮杂环丁烷基；并且
R3为氢。
8.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为CH或N；
Y和Z为CH2或O，其中Y和Z中的至多一者为O；
L选自共价键、–CHR4–和–CH2O–；
A为C6-C14-芳基；
B为包含1个氮原子的4元至7元杂环；
R1选自卤素、卤代-C1-6-烷基和被卤代-C1-6-烷基取代的C3-C10-环烷基；
R2选自氢和卤素；并且
R3和R4均为氢。
9.根据权利要求8所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为CH或N；
Y为CH2或O；
Z为CH2；
L选自共价键和–CH2O–；
A为C6-C14-芳基；
B为包含1个氮原子的4元至7元杂环；
R1选自卤代-C1-6-烷基和被卤代-C1-6-烷基取代的C3-C10-环烷基；
R2选自氢和卤素；并且
R3为氢。
10.根据权利要求8所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
X为CH或N；
Y为CH2或O；
Z为CH2；
L选自共价键和–CH2O–；
A为苯基；
B为氮杂环丁烷基；
R1选自CF3和(三氟甲基)环丙基；
R2选自氢和氟；并且
R3为氢。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其选自：
[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(5aR,8aS)-4,5,5a,6,8,8a-六氢-1H-吡咯并[3,4-g]吲唑-7-基]甲酮；
[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮；
(-)-或(+)-[(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(+)-或(-)-[(1R,9S)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(-)-或(+)-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-[(1S,9R)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮；
(+)-或(-)-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-[(1R,9S)-7-氧杂-3,4,11-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮；
(-)-或(+)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(5aR,8aS)-4,5,5a,6,8,8a-六氢-1H-吡咯并[3,4-e]苯并***-7-基]甲酮；
(+)-或(-)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(5aS,8aR)-4,5,5a,6,8,8a-六氢-1H-吡咯并[3,4-e]苯并***-7-基]甲酮；
(-)-或(+)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(1S,9R)-8-氧杂-3,4,5,11-四氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮；以及
(+)-或(-)-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-[(1R,9S)-8-氧杂-3,4,5,11-四氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-2(6),4-二烯-11-基]甲酮。
12.一种制备根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐的方法，所述方法包括：
(a)使式2的胺，其中X、Y和Z如权利要求1至11中任一项中所述，
Figure FDA0004090502100000051
与羧酸3a，其中L、A、B和R1至R3如权利要求1至11中任一项中所述，
Figure FDA0004090502100000052
在偶联试剂诸如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P或向山试剂存在下，以及任选地在碱诸如TEA、DIPEA(Huenig氏碱)或DMAP存在下反应，以形成所述式(IB)化合物，其中X、Y、Z、L、A、B和R1至R3如权利要求1至11中任一项中所定义，
Figure FDA0004090502100000053
或者
(b)使式2的胺，其中X、Y和Z如权利要求1至11中任一项中所述，
Figure FDA0004090502100000054
与羧酸酰氯3b，其中L、A、B和R1至R3如权利要求1至11中任一项中所述，
Figure FDA0004090502100000061
在碱诸如TEA、Huenig氏碱、吡啶、DMAP或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂存在下反应，以形成所述式(IB)化合物，其中X、Y、Z、L、A、B和R1至R3如权利要求1至11中任一项中所定义；或者
(c)使式1的第一胺，其中A、B、L以及R1和R3如权利要求1至11中任一项中所述，
Figure FDA0004090502100000062
与第二胺2，其中X、Y和Z如权利要求1至11中任一项中所述，
Figure FDA0004090502100000063
在碱诸如碳酸氢钠以及脲形成剂诸如碳酸双(三氯甲基)酯、光气、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯或1,1'-羰基二咪唑存在下反应，
以形成所述式(IA)化合物，其中X、Y、Z、L、A、B和R1至R3如权利要求1至11中任一项中所定义，
Figure FDA0004090502100000064
13.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其根据权利要求12所述的方法制备。
14.根据权利要求1至11和13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11和13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐以及治疗惰性载体。
16.根据权利要求1至11和13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐、或根据权利要求15所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的用途。
17.根据权利要求1至11和13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐、或根据权利要求15所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的用途。
18.根据权利要求1至11和13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐、或根据权利要求15所述的药物组合物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病。
19.根据权利要求1至11和13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐、或根据权利要求15所述的药物组合物，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛。
20.根据权利要求1至11和13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病。
21.根据权利要求1至11和13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛。
22.一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至11和13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐、或根据权利要求15所述的药物组合物。
23.一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至11和13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐、或根据权利要求15所述的药物组合物。
24.如前所述的本发明。
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