CN102716099B - 盐酸左西替利嗪咀嚼片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于缓解由***反应性疾病引发的过敏症状的盐酸左西替利嗪咀嚼片及其制备工艺。盐酸左西替利嗪具有较强的苦涩味道，本发明通过采用β—环糊精与微晶纤维素的混合物将药物制成包合物，掩盖了药物的苦涩味道，制备成了口感良好，服用方便，同时提高了制备包合物的工艺可操作性和盐酸左西替利嗪咀嚼片稳定性，特别适用于吞咽困难的老年和儿童患者，增加了患者顺应性，具有较好的市场价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于缓解由***反应性疾病引发的过敏症状，如：变应性鼻炎(包括眼睛的过敏症状)、荨麻疹、血管神经性水肿、接触性皮炎、虫咬性皮炎等皮肤粘膜的过敏性疾病的盐酸左西替利嗪咀嚼片，属于药物制剂领域。
背景技术
盐酸左西替利嗪口服吸收迅速，生物利用度较高，本品的蛋白结合率为96%，在脑中的浓度低于血浆浓度的1/10，本品不经过肝脏代谢，消除半衰期7-8小时，绝大多数以原形药物形式经肾脏***，尿中***量占85%，粪便中占13%。
目前，盐酸左西替利嗪是临床上治疗过敏性疾病的一线用药，有较好的抗炎和抗过敏作用，作用强而持久，疗效强于现有的所有抗组胺药，在临床上得到了广泛应用。但由于在临床上常用的剂型多为普通片剂或胶囊剂，对于很多吞咽困难的老年患者或儿童，服用不方便，顺应性较差；另外对于无水的特殊情况，如需要立即服药的，服用普通片剂或胶囊是很困难的。因此有必要开发一种适合于老年患者和儿童服用的，同时不需要水送服且携带方便的剂型。
目前，盐酸左西替利嗪国内外上市了普通片剂、分散片、胶囊和口服溶液，尚无咀嚼片上市。由于盐酸左西替利嗪原料药具有严重的苦涩口感，因此对于开发一种患者乐于接受的口腔咀嚼片，掩盖药物的不良味道成为一个技术关键环节。辉瑞公司的中国专利ZL03807044.8公开了一种美味西替利嗪咀嚼片剂，其中采用环糊精作为包合剂，尽管利用环糊精的包合作用在一定程度上掩盖了苦味，但是在咀嚼时仍然有较重的苦瑟感，引起呕吐等不良效果，仍然难以为儿童或老年患者所接受。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可供口服的盐酸左西替利嗪咀嚼片，通过在该制剂中加入包合材料、调味剂、填充剂、崩解剂及润滑剂等药学领域常用辅料，制备了一种味道，口感均较好的盐酸左西替利嗪咀嚼片。其中β-环糊精与平均粒度在15-50微米之间(优选在10-45微米之间，更优选在15-42微米之间，更优选在20-40微米之间，特别优选在25-35微米之间)的第一种微晶纤维素(在本申请中有时简称“微晶纤维素”)相结合作为包合材料(包合剂)对于盐酸左西替利嗪进行预包合，显著改善对严重苦涩味道的盐酸左西替利嗪的包含效果，同时优化含药层的助剂选择和用量，改进加工性和崩解性，可方便吞咽困难的老人和儿童服药，增加了患者的顺应性，具有较好的市场价值。同时，还要考虑各种组分和组分用量的选择对于咀嚼片稳定性的影响。
本发明还提供了一种盐酸左西替利嗪咀嚼片的制备工艺，首先通过研究，确定采用β—环糊精对药物进行包合，在研究过程中发现，β—环糊精的用量影响太少，无法做到完全包合药物，掩味效果不好；用量太多，由于β—环糊精在高湿条件下与药物相容性稍差，易造成药物少量降解。最终确定药物与β—环糊精的比例为1:5～1:10，其既能掩盖药物的不良味道，同时对药物长期放置的稳定性无影响。
由于β—环糊精的水溶性较差，必须在高温条件下才能溶解，放冷至室温又析出，因此单独采用β—环糊精对药物包合，工艺比较复杂。南京金鹰医药科技开发有限公司申请的盐酸西替利嗪咀嚼片专利，专利号为200510040439.8的专利中将西替利嗪与其它辅料一起混合制粒，这样β—环糊精并不能将药物包合，如附图4所示，简单混合制粒的颗粒的DSC图谱显示，药物熔融吸热峰依然存在，证明该工艺并不是制备药物的β—环糊精包合物，只是简单的物理混合过程。我们通过实验研究发现，将盐酸左西替利嗪水溶液加入至β—环糊精和第一种微晶纤维素的混合物中，通过简单的物理混合制备的包合物，药物的苦涩味道完全被掩盖住，第一种微晶纤维素不但不影响β—环糊精对药物的包合，同时由于第一种微晶纤维素的水不溶性，使制得的包合物干湿适中，可直接制粒，烘干，简化了制备包合物的工艺过程。如附图5所示，使用β—环糊精与第一种微晶纤维素混合物对药物溶液进行包合得到的包合物DSC图谱表明药物和β-环糊精的熔融吸热峰基本消失，第一种微晶纤维素的熔融吸热峰保持不变，说明第一种微晶纤维素不会干扰β—环糊精对药物的包合。在工艺过程中第一种微晶纤维素提供工艺可操作性，避免β-环糊精用量过多带来的药物稳定性差和用量过少无法进行包合操作的问题。
其次是盐酸左西替利嗪咀嚼片制备工艺的筛选，通过对药物长期稳定性的考察，发现将其制备成单层片后，药物的稳定性较差，通过实验研究，将影响药物稳定性的辅料放在另一层，将其制备成双层片后，药物的稳定性明显提高，因此盐酸左西替利嗪咀嚼片最终制备成双层片，一层为含药层，一层为辅助层。
平均粒度在60-80微米之间(优选在63-76微米之间)和堆积密度g/cm3在0.28-0.33之间的水不溶性的第二种微晶纤维素(例如微晶纤维素PH102)在含药层中的使用也会带来突出的效果，一方面，因为良好的流动性和粘合性而导致改善的加工、成形性能，另一方面，与其它崩解剂例如交联聚维酮组合使用，进一步改进崩解性。
辅助层的设计：通过辅料相容性结果，发现处方中甘露醇，三氯蔗糖和哈密瓜香精对药物稳定性影响较大，因此考虑将其单独制备一层，以减少与药物的接触面积，增加药物的稳定性，同时在辅助层中加入一定量的色靛，既很好的区分了含药层和辅助层，又增加了片芯的美观。
根据本发明的技术方案概括如下：
1.一种盐酸左西替利嗪咀嚼片，其特征在于该制剂是通过如下过程制备的：
A)含药层颗粒的制备：将盐酸左西替利嗪溶于水中，然后与药学上可接受的包合材料进行混合形成包合物，制粒和烘干获得颗粒物，然后向颗粒物中添加作为填充剂的直压乳糖、平均粒度在60-90微米之间(优选在62-86微米之间，更优选在64-80微米之间)和堆积密度g/cm3在0.28-0.33之间的水不溶性的第二种微晶纤维素(例如微晶纤维素PH102)，添加崩解剂(例如交联聚维酮)并混合均匀，然后加入作为润滑剂的硬脂酸镁，混合均匀，即得含药层颗粒；优选地，其中包合材料是β—环糊精和平均粒度在15-50微米之间(优选在10-45微米之间，更优选在15-42微米之间，更优选在20-40微米之间，特别优选在25-35微米之间)的第一种微晶纤维素两者形成的包合材料混合物，该混合物与药物盐酸左西替利嗪的重量比例为3:1～7:1；
B)辅助层颗粒的制备：将甘露醇，第一种微晶纤维素，色靛(例如柠檬黄)混合均匀，加入适量水制软材，制粒和烘干；加入三氯蔗糖和香精(例如哈密瓜香精)，混合均匀；然后加入硬脂酸镁，混合均匀，即得辅助层颗粒；
C)压片：将含药层颗粒及辅助层颗粒按照一定的重量比例置于压片机中进行压片，获得盐酸左西替利嗪咀嚼片。
2.根据以上1项的咀嚼片，其中包合材料混合物与药物盐酸左西替利嗪的重量比例为4:1～6:1，优选4.5:1～5.5:1。
3.根据以上1或2项所述的盐酸左西替利嗪咀嚼片，它为双层片，一层为含药层，另一层为辅助层，含药层与辅助层的重量比是2:1－1:2，优选是1.5:1－1:1.5，更优选1.3:1－1:1.3，进一步优选1.1:1－1:1.1。
4.根据以上2或3项所述的咀嚼片，其中在步骤A)中β-环糊精与第一种微晶纤维素的重量比例为3:1～1:3，优选2:1～1:2，更优选1.5:1～1:1.5。
5.根据以上3或4项所述的咀嚼片，其中含药层中的崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选交联聚维酮；色靛选自柠檬黄、氧化铁红或亮蓝色靛中的一种或多种，优选柠檬黄。
6.根据以上3或4项所述的的咀嚼片，其中辅助层中的香精选自桃味香精，哈密瓜香精，苹果香精或橘子香精中的一种或多种，优选哈密瓜香精。
7.根据以上1-6项中任何一项的咀嚼片，其中对于含药层颗粒的制备，盐酸左西替利嗪与填充剂的用量比是1:50－1:120，优选1:60－1:100，更优选1:70－1:90，特别优选1:80，按照重量计。
8.根据以上1-7项中任何一项的咀嚼片，其中对于含药层颗粒的制备，盐酸左西替利嗪与崩解剂的用量比是1:2－1:6，优选1:3－1:5，更优选1:3.5－1:4.5，最优选1:4，按照重量计。
9.根据以上1-8项中任何一项的咀嚼片，其中对于含药层颗粒的制备，盐酸左西替利嗪与润滑剂的用量比是1:2－2:1，优选1:1.7－1.7:1，更优选1:1.5－1.5:1，进一步优选1:1.3－1.3:1，按照重量计。
10.根据以上1-9项中任何一项的咀嚼片，其中对于含药层颗粒的制备，作为填充剂的直压乳糖与第二种微晶纤维素(例如微晶纤维素PH102)的重量比是3.8:1－2.2:1，优选3.5:1－2.5:1,更优选3.2:1－2.8:1。
11.根据以上1-10项中任何一项的咀嚼片，其中对于辅助层颗粒的制备，甘露醇和第一种微晶纤维素的重量比是3.8:1－2.2:1，优选3.5:1－2.5:1,更优选3.2:1－2.8:1。
12.根据以上1-11项中任何一项的咀嚼片，其中对于辅助层颗粒的制备，甘露醇和第一种微晶纤维素的重量之和相对于辅助层颗粒的总重量的百分比是90-98wt%，优选93-96wt%。
13.根据以上1-12项中任何一项的咀嚼片，其中对于辅助层颗粒的制备，色靛相对于辅助层颗粒的总重量的百分比是0.01-0.5wt%、优选0.05-0.4wt%、更优选0.1-0.3wt%，三氯蔗糖相对于辅助层颗粒的总重量的百分比是1-4wt%、优选1.5－3.5wt%、更优选1.8-3wt%、进一步优选2.0-2.5wt%；或香精相对于辅助层颗粒的总重量的百分比是1.5-4.5wt%、优选2－4wt%、更优选2.5-3.5wt%、进一步优选2.8-3.2wt%；或硬脂酸镁相对于辅助层颗粒的总重量的百分比是0.5-1.5wt%、优选是0.8-1.2wt%。
14.制备以上1-13项中任何一项的咀嚼片的方法，该方法包括以下步骤：
A)含药层颗粒的制备：将盐酸左西替利嗪溶于水中，然后与药学上可接受的包合材料进行混合形成包合物，制粒和烘干获得颗粒物，然后向颗粒物中添加作为填充剂的直压乳糖、平均粒度在60-90微米之间(优选在62-86微米之间，更优选在64-80微米之间)和堆积密度g/cm3在0.28-0.33之间的水不溶性的第二种微晶纤维素(优选微晶纤维素PH102)，添加崩解剂(例如交联聚维酮)并混合均匀，然后加入作为润滑剂的硬脂酸镁，混合均匀，即得含药层颗粒；优选地，其中包合材料为β-环糊精和平均粒度在15-50微米之间(优选在10-45微米之间，更优选在15-42微米之间，更优选在20-40微米之间，特别优选在25-35微米之间)的第一种微晶纤维素两者形成的包合材料混合物，该混合物与药物盐酸左西替利嗪的重量比例为3:1～7:1；
B)辅助层颗粒的制备：将甘露醇，第一种微晶纤维素，色靛(例如柠檬黄)混合均匀，加入适量水制软材，制粒和烘干；加入三氯蔗糖和香精(例如哈密瓜香精)，混合均匀；然后加入硬脂酸镁，混合均匀，即得辅助层颗粒；
C)压片：将含药层颗粒及辅助层颗粒按照一定的重量比例置于压片机中进行压片，获得盐酸左西替利嗪咀嚼片。
15.根据以上14项所述的方法，其中包合材料混合物与药物盐酸左西替利嗪的重量比例为4:1～6:1，优选4.5:1～5.5:1。
16.根据以上14或15项所述的方法，它为双层片，一层为含药层，另一层为辅助层，含药层与辅助层的重量比是2:1－1:2，优选是1.5:1－1:1.5，更优选1.3:1－1:1.3，进一步优选1.1:1－1:1.1。
17.根据以上15或16项所述的方法，其中在步骤A)中β-环糊精与第一种微晶纤维素的重量比例为3:1～1:3，优选2:1～1:2，更优选1.5:1～1:1.5。
18.根据以上16或17项所述的方法，其中含药层中的崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选交联聚维酮；色靛选自柠檬黄、氧化铁红或亮蓝色靛中的一种或多种，优选柠檬黄。
19.根据以上16或17项所述的的方法，其中辅助层中的香精选自桃味香精，哈密瓜香精，苹果香精或橘子香精中的一种或多种，优选哈密瓜香精。
20.根据以上14-19项中任何一项的方法，其中对于含药层颗粒的制备，盐酸左西替利嗪与填充剂的用量比是1:50－1:120，优选1:60－1:100，更优选1:70－1:90，特别优选1:80，按照重量计。
21.根据以上14-20项中任何一项的方法，其中对于含药层颗粒的制备，盐酸左西替利嗪与崩解剂的用量比是1:2－1:6，优选1:3－1:5，更优选1:3.5－1:4.5，最优选1:4，按照重量计。
22.根据以上14-21项中任何一项的方法，其中对于含药层颗粒的制备，盐酸左西替利嗪与润滑剂的用量比是1:2－2:1，优选1:1.7－1.7:1，更优选1:1.5－1.5:1，进一步优选1:1.3－1.3:1，按照重量计。
23.根据以上14-22项中任何一项的方法，其中对于含药层颗粒的制备，作为填充剂的直压乳糖与第二种微晶纤维素(例如微晶纤维素PH102)的重量比是3.8:1－2.2:1，优选3.5:1－2.5:1,更优选3.2:1—2.8:1。
24.根据以上14-23项中任何一项的方法，其中对于辅助层颗粒的制备，甘露醇和第一种微晶纤维素的重量比是3.8:1—2.2:1，优选3.5:1—2.5:1,更优选3.2:1—2.8:1。
25.根据以上14-24项中任何一项的方法，其中对于辅助层颗粒的制备，甘露醇和第一种微晶纤维素的重量之和相对于辅助层颗粒的总重量的百分比是90-98wt%，优选93-96wt%。
26.根据以上14-25项中任何一项的方法，其中对于辅助层颗粒的制备，色靛相对于辅助层颗粒的总重量的百分比是0.01-0.5wt%、优选0.05-0.4wt%、更优选0.1-0.3wt%，或三氯蔗糖相对于辅助层颗粒的总重量的百分比是1-4wt%、优选1.5－3.5wt%、更优选1.8-3wt%、进一步优选2.0-2.5wt%；或香精相对于辅助层颗粒的总重量的百分比是1.5-4.5wt%、优选2－4wt%、更优选2.5-3.5wt%、进一步优选2.8-3.2wt%；或硬脂酸镁相对于辅助层颗粒的总重量的百分比是0.5-1.5wt%、优选是0.8-1.2wt%。
27.根据以上1-13项中任何一项的咀嚼片或根据以上14-26中任何一项的方法，其中
盐酸左西替利嗪咀嚼片可以按以下处方工艺制备：
处方：
含药层：
辅助层：
制备工艺：
含药层颗粒的制备：
（1）称取处方量的盐酸左西替利嗪置适量水中，搅拌使其溶解。
（2）称取处方量的β—环糊精和第一种微晶纤维素，置湿法制粒机中混合均匀，将盐酸左西替利嗪水溶液加入其中，混合均匀，30目筛制粒，50℃烘干，30目筛整粒。
（3）称取处方量的直压乳糖，第二种微晶纤维素(例如微晶纤维素PH102)、交联聚维酮与上述制备的颗粒混合均匀。
（4）加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，即得含药层颗粒。
辅助层颗粒的制备：
（1）将甘露醇过60目筛，备用。
（2）称取处方量的甘露醇，第一种微晶纤维素，柠檬黄混合均匀，加入适量水制软材，24目筛制粒，50℃烘干，24目筛整粒。
（3）根据制备的颗粒的量，加入处方比例量的三氯蔗糖和哈密瓜香精，混合均匀。
（4）加入处方比例量的硬脂酸镁，混合均匀，即得辅助层颗粒。
压片
将上述制备的含药层及辅助层颗粒，置旋转压片机以直径11mm的浅凹冲压片，即得。
本发明还涉及由以上任何一项的方法所获得的盐酸左西替利嗪咀嚼片。
本发明获得的咀嚼片的平均溶出度在95-104%之间，优选在96-102%之间。
附图说明
附图1盐酸左西替利嗪原料药DSC图谱
附图2微晶纤维素PH101的DSC图谱
附图3β-环糊精的DSC图谱
附图4盐酸左西替利嗪物理混合物的DSC图谱
附图5盐酸左西替利嗪包合物的DSC图谱
术语的解释：
对于“平均粒度在10-45微米之间(优选在10-50微米之间，更优选在15-45微米之间，更优选在20-40微米之间，特别优选在25-35微米之间)的第一种微晶纤维素”，一般可以使用通常用于制备片剂的、平均粒度在所述范围内的任何常规微晶纤维素。
对于表达短语“平均粒度在60-90微米之间和堆积密度g/cm3在0.28-0.33之间的水不溶性的第二种微晶纤维素(例如微晶纤维素PH102)”中的“水不溶性”是指在25℃的蒸馏水中的溶解度低于0.25wt%。
优选第二种微晶纤维素的pH值是在5-7，更优选约6。
这里所述的平均粒度是指数均粒度。
对于微晶纤维素PH102的物化参数，参见张南等，“主成分分析和聚类分析法用于微晶纤维素分类”，中国实验方剂学杂志，第17卷第19期，2011年10月。
本发明的优点：
本发明通过利用β-环糊精与微晶纤维素的混合物对于盐酸左西替利嗪进行预包含，获得预料不到的包合效果，完全掩盖了药物的苦涩味。
本发明利用大粒度、流动性好的第二种微晶纤维素(例如微晶纤维素PH102)与其它崩解剂相结合使用，因为第二种微晶纤维的良好的流动性和粘合性而导致改善的加工、成形性能，另一方面，与其它崩解剂例如交联聚维酮组合使用，进一步改进崩解性。
在工艺过程中第一种微晶纤维素提供工艺可操作性，避免β-环糊精用量过多带来的药物稳定性差和用量过少无法进行包合操作的问题。
具体实施方式
微晶纤维素PH-102的粒度：取PH-102约10.0g，置于200LS-N空气喷射筛上，调计时器为3分钟(75微米筛网为6分钟)，调压力为1500-2500Pa.S(40微米和32微米筛网，调压力在2500-4000Pa.s)，开始筛动，筛毕，称量残留在筛子上的供试品的重量，计算残留物的百分率。粒度大于75微米(200目)的残留物百分率不得少于45，粒度大于250微米(60目)的残留物百分率不得超过8%。优选，细度：(空气喷射筛)60目筛余物≤8%，优选≤1％；200目筛余物≥45%，优选≥62%。堆积密度g/cm3＝0.28-0.33。
微晶纤维素PH-102：平均粒度62微米，堆积密度g/cm3＝0.28-0.33，美国FMC BioPolymer公司生产，
粒度分布LD，微米，d10(欧洲药典)=34，d50(欧洲药典)=105，d90(欧洲药典)=220。
在实施例中，对于β-环糊精，采用广东省郁南县永光环状糊精有限公司的产品，产品名称为“倍他环糊精”；对于盐酸左西替利嗪，使用湖南九典制药有限公司的产品。对于三氯蔗糖，使用湖北省的湖北益泰药业有限公司的产品。对于甘露醇，使用广西南宁化学制药有限公司的产品。对于直压乳糖(直接压片乳糖)，采用江苏省镇江市康富生物工程有限公司的康富牌产品(或也可采用德国BASF的
LCE)。
对于与环糊精共同作为包合剂的微晶纤维素(作为第一种微晶纤维素)，可以使用药物压片用的微晶纤维素，例如平均粒度在10-45微米之间的微晶纤维素(它的堆积密度g/cm3优选在0.34-0.45之间)，如上海德默医药科技有限公司销售的微晶纤维素(或也可使用北京东华力拓科技发展有限公司的微晶纤维素)。
用于评价掩盖苦涩味的效果的试验
由10名7-9岁儿童和10名60-80岁老年人组成的共20名受试者的评价小组进行评价，评价的标准是：上述20人每人对于某一种咀嚼片咀嚼1片的待试验的片剂，若没有任何人感觉到稍明显的苦涩味，则该咀嚼片被评价为“完全掩盖”等级。若有1人以上感觉到稍明显的苦涩味，则该咀嚼片被评价为“未达到完全掩盖”等级。
实施例1(参考)
处方：
| 原辅料名称 | 处方量（1000片） |
| 盐酸左西替利嗪 | 2.5g |
| β—环糊精 | 5g |
| 微晶纤维素(上海德默) | 15g |
| 水 | 适量 |
| 甘露醇 | 100g |
| 直压乳糖 | 50g |
| 微晶纤维素PH102 | 50g |
| 交联聚维酮 | 10g |
| 三氯蔗糖 | 4g |
| 哈密瓜香精 | 5g |
| 硬脂酸镁 | 3g |
制备工艺：
1.称取处方量的盐酸左西替利嗪置适量水中，搅拌溶解，备用。
2.称取处方量的β-环糊精和平均粒度42微米的微晶纤维素(上海德默)，混合均匀，将盐酸左西替利嗪水溶液加入其中，搅拌均匀，30目筛制粒，50℃烘干，30目筛整粒。
3.根据制备的包合物的量，外加处方量的甘露醇、直压乳糖、微晶纤维素PH102、交联聚维酮、三氯蔗糖和哈密瓜香精，混合均匀。
4.加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，置旋转压片机以直径9mm的浅凹冲压片，即得。
小结：该处方工艺制备的盐酸左西替利嗪包合物，味道较苦，评价为“未达到完全掩盖”等级，说明β—环糊精的用量较少，未能将药物完全包合，因此考虑增加处方中β—环糊精的量。
将实施例1制备的盐酸左西替利嗪咀嚼片放样，进行稳定性考察，具体结果见表1。
表1实施例1稳定性实验结果
从上述实验结果中可以看出，药物长期放置过程中，稳定性较差，因此考虑进行辅料相容性实验，筛选出影响药物稳定性的辅料。
参考处方中辅料的常规用量，将原料药与辅料以一定比例混合，压片，进行辅料相容性考察，具体结果见表2。
表2辅料相容性实验结果
从上述实验结果中可以看出，药物与甘露醇、三氯蔗糖和哈密瓜香精的相容性较差，为了保证药物的长期放置稳定性，考虑将与药物相容性差的辅料放在另一层，即制备成双层片，减少其与药物的接触面积，保证药物的稳定性。
实施例2(本发明)
处方：
含药层：
辅助层：
制备工艺：
一、颗粒的制备
含药层的制备：
1.称取处方量的盐酸左西替利嗪置适量水中，搅拌溶解，备用。
2.称取处方量的β-环糊精和微晶纤维素，混合均匀，将盐酸左西替利嗪水溶液加入其中，搅拌均匀，30目筛制粒，50℃烘干，30目筛整粒。
3.根据制备的包合物的量，外加处方量的直压乳糖、微晶纤维素PH102，交联聚维酮，混合均匀。
4.加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，即得含药层颗粒。
辅助层的制备：
1.将甘露醇过60目筛，备用。
2.称取处方量的甘露醇，微晶纤维素，柠檬黄混合均匀，加入适量水制软材，24目筛制粒，50℃烘干，24目筛整粒。
3.根据制备的颗粒的量，加入处方比例量的三氯蔗糖和哈密瓜香精，混合均匀。
4.加入处方比例量的硬脂酸镁，混合均匀，即得辅助层颗粒，备用。
二、压片
将上述制备的含药层及辅助层颗粒，置旋转压片机以直径11mm的浅凹冲压片，即得。
压片的含药层的DSC图参见附图5。
小结：该处方工艺制备的盐酸左西替利嗪包合物，完全掩盖了药物的苦涩味道，达到“完全掩盖”等级。将该处方工艺制备的盐酸左西替利嗪咀嚼片进行稳定性考察，具体结果见表3。
表3实施例2稳定性实验结果
从稳定性实验结果可以发现，有关物质随放置时间延长，有增大的趋势，尤其是40℃/RH75%加速条件下，同时参考药物与β-环糊精的辅料相容性结果，药物与β—环糊精在高湿条件下，稳定性较差，因此考虑在能掩盖药物苦涩味的基础上，尽量减少处方中β—环糊精的用量。
咀嚼片的平均溶出度：97%。
实施例3(本发明的优选实施方案)
处方：
含药层：
| 原辅料名称 | 处方量(1000片） |
| 盐酸左西替利嗪 | 2.5g |
| β—环糊精 | 15g |
| 微晶纤维素(上海德默) | 15g |
| 水 | 适量 |
| 直压乳糖 | 150g |
| 微晶纤维素PH102 | 50g |
| 交联聚维酮 | 10g |
| 硬脂酸镁 | 3g |
辅助层：
| 原辅料名称 | 处方量（1000片） |
| 甘露醇 | 150g |
| 微晶纤维素(上海德默) | 50g |
| 柠檬黄 | 0.5g |
| 水 | 适量 |
| 三氯蔗糖 | 4g |
| 哈密瓜香精 | 5g |
| 硬脂酸镁 | 2g |
制备工艺：
一、颗粒的制备
含药层的制备：
1.称取处方量的盐酸左西替利嗪置适量水中，搅拌使其溶解。
2.称取处方量的β—环糊精和微晶纤维素，置湿法制粒机中混合均匀，将盐酸左西替利嗪水溶液加入其中，混合均匀，30目筛制粒，50℃烘干，30目筛整粒。
3.称取处方量的直压乳糖，微晶纤维素PH102、交联聚维酮与上述制备的颗粒混合均匀。
4.加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，即得含药层颗粒。
辅助层的制备：
1.将甘露醇过60目筛，备用。
2.称取处方量的甘露醇，微晶纤维素，柠檬黄混合均匀，加入适量水制软材，24目筛制粒，50℃烘干，24目筛整粒。
3.根据制备的颗粒的量，加入处方比例量的三氯蔗糖和哈密瓜香精，混合均匀。
4.加入处方比例量的硬脂酸镁，混合均匀，即得辅助层颗粒。
二、压片
将上述制备的含药层及辅助层颗粒，置旋转压片机以直径11mm的浅凹冲压片，即得。
小结：该处方工艺制备的盐酸左西替利嗪包合物，同样掩盖了药物的苦涩味道，达到“完全掩盖”等级。将该处方工艺制备的盐酸左西替利嗪咀嚼片进行稳定性考察，具体结果见表4。
表4实施例3稳定性实验结果
从稳定性实验结果可以发现，实施例3制备的盐酸左西替利嗪咀嚼片在室温条件下，有关物质随放置时间延长，无明显变化；在40℃/RH75%加速条件下，有关物质稍有增大，与实施例2相比，稳定性较好。
平均溶出度：102%。
实施例4(本发明)
处方：
含药层：
| 原辅料名称 | 处方量（1000片） |
| 盐酸左西替利嗪 | 2.5g |
| β—环糊精 | 10g |
| 微晶纤维素 | 15g |
| 水 | 适量 |
| 直压乳糖 | 150g |
| 微晶纤维素PH102 | 50g |
| 交联聚维酮 | 10g |
| 硬脂酸镁 | 3g |
辅助层：
| 原辅料名称 | 处方量（1000片） |
| 甘露醇 | 150g |
| 微晶纤维素 | 50g |
| 柠檬黄 | 0.5g |
| 水 | 适量 |
| 三氯蔗糖 | 4g |
| 哈密瓜香精 | 5g |
| 硬脂酸镁 | 2g |
制备工艺：
一、颗粒的制备
含药层的制备：
1.称取处方量的盐酸左西替利嗪置适量水中，搅拌使其溶解。
2.称取处方量的β—环糊精和微晶纤维素，置湿法制粒机中混合均匀，将盐酸左西替利嗪水溶液加入其中，混合均匀，30目筛制粒，50℃烘干，30目筛整粒。
3.称取处方量的直压乳糖，微晶纤维素PH102、交联聚维酮与上述制备的颗粒混合均匀。
4.加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，即得含药层颗粒。
辅助层的制备：
1.将甘露醇过60目筛，备用。
2.称取处方量的甘露醇，微晶纤维素，柠檬黄混合均匀，加入适量水制软材，24目筛制粒，50℃烘干，24目筛整粒。
3.根据制备的颗粒的量，加入处方比例量的三氯蔗糖和哈密瓜香精，混合均匀。
4.加入处方比例量的硬脂酸镁，混合均匀，即得辅助层颗粒。
二、压片
将上述制备的含药层及辅助层颗粒，置旋转压片机以直径11mm的浅凹冲压片，即得。
小结：该处方工艺制备的盐酸左西替利嗪包合物，同样掩盖了药物的苦涩味道，达到“完全掩盖”等级。将该处方工艺制备的盐酸左西替利嗪咀嚼片进行稳定性考察，具体结果见表5。
表5实施例4稳定性实验结果
从稳定性实验结果可以发现，实施例4制备的盐酸左西替利嗪咀嚼片在室温及40℃/RH75%加速条件下长期放置时，有关物质稍有增大，与实施例3相比，有关物质稍低。但两者无明显差别，因此优选药β-环糊精与药物的包合比例为4:1～6:1。
同时以处方中每片含β-环糊精10mg，考察其与微晶纤维素的合适比例。
咀嚼片的平均溶出度：98%。
实施例5(对比)
处方：
含药层：
| 原辅料名称 | 处方量（1000片) |
| 盐酸左西替利嗪 | 2.5g |
| β—环糊精 | 10g |
| 微晶纤维素 | 30g |
| 水 | 适量 |
| 直压乳糖 | 150g |
| 微晶纤维素PH102 | 50g |
| 交联聚维酮 | 10g |
| 硬脂酸镁 | 3g |
辅助层：
| 原辅料名称 | 处方量（1000片) |
| 甘露醇 | 150g |
| 微晶纤维素 | 50g |
| 柠檬黄 | 0.5g |
| 水 | 适量 |
| 三氯蔗糖 | 4g |
| 哈密瓜香精 | 5g |
| 硬脂酸镁 | 2g |
制备工艺：
一、颗粒的制备
含药层的制备：
1.称取处方量的盐酸左西替利嗪置适量水中，搅拌使其溶解。
2.称取处方量的β—环糊精和微晶纤维素，置湿法制粒机中混合均匀，将盐酸左西替利嗪水溶液加入其中，混合均匀，30目筛制粒，50℃烘干，30目筛整粒。
3.称取处方量的直压乳糖，微晶纤维素PH102、交联聚维酮与上述制备的颗粒混合均匀。
4.加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，即得含药层颗粒。
辅助层的制备：
1.将甘露醇过60目筛，备用。
2.称取处方量的甘露醇，微晶纤维素，柠檬黄混合均匀，加入适量水制软材，24目筛制粒，50℃烘干，24目筛整粒。
3.根据制备的颗粒的量，加入处方比例量的三氯蔗糖和哈密瓜香精，混合均匀。
4.加入处方比例量的硬脂酸镁，混合均匀，即得辅助层颗粒。
二、压片
将上述制备的含药层及辅助层颗粒，置旋转压片机以直径11mm的浅凹冲压片，即得。
小结：该处方工艺在制备包合物时，增加了微晶纤维素的用量，结果未完全掩盖药物的苦涩味道，可能是由于微晶纤维素的用量太大，减少了药物与β—环糊精的接触面积，因此，为了保证包合效果，必须减少微晶纤维素的用量。
实施例6(本发明)
处方：
含药层：
| 原辅料名称 | 处方量（1000片) |
| 盐酸左西替利嗪 | 2.5g |
| β—环糊精 | 10g |
| 微晶纤维素 | 20g |
| 水 | 适量 |
| 直压乳糖 | 150g |
| 微晶纤维素PH102 | 50g |
| 交联聚维酮 | 10g |
| 硬脂酸镁 | 3g |
辅助层：
| 原辅料名称 | 处方量（1000片) |
| 甘露醇 | 150g |
| 微晶纤维素 | 50g |
| 柠檬黄 | 0.5g |
| 水 | 适量 |
| 三氯蔗糖 | 4g |
| 哈密瓜香精 | 5g |
| 硬脂酸镁 | 2g |
制备工艺：
一、颗粒的制备
含药层的制备：
1.称取处方量的盐酸左西替利嗪置适量水中，搅拌使其溶解。
2.称取处方量的β—环糊精和微晶纤维素，置湿法制粒机中混合均匀，将盐酸左西替利嗪水溶液加入其中，混合均匀，30目筛制粒，50℃烘干，30目筛整粒。
3.称取处方量的直压乳糖，微晶纤维素PH102、交联聚维酮与上述制备的颗粒混合均匀。
4.加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，即得含药层颗粒。
辅助层的制备：
1.将甘露醇过60目筛，备用。
2.称取处方量的甘露醇，微晶纤维素，柠檬黄混合均匀，加入适量水制软材，24目筛制粒，50℃烘干，24目筛整粒。
3.根据制备的颗粒的量，加入处方比例量的三氯蔗糖和哈密瓜香精，混合均匀。
4.加入处方比例量的硬脂酸镁，混合均匀，即得辅助层颗粒。
二、压片
将上述制备的含药层及辅助层颗粒，置旋转压片机以直径11mm的浅凹冲压片，即得。
小结：该处方工艺在制备包合物时，整个操作过程顺利，药物的苦涩味道被掩盖住，达到“完全掩盖”等级，因此表明β—环糊精与微晶纤维素的比例为1:2是合适的。
实施例7(本发明)
处方：
含药层：
| 原辅料名称 | 处方量（1000片) |
| 盐酸左西替利嗪 | 2.5g |
| β—环糊精 | 10g |
| 微晶纤维素 | 5g |
| 水 | 适量 |
| 直压乳糖 | 150g |
| 微晶纤维素PH102 | 50g |
| 交联聚维酮 | 10g |
| 硬脂酸镁 | 3g |
辅助层：
| 原辅料名称 | 处方量（1000片） |
| 甘露醇 | 150g |
| 微晶纤维素 | 50g |
| 柠檬黄 | 0.5g |
| 水 | 适量 |
| 三氯蔗糖 | 4g |
| 哈密瓜香精 | 5g |
| 硬脂酸镁 | 2g |
制备工艺：
一、颗粒的制备
含药层的制备：
1.称取处方量的盐酸左西替利嗪置适量水中，搅拌使其溶解。
2.称取处方量的β—环糊精和微晶纤维素，置湿法制粒机中混合均匀，将盐酸左西替利嗪水溶液加入其中，混合均匀，30目筛制粒，50℃烘干，30目筛整粒。
3.称取处方量的直压乳糖，微晶纤维素PH102、交联聚维酮与上述制备的颗粒混合均匀。
4.加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，即得含药层颗粒。
辅助层的制备：
1.将甘露醇过60目筛，备用。
2.称取处方量的甘露醇，微晶纤维素，柠檬黄混合均匀，加入适量水制软材，24目筛制粒，50℃烘干，24目筛整粒。
3.根据制备的颗粒的量，加入处方比例量的三氯蔗糖和哈密瓜香精，混合均匀。
4.加入处方比例量的硬脂酸镁，混合均匀，即得辅助层颗粒。
二、压片
将上述制备的含药层及辅助层颗粒，置旋转压片机以直径11mm的浅凹冲压片，即得。
小结：该处方工艺在制备包合物时，药物的苦涩味道被掩盖住，但当药物水溶液加入至β-环糊精和微晶纤维素的混合物中制备包合物时，物料稍湿，但不影响操作过程的进行。
根据实施例5～实施例7，表明制备包合物时β—环糊精和微晶纤维素的最佳比例为2:1～1:2。
实施例8(本发明的优选方案)
根据实施例1～实施例7实验结果，确定盐酸左西替利嗪咀嚼片最优的处方工艺，具体如下：
处方：
含药层：
| 原辅料名称 | 处方量（1000片) |
| 盐酸左西替利嗪 | 2.5g |
| β—环糊精 | 10g |
| 微晶纤维素 | 10g |
| 水 | 适量 |
| 直压乳糖 | 150g |
| 微晶纤维素PH102 | 50g |
| 交联聚维酮 | 10g |
| 硬脂酸镁 | 3g |
辅助层：
| 原辅料名称 | 处方量（1000片） |
| 甘露醇 | 150g |
| 微晶纤维素 | 50g |
| 柠檬黄 | 0.5g |
| 水 | 适量 |
| 三氯蔗糖 | 4g |
| 哈密瓜香精 | 5g |
| 硬脂酸镁 | 2g |
制备工艺：
一、颗粒的制备
含药层的制备：
1.称取处方量的盐酸左西替利嗪置适量水中，搅拌使其溶解。
2.称取处方量的β-环糊精和微晶纤维素，置湿法制粒机中混合均匀，将盐酸左西替利嗪水溶液加入其中，混合均匀，30目筛制粒，50℃烘干，30目筛整粒。
3.称取处方量的直压乳糖，微晶纤维素PH102、交联聚维酮与上述制备的颗粒混合均匀。
4.加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，即得含药层颗粒。
辅助层的制备：
1.将甘露醇过60目筛，备用。
2.称取处方量的甘露醇，微晶纤维素，柠檬黄混合均匀，加入适量水制软材，24目筛制粒，50℃烘干，24目筛整粒。
3.根据制备的颗粒的量，加入处方比例量的三氯蔗糖和哈密瓜香精，混合均匀。
4.加入处方比例量的硬脂酸镁，混合均匀，即得辅助层颗粒。
二、压片
将上述制备的含药层及辅助层颗粒，置旋转压片机以直径11mm的浅凹冲压片，即得。
将实施例8制备的盐酸左西替利嗪咀嚼片放样，进行稳定性考察，具体结果见表6：
表6实施例8稳定性实验结果
Claims (13)
1.制备盐酸左西替利嗪咀嚼片的方法，该方法包括以下步骤：
A)含药层颗粒的制备：将盐酸左西替利嗪溶于水中，然后与药学上可接受的包合材料进行混合形成包合物，制粒和烘干获得颗粒物，然后向颗粒物中添加作为填充剂的直压乳糖、平均粒度在60-90微米之间和堆积密度g/cm3在0.28-0.33之间的水不溶性的第二种微晶纤维素，添加崩解剂并混合均匀，然后加入作为润滑剂的硬脂酸镁，混合均匀，即得含药层颗粒；其中包合材料是β-环糊精和平均粒度在15-50微米之间的第一种微晶纤维素两者形成的包合材料混合物，其中β-环糊精与第一种微晶纤维素的重量比例为3:1～1:3；
B)辅助层颗粒的制备：将甘露醇，第一种微晶纤维素，色靛混合均匀，加入适量水制软材，制粒和烘干；加入三氯蔗糖和香精，混合均匀；然后加入硬脂酸镁，混合均匀，即得辅助层颗粒；
C)压片：将含药层颗粒及辅助层颗粒按照含药层与辅助层的重量比为2:1－1:2的重量比例置于压片机中进行压片，获得盐酸左西替利嗪咀嚼片。
2.根据权利要求1所述的方法，它为双层片，一层为含药层，另一层为辅助层，含药层与辅助层的重量比是1.5:1－1:1.5。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤A)中β-环糊精与第一种微晶纤维素的重量比例为2:1～1:2。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中含药层中的崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；色靛选自柠檬黄、氧化铁红或亮蓝色靛中的一种或多种。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其中辅助层中的香精选自桃味香精，哈密瓜香精，苹果香精或橘子香精中的一种或多种。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中对于含药层颗粒的制备，盐酸左西替利嗪与填充剂的用量比是1:50－1:120，按照重量计。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中对于含药层颗粒的制备，盐酸左西替利嗪与崩解剂的用量比是1:2－1:6，按照重量计。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中对于含药层颗粒的制备，盐酸左西替利嗪与润滑剂的用量比是1:2－2:1，按照重量计。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中对于含药层颗粒的制备，作为填充剂的直压乳糖与第二种微晶纤维素的重量比是3.8:1－2.2:1。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中对于辅助层颗粒的制备，甘露醇和第一种微晶纤维素的重量比是3.8:1－2.2:1。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中对于辅助层颗粒的制备，甘露醇和第一种微晶纤维素的重量之和相对于辅助层颗粒的总重量的百分比是90-98wt%。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中对于辅助层颗粒的制备，色靛相对于辅助层颗粒的总重量的百分比是0.01-0.5wt%，或三氯蔗糖相对于辅助层颗粒的总重量的百分比是1-4wt%；或香精相对于辅助层颗粒的总重量的百分比是1.5-4.5wt%；或硬脂酸镁相对于辅助层颗粒的总重量的百分比是0.5-1.5wt%。
13.由根据以上权利要求1-12项中任何一项的方法所获得的盐酸左西替利嗪咀嚼片。
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