CN103747788A - 用喹硫平或其类似物治疗暴露于uv辐射的皮肤 - Google Patents

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Abstract

本发明包括用于治疗阳光暴露皮肤，如治疗光老化和治疗皮肤癌的方法。还包括用于改变细胞对紫外辐射的响应的方法。这些方法包括施用喹硫平或其类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

Description

用喹硫平或其类似物治疗暴露于UV辐射的皮肤
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年5月13日提交的美国临时申请序列号61/485,908的权益，通过引用将其结合在此。
背景技术
局部施加抗氧化剂是一种防止由过量活性氧簇(ROS)引起的损伤的有前景疗法。还存在正在研究的具有抗氧化特性的多种产品，包括维生素C、维生素E、β胡萝卜素、咖啡酸、异黄酮、类黄酮、茶多酚、硒和锌。这些抗氧化剂经常具有以下不想要的特征：不稳定性和化妆上令人不愉快的色泽，这使得它们难以使用。
用来防止或修复受UV辐射损害的皮肤的当前解决方案包括使用防晒剂、经工程化以滤除UVA和UVB的保护性服装、作为维生素A衍生物并且具有抗老化特性的局部用类视黄醇、注射肉毒杆菌毒素和软组织填料、和激光手术。然而，这些解决方案的每一个都具有缺点。防晒剂需要不断施加，并非所有防晒剂均是化妆品可接受的，这不利于使用，并且并非全部防晒剂均针对UVA和UVB两者提供保护。保护性服装可能是昂贵的并且可能是受试者不想要的。局部用类视黄醇的使用可能在受试者中导致类视黄醇皮炎，并且可能不是全部受试者都良好耐受的。肉毒杆菌毒素，软组织填料和激光手术的使用是昂贵的并且也潜在地存在风险。天然老化和阳光暴露怎样影响皮肤的研究是一个有意义的巨大领域并且在过去二十年已经取得巨大进展。在年老时维持年轻模样的需求已经导致对可以改善皮肤外观的霜膏类和手术的兴趣日益增加。开发可以安全和有效防止UV损伤或可以修复受损皮肤的实惠产品将是一项主要贡献。
发明概述
本发明代表防止皮肤遭受紫外(UV)辐射损伤的一项进展。喹硫平是一种不常用的抗精神病的化合物，其用于治疗精神***症、与双相型障碍相关的急性发作、以及抑郁和双相型障碍的维持治疗。发明人已经观察到，喹硫平将防止UV辐射对皮肤产生的一些影响。观察到喹硫平拥有这种活性是令人惊讶和出乎意料的。
因此，本文中提供了使用选自喹硫平、喹硫平类似物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的活性喹硫平化合物的方法。在一个实施例中，该方法用于治疗光老化。该方法包括向对其有需求的受试者(如人)施用有效量的，包含选自喹硫平、喹硫平类似物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的活性喹硫平化合物的一种组合物，其中该活性喹硫平化合物在光老化治疗中是有效的。该施用可以在受试者延长暴露于紫外辐射源之前或期间进行。在一个实施例中，治疗可以包括在受试者暴露于UV辐射源后，减轻该受试者的皮肤发红和/或刺激。在一个实施例中，治疗可以包括在受试者暴露于UV辐射源后，使受试者皮肤的表皮(epidermis)增加最小化、保持受试者的皮肤中均一和完整的胶原蛋白束、保护受试者的皮肤中的弹性纤维数目和结构、或其组合。UV辐射源可以是天然阳光和/或人工的。在一个实施例中，施用可以包括使用局部用制品，并且可以针对选自面部、腿、手臂、和手的位置。在一个实施例中，施用可以是口服。受试者在施用之前可以显示或可以不显示光老化的体征。在一个实施例中，与不施用该组合物并暴露于紫外辐射源的受试者的皮肤细胞相比，受试者的皮肤细胞可以在暴露于紫外辐射源后具有更高的proCOL1A1水平。在一个实施例中，与不施用该组合物并暴露于紫外辐射源的受试者的皮肤细胞相比，受试者的皮肤细胞可以在暴露于紫外辐射源后具有减低的MMP1水平。
本文中还提供一种用于治疗皮肤癌的方法。该方法包括向对其有需求的受试者(如人)施用有效量的，包含选自喹硫平、喹硫平类似物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的活性喹硫平化合物的一种组合物，其中该活性喹硫平化合物在皮肤癌治疗中是有效的。该施用可以在受试者延长暴露于紫外辐射源之前或期间进行。在一个实施例中，治疗可以包括降低皮肤癌的一个或多个体征的严重性。在一个实施例中，治疗可以包括预防皮肤癌的一个或多个体征。UV辐射源可以是天然阳光和/或人工的。在一个实施例中，施用可以包括使用局部用制品，并且可以针对选自面部、腿、手臂、和手的位置。在一个实施例中，施用可以是口服。受试者在施用之前可以显示或可以不显示皮肤癌的体征。皮肤癌可以是基底细胞癌、鳞状细胞癌、或黑色素瘤。在一个实施例中，与不施用该组合物并暴露于紫外辐射源的受试者的皮肤细胞相比，受试者的皮肤细胞可以在暴露于紫外辐射源后具有更高的proCOL1A1水平。在一个实施例中，与不施用该组合物并暴露于紫外辐射源的受试者的皮肤细胞相比，受试者的皮肤细胞可以在暴露于紫外辐射源后具有减低的MMP1水平。
在一个实施例中，在本文所述的方法中所用的活性喹硫平化合物选自具有化学式I化合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
(I)
Figure GDA0000465630700000041
其中喹硫平中的一个或多个含氢碳原子经取代，其中每个取代基选自卤素、腈、羟基、烷氧基(OR)、硝酸根、亚硝酸根、硫酸酯(O-SO3R)、氨基(NR2)、硝基、磺酸酯(SO2OR)、或C1-C1O有机基团，其中每个R独立地是氢或有机基团。
在一个实施例中，在本文所述的方法中所用的喹硫平类似物选自具有化学式II化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物以及前药：
(II)
Figure GDA0000465630700000042
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8中的任一个或多个(例如，一、二、三、四、五、六、七、或八个)独立地选自卤素(例如，F、C1、Br、I)、腈(CN)、羟基(OH)、烷氧基(OR)、硝酸根(O-NO2)、亚硝酸根(O-N＝O)、硫酸酯(O-SO3R)、氨基(NR2)、硝基(NO2)、磺酸酯(SO2OR)、CF3、OCF3CH3、或C1-C10有机基团(例如，在一些实施例中为C1-C4有机基团或部分)，其中每个R独立地是氢或有机基团。
本文中还提供选自喹硫平、喹硫平类似物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的活性喹硫平化合物的用途。这些用途可以包括制备用于皮肤癌的药品的用途、或治疗皮肤癌的用途，其中该皮肤癌包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、或黑色素瘤。这些用途可以包括制备用于光老化的药品的用途或治疗光老化的用途。在一个实施例中，药品可以是口服药品。在一个实施例中，药品可以是局部用药品。
在一个实施例中，存在于本文所述用途中的活性喹硫平化合物选自具有化学式I化合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
(I)
Figure GDA0000465630700000051
其中喹硫平中的一个或多个含氢碳原子经取代，其中每个取代基选自卤素、腈、羟基、烷氧基(OR)、硝酸根、亚硝酸根、硫酸酯(O-SO3R)、氨基(NR2)、硝基、磺酸酯(SO2OR)、或C1-C10有机基团，其中每个R独立地是氢或有机基团。
在一个实施例中，存在于本文所述用途中的喹硫平类似物选自具有化学式II化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物以及前药：
(II)
Figure GDA0000465630700000061
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8中的任一个或多个(例如，一、二、三、四、五、六、七、或八个)独立地选自卤素(例如，F、Cl、Br、I)、腈(CN)、羟基(OH)、烷氧基(OR)、硝酸根(O-NO2)、亚硝酸根(O-N＝O)、硫酸酯(O-SO3R)、氨基(NR2)、硝基(NO2)、磺酸酯(SO2OR)、CF3、OCF3CH3、或C1-C10有机基团(例如，在一些实施例中为C1-C4有机基团或部分)、其中每个R独立地是氢或有机基团。
本文中提供一种组合物，该组合物包含选自喹硫平、喹硫平类似物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的活性喹硫平化合物，以及适合通过表皮施用法(epicutaneous administration)使用的运载体。在一个实施例中，存在于组合物中的活性喹硫平化合物选自具有化学式I化合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
(I)
Figure GDA0000465630700000071
其中喹硫平中的一个或多个含氢碳原子经取代，其中每个取代基选自卤素、腈、羟基、烷氧基(OR)、硝酸根、亚硝酸根、硫酸酯(O-SO3R)、氨基(NR2)、硝基、磺酸酯(SO2OR)、或C1-C10有机基团，其中每个R独立地是氢或有机基团。
在一个实施例中，存在于组合物中的喹硫平类似物选自具有化学式II化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物以及前药：
(II)
Figure GDA0000465630700000072
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8中的任一个或多个(例如，一、二、三、四、五、六、七、或八个)独立地选自卤素(例如，F、Cl、Br、I)、腈(CN)、羟基(OH)、烷氧基(OR)、硝酸根(O-NO2)、亚硝酸根(O-N＝O)、硫酸酯(O-SO3R)、氨基(NR2)、硝基(NO2)、磺酸酯(SO2OR)、CF3、OCF3CH3、或C1-C10有机基团(例如，在一些实施例中为C1-C4有机基团或部分)，其中每个R独立地是氢或有机基团。
本文中还提供用于改变细胞对紫外辐射的响应的方法。在一个实施例中，该方法包括使离体细胞与有效量的，选自喹硫平、喹硫平类似物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的活性喹硫平化合物接触；并且使该细胞暴露于紫外辐射源，其中该细胞中的proCOL1A1的量在该细胞暴露于紫外辐射后大于与活性喹硫平化合物不接触并且暴露于紫外辐射的对照细胞中的proCOL1A1含量的量。在一个实施例中，该方法包括使离体细胞与有效量的，选自喹硫平、喹硫平类似物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的活性喹硫平化合物接触；并且使所述细胞暴露于紫外辐射源，其中该细胞中的MMP1的量在该细胞暴露于紫外辐射后低于与活性喹硫平化合物不接触并且暴露于紫外辐射的对照细胞中的MMP1的量。在一个实施例中，该细胞可以是角质形成细胞、黑素细胞、郎罕氏细胞、或成纤维细胞。
术语“和/或”意指一种或全部所列的要素或所列要素的任何两种或多种的组合。
词语“优选的”和“优选地”指可以在某些环境下提供某些益处的本发明实施例。然而，在相同或其他环境下，其他实施例也可以是优选的。另外，对一个或多个优选实施例的描述不暗示其他实施例是无用的，并且不意图从本发明的范围中排除其他实施例。
术语“包含”及其变体，在这些术语在本说明书和权利要求中出现的情况下，不具有限制性含义。
除非另外说明，“a(一个)”、“an(一种)”、“the(这种)”、和“至少一个”可互换地使用并且意指一个或多于一个。
另外在本文中，借助端点对数值范围进行的描述包括隶属该范围的全部数字(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
对于本文中披露的、包括分离步骤的任何方法，这些步骤可以按任何可行顺序实施。并且，如果适宜，两个或更多个步骤的任何组合可以同时实施。
本发明的以上概述不意在描述本发明的每个所披露的实施例或每一个实施方式。以下的描述更具体地示例说明生实施例。贯穿本申请，在几个地方中，通过一系列实例提供指导，这些实例能以多种组合形式使用。在每种情况下，所述系列仅作为代表性群组发挥作用并且不应当解释为排他性系列。
附图简述
图1.来自小鼠的皮肤样品的苏木精和伊红染色。非常靠近顶部的、看起来呈纤维状的层是角质层，它包含死细胞。角质层下方呈现最深色的层是表皮，并且其下方是真皮。A，染色的、正常皮肤的图像。B，染色的、未治疗的UV暴露皮肤的图像。C，染色的、经喹硫平治疗的UV暴露皮肤的图像。放大率是10x。
图2.来自小鼠的皮肤样品的Van Gieson染色。胶原蛋白紧邻表皮下存在。纤维水平贯通组织。A，染色的、未治疗的UV暴露皮肤的图像。B，染色的、经喹硫平治疗的UV暴露皮肤的图像。放大率是20x。
图3.来自小鼠的皮肤样品的Verhoeff-Van Gieson染色。胶原蛋白作为紧贴表皮下水平分布的束出现。弹性纤维作为遍及胶原蛋白束散布的、更小更暗的束出现。A，染色的、正常皮肤的图像。B，染色的、未治疗的UV暴露皮肤的图像。C，染色的、治疗的UV暴露皮肤的图像。放大率是20x。
说明性实施例的详细描述
本文中提供了包含用于本文所述方法中的化合物的组合物。在一个实施例中，这种化合物是喹硫平，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。喹硫平(IUPAC名称：2-(2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-基-1-哌嗪基)乙氧基)乙醇，在商标名Seroquel下可获得)具有以下结构(化学式I)：
(I)
Figure GDA0000465630700000101
在一个实施例中，用于本文所述方法中的组合物是喹硫平类似物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施例中，喹硫平类似物是由Edgar(埃德加)等人(美国专利7,563,785)披露的一种化合物。类似物包括喹硫平的代谢物。喹硫平的代谢物包括因身体中代谢喹硫平产生的化合物。已经鉴定到至少二十种喹硫平代谢物(Goren(戈伦)和Levin(莱文)，1998，Pharmacotherapy(《药物疗法》)，18：1183-1194)。代谢物的实例包括7-羟化代谢物和N-去烷基化代谢物(Goren(戈伦)和Levin(莱文)，1998，Pharmacotherapy(《药物疗法》)，18：1183-1194)、N-去烷基喹硫平、7-羟喹硫平、O-去烷基喹硫平以及相应的亚砜和砜类似物和相应的酚化类似物(Bakken(贝肯)等人，2009，Drug Metabol.Dispos.(《药物代谢及处置》)，37：254-258；也见Mickle(麦克)等人，美国专利申请20110183963和Mickle(麦克)等人，美国专利申请20110223207)。
在一个实施例中，喹硫平类似物选自具有化学式I的、经一次或多次取代产生的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。技术人员将认识到喹硫平结构中一个或多个含氢碳原子上的氢原子可以由取代基取代，该取代基包括但不限于：卤素(例如，F、C1、Br、I)、腈(CN)、羟基(OH)、烷氧基(OR)、硝酸根(O-NO2)、亚硝酸根(O-N＝O)、硫酸酯(O-SO3R)、氨基(NR2)、硝基(NO2)、磺酸酯(SO2OR)、CF3、OCF3CH3、或C1-C10有机基团(例如，在一些实施例中为C1-C4有机基团或部分)，其中每个R独立地是氢或有机基团。
在一个实施例中，喹硫平类似物选自具有化学式II化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药：
(II)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8中的任一个或多个(例如，一、二、三、四、五、六、七、或八个)独立地选自卤素(例如，F、Cl、Br、I)、腈(CN)、羟基(OH)、烷氧基(OR)、硝酸根(O-NO2)、亚硝酸根(O-N＝O)、硫酸酯(O-SO3R)、氨基(NR2)、硝基(NO2)、磺酸酯(SO2OR)、CF3、OCF3CH3、或C1-C10有机基团(例如，在一些实施例中为C1-C4有机基团或部分)，其中每个R独立地是氢或有机基团。
如本文所用，术语“有机基团”出于本发明的目的意指划归为脂族基团、环状基团，或脂族基团和环状基团的组合(例如，烷芳基和芳烷基)的烃基。在本发明的上下文中，针对本发明化合物的适合有机基团是这些有机基团，它们不干扰该化合物抑制UV辐射对皮肤影响的能力。在本发明的上下文中，术语“脂族基团”意指饱和或不饱和的、直链型或支链烃基。该术语用来包括，例如，烷基、链烯基和炔基。术语“烷基”意指饱和直链或支链的一价烃基，包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、庚基等。术语“链烯基”意指不饱和、直链或支链的、具有一个或多个烯烃不饱和基团(即，碳-碳双键)的一价烃基，如乙烯基。术语“炔基”意指不饱和、直链或支链的、具有一个或多个碳-碳三键的一价烃基。术语“环状基团”意指划归为脂环基团、芳基，或杂环基的封闭环烃基。术语“脂环基团”意指具有与脂族基团的那些特性相似的特性的环状烃基。术语“芳香基”或“芳基”意指单核或多核芳烃基团。术语“杂环基”意指闭合环烃，其中该环中的一个或多个原子是除碳之外的元素(例如，氮、氧、硫等)。
作为简化讨论和描述本文所用某些术语的手段，将术语“基团”和“部分”用来区分允许取代或可以被取代的化学簇和不允许如此取代或不可以被如此取代的那些化学簇。因此，当术语“基团”用来描述化学取代基时，所描述的化学物质包括未取代的基团和例如在链中具有非过氧化性O、N、S、Si、或F原子以及羰基或其他常规取代基的那种基团。在术语“部分”用来描述化合物或取代基时，仅意在包括未取代的化学物质。例如，短语“烷基”意在不仅包括纯粹开链的饱和烃烷基取代基，如甲基、乙基、丙基、叔丁基等，还包括进一步含有本领域已知的取代基(如羟基，烷氧基、烷基磺酰基、卤原子、氰基、硝基、氨基、羧基等)的烷基取代基。因此，“烷基”包括醚基、卤代烷基、硝基烷基、羧烷基、羟烷基、磺基烷基等。在另一方面，短语“烷基部分”限于仅包括纯粹开链的饱和烃烷基取代基，如甲基、乙基、丙基、叔丁基等。
如本文所用，“溶剂化物”意指其中适合的溶剂分子掺入晶体晶格中的化合物。适合的溶剂是在施用的剂量上生理可耐受的。适合溶剂的实例是乙醇、水等。当水是溶剂时，该分子称作“水合物。”本文所述的化合物的溶剂化物的形成将根据该化合物和溶剂化物的鉴别变动。通常，通过在适宜的溶剂中溶解化合物形成溶剂化物，并且借助冷却或使用抗溶剂分离溶剂化物。溶剂化物一般在环境条件下干燥或共沸。
如本文所用，“前药”意指设计成在受试者中经历化学或生物化学转化以释放活性化合物的喹硫平衍生物或喹硫平类似物。喹硫平或喹硫平类似物的前药可以是，例如，与可用羟基形成的常规酯。例如，可以使用活化酸在碱存在下和任选地在惰性溶剂中(例如吡啶中的酰基氯)酰化可用羟基。已经用作前药的一些常见酯是苯基酯、脂族酯、酰氧甲基酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。
可以通过适合的体外测定法(见实例1)或适合的体内测定法(见实例2)确定喹硫平，喹硫平类似物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药是否可用于本文所述的方法中。如本文所用，术语“活性喹硫平化合物”指喹硫平，喹硫平类似物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它能够(i)在暴露于OV辐射后的9周龄小鼠中防止皮肤发红和刺激，如实例2中所述，(ii)使暴露于UV辐射后产生的表皮增加最小化，如实例2中所述，(iii)暴露于UV辐射后维持皮肤中均一和完整的胶原蛋白束，如实例2中所述，和/或(iv)暴露于UV辐射后保持皮肤中的弹性纤维数目和结构，如实例2中所述。
制备喹硫平及其类似物的方法由Warawa(瓦瑞瓦)等人(美国专利4,879,288)、Diller(戴乐)等人(美国专利申请20040220400)、Etlin(艾特林)等人(美国专利申请20060063927)、Puig(普伊赫)等人(美国专利申请20060189594)、Edgar(埃德加)等人(美国专利7,563,785)和Hradil(哈迪尔)等人(美国专利8,034,805)报道。
包含活性喹硫平化合物的组合物可以包含一种药学上可接受的载体。“药学上可接受的”指药理上无活性的物质，它与组合物的其他成分相容，并且对其受体无害。一般，当组合物如本文所述使用时，该组合物包含一种药学上可接受的载体。
可以通过制药领域熟知的方法制备组合物。本文中披露的组合物能以适应于所选择的施用途径的多种形式被配制到药物制品中。制剂可以为固态或液态。施用可以是全身性或局部的。在一些方面，局部施用可以具有部位特异性、定向控制本文所述病症的优点。局部疗法可以向治疗部位直接提供临床上有效的高浓度，同时造成全身性副作用的可能性较低。
施用途径的实例包括肠胃外(例如，静脉内、皮内、皮下、腹内、肌内)、肠内(例如，口服)、和局部(例如，表皮、吸入、透黏膜)施用。可以将局部施用法中使用的组合物配制到许多类型的运载体中。适合运载体的非限制性实例包括乳液(例如，水包油，油包水，水包硅氧烷、硅氧烷包水、水包油包水，水包油，油包水包油、硅氧烷包水包油等)、乳膏、洗液、溶液(水性和水-醇)、无水基质(如唇膏和底粉)、凝胶、油膏、糊膏、或眼用嗜喱。变体和其他运载体对技术人员而言将是显而易见的并且是适合用于本文所述的方法中。
也构思了可以将活性喹硫平化合物封装以用于递送至靶区域，如皮肤。封装技术的非限制性实例包括使用可以作为递送运载体用来递送这类成分至皮肤的脂质体、囊泡、和/或纳米粒子(例如，生物可降解和生物不可降解胶粒，该胶粒包含其中携裹、封装、和/或吸附该成分的聚合材料-实例包括纳米球和纳米胶囊)。
意在口服递送的组合物可以包含惰性稀释剂或可食用载体。出于口服治疗性施用目的，活性喹硫平化合物可以随赋形剂一起掺入并且以片剂、药锭剂、或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可以使用流体载体制备。可以包含药物相容的粘合剂作为组合物的部分。片剂、丸剂、胶囊剂、药锭剂等可以含有以下成分或具有相似性质的化合物的任一种：粘合剂如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖、崩解剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterote；助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可以将本文所述的组合物掺入产品中。产品的非限制性实例包括化妆产品、药物产品等。药物产品的实例包括但不限于片剂。化妆产品的实例包括但不限于：防晒产品、无阳光皮肤晒黑产品、润湿霜、护肤霜和洗剂、软化剂、日用洗液、凝胶剂、油膏剂、粉底、夜用霜、唇膏和润唇膏、清洁剂、色粉、面膜、去角质组合物、剃须相关产品(例如、剃须膏、“bracer”和擦面液)、预润湿揩巾和面巾、晒黑洗液、沐浴产品如油、皮肤着色剂和化妆品如粉底、胭脂、胭脂眼影和眼线、唇彩和睫毛膏、以及皮肤或面部嫩白产品(peel product)。施用中使用的组合物可以包含按组合物的总重量计，至少0.00001％、至少0.0001％、至少0.001％、至少0.01％、至少0.1％、或至少1％的浓度的活性喹硫平化合物。如果需要，可以使用更高的浓度。
本文所述的组合物可以包括额外的成分。额外成分的非限制性实例包括化妆品成分。可以在本文所述方法的情境中使用的化妆品成分的实例包括：香料、染料和颜色成分、乳化剂、稳定剂、润滑剂、溶剂、保湿剂、水拒斥剂、UV吸收剂、精油、维生素、抗刺激剂、植物提取物、抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、和皮肤调理剂。
可以通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物中确定这类组合物的毒性和治疗功效，例如，确定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。有毒效果和治疗效果之间的剂量比是治疗指数并且它可以表述为LD50/ED50比。优选显示高治疗指数的化合物。
本文中提供使用活性喹硫平化合物的方法。在一个实施例中，活性喹硫平化合物存在于组合物中。在一些实施例中，一种使用本文所述组合物的方法包括治疗在需要治疗的受试者中的某些病状。在一个实施例中，一种方法包括向对其有需求的受试者施用有效量的、本文所述的活性化合物。术语“有效量”指能够实现所希望效果的活性化合物的量。受试者可以是哺乳动物，包括鼠科(Muridae)成员(鼠类动物如大鼠或小鼠)、灵长类(例如，猴或人)、兔、或犬。在一个实施例中，受试者是人。如本文所用，术语“病状“指受试者的正常结构或功能部分、器官、或***、或其组合的任何偏离或中断，该偏离或中断由特征性症状或临床体征表现。病状包括归因于紫外暴露的皮肤损伤。
如本文所用，术语“症状“指由受试者体验的、病状的主观证据。如本文所用，术语“临床体征”或简化为“体征”指受试者中存在的病状的客观证据。本文中提到的与病状相关的症状和/或体征和这类体征的评价是本领域常规和已知的。病状体征的实例根据病状变动。归因于紫外暴露的皮肤损伤的体征包括光老化和皮肤癌。光老化的体征包括但不限于：起皱、松弛、和/或粗糙的皮肤；增加的表皮厚度、胞外基质萎缩、***的构造受损(例如，胶原蛋白的杂乱和/或片段化外观、弹性纤维的数目减少和异常地长和薄)、发红增加、刺激作用增加、和/或过早老化。皮肤癌的实例包括但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌、和黑色素瘤。基底细胞癌的体征包括但不限于阳光暴露的皮肤上升高、光滑、梨形的鼓包。鳞状细胞癌的体征包括但不限于阳光暴露的皮肤上红色、鱼鳞状、增厚的片。黑色素瘤的体征包括但不限于棕色至黑色病损，任选地伴有尺寸、形状、颜色、和/或高度的变化。受试者是否具有病状并且受试者是否响应治疗可以通过与该病状相关体征的评价来确定。
病状的治疗可以是预防性的、或可替代的，可以在病状形成后启动。具有预防性，例如，在受试者表现病状体征之前启动的治疗在本文中称作对形成病状“存在风险”的受试者的治疗。对形成病状存在风险的受试者的实例是可能具有延长暴露于UV辐射源(如太阳或人工光源)的个人。延长暴露于UV源可以是至少10分钟、至少1小时、至少5小时、或至少10小时。施用可以是在暴露于UV辐射源之前、期间或之后进行。治疗可以在本文所述的病状出现之前、期间或之后进行。对形成病状存在风险的受试者的另一个实例是具有白皙皮肤的人。在病状形成后启动的治疗可能导致降低病状的体征的严重性或彻底消除该体征。
在一个实施例中，该方法针对治疗受试者中的皮肤损伤，如光老化。在一个实施例中，该方法针对治疗受试者中的皮肤损伤，如皮肤癌。在一个实施例中，可以将组合物施用至身体(如面部、腿、手臂、和手)的皮肤或身体的任何其他皮肤。在一个实施例中，组合物可以口服施用至受试者。在一个实施例中，该方法可以导致与不施用该组合物但暴露于紫外辐射源的受试者的皮肤相比，在受试者暴露于UV辐射源后受试者的皮肤发红和/或刺激减少。在一个实施例中，该方法可以导致与不施用该组合物但暴露于紫外辐射源的受试者的皮肤相比时，在受试者暴露于UV辐射源后，使受试者皮肤的表皮增加最小化、保持受试者的皮肤中均一和完整的胶原蛋白束、和/或保护受试者的皮肤中的弹性纤维数目和结构。在一个实施例中，该方法可以导致与暴露于UV源但是没有接受组合物的受试者的细胞比，受试者的皮肤细胞具有更高的胶原蛋白和/或proCollA1水平。在一个实施例中，该方法可以导致与暴露于UV源但是没有接受组合物的受试者的细胞比，受试者的皮肤细胞具有减低的MMP1水平。展现出胶原蛋白、proColl A1和/或MMP1变化的受试者的细胞可以存在于受试者的表皮、真皮、和/或皮下组织中。
受试者暴露于其中的紫外辐射可以是UVA(在320纳米(nm)和400nm之间)、UVB(在391nm和280nm之间)、UVC(在279nm和100nm之间)、或其组合。源可以是天然阳光或人工来源，如太阳灯。
在一个实施例中，该方法包括改变细胞对紫外辐射的响应。在一个实施例中，该方法包括使细胞与有效量的活性喹硫平化合物接触。细胞可以是离体或体内的。如本文所用，“离体”细胞指已经从受试者的身体中取出，例如，分离的细胞。离体细胞包括，例如，原代细胞(例如，新近从受试者上取出并且能够在组织培养培养基中有限生长或维持的细胞)，和培养的细胞(例如，能够在组织培养培养基中延长生长或维持的细胞)。适合细胞的实例包括但不限于：角质形成细胞、黑素细胞、郎罕氏细胞、或成纤维细胞。适合细胞的其他实例包括肿瘤细胞、肿瘤细胞系、和易于形成肿瘤的细胞系。如本文所用，“体内”细胞指处于受试者的身体内部的细胞。体内细胞可以存在于动物的表皮、真皮、和/或皮下组织中。体内细胞可以是在器官或肿瘤中存在的细胞。该细胞优选地是哺乳动物细胞，例如像，小鼠、大鼠、兔、犬、或灵长类(例如，猴或人)细胞。在一个实施例中，该细胞是人细胞。
术语“有效量”指能够实现所希望效果的活性喹硫平化合物的量。在一个实施例中，当细胞暴露于紫外辐射时，它可以通过减少proCOL1A1的量和/或增加基质金属蛋白酶1(MMP1)的量作出响应。在一个实施例中，使细胞与有效量的活性喹硫平化合物接触导致使proCOL1A1的量的下降最小化。因此，与活性化合物接触并暴露于UV源的细胞将比暴露于UV源但是不与活性喹硫平化合物接触的对照细胞具有更高水平的proCOL1A1。在一个实施例中，使细胞与有效量的活性化合物接触导致MMP1的量的增加最小化。因此，与活性喹硫平化合物接触并暴露于UV源的细胞将比暴露于UV源但是不与活性喹硫平化合物接触的对照细胞具有更低水平的MMP1。用于测量proCOL1A1和MMP1的方法是本领域已知和常规的。实例包括使用特异性抗体和/或基于核酸的测定法来测量特定mRNA。与对照细胞相比，细胞中proCOL1A1含量的降低程度的变化，和/或与对照细胞相比，细胞中MMP1增加程度的变化，表示该细胞对UV辐射的响应已经改变。在一个实施例中，如果与未暴露于该化合物的对照细胞相比，proCOL1A1或MMP1水平上存在统计显著的变化，则认为细胞对UV辐射的响应已经改变。在一个实施例中，如果与未暴露于该化合物的对照细胞相比，proCOL1A1或MMP1水平上存在至少0.01％、至少0.1％、至少1％、至少2.5％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、或至少50％的变化，则认为该细胞对UV辐射的响应已经改变。
细胞暴露于其中的紫外辐射可以是UVA(在320纳米(nm)和400nm之间)、UVB(在391nm和280nm之间)、UVC(在279nm和100nm之间)、或其组合。源可以是天然阳光或人工来源，如太阳灯。
通过以下实例说明本发明。应当理解，特定实例、材料、量、和程序应根据如本文中所阐述的本发明的范围和精神进行广义地解释。
实例1
喹硫平对皮肤的抗老化作用
紫外(UV)辐射造成许多急性和慢性有害性皮肤作用。两个最重要的后果是皮肤癌和光老化。通过损伤胶原蛋白(皮肤中***的主要组分)，由UV辐射引起的光老化实质上加快天然老化过程。氧化胁迫在这些过程中具有核心重要作用。抗氧化剂已经变成传统防晒剂的重要补充方法以保护皮肤免于UV引起的损伤。本研究的目的是检验抗精神病的药物喹硫平是否可以通过减少氧化胁迫，保护皮肤成纤维细胞免遭由UV辐射引起的损伤。
使喹硫平成为有效疗法的作用机制是相当熟知的。喹硫平因其抗氧化剂特性而使用的潜力是较不熟知的。该药物的有效性的部分可能是它抑制参与细胞死亡和活性氧簇释放的某些途径并且促进基因表达的能力，从而保护对抗活性氧簇发生器、增加抗氧化防御、并且降低氧化损伤的水平。可能的是，喹硫平的这些特性也可以发挥作用以减少暴露于UV辐射后对细胞造成的氧化损伤。
FB细胞上UVC照射的剂量-细胞生存力效应和时间-细胞生存力效应
将成纤维细胞以不同的密度铺种，并且暴露于UVC持续不同的时间(0秒、10秒、60秒和360秒)，随后温育另外24小时、48小时或72小时(PIT)。使用MTT测定法评价细胞生存力。该测定法揭示，增加暴露时间导致降低的成纤维细胞生存力。
喹硫平的细胞毒性效应
发现喹硫平在高浓度下对成纤维细胞具有细胞毒性效应。用0、0.01、0.1、10、或100μM的喹硫平处理24、48、和72小时后，检验培养物。存活在0.1μM的喹硫平下，开始变得受影响并且在1、10、和100μM下，进一步下降。
UVC暴露和喹硫平处理
将细胞用UVC和喹硫平处理，显示药物没有阻止UVC引起的细胞毒性，无论给予的剂量是多大(0、0.01、0.1、和1μM)。
UVB照射对成纤维细胞、生存力和proCOL1A1表达的影响
使成纤维细胞暴露于不同强度的UVB：0、20、40和60mJ/cm2并且24，48或72小时后进行检查。发现细胞存活随暴露强度增加而减少。在照射48小时后的检验显示增加强度的UVB导致MMP-1表达的增加和proCOL1A1表达的减少。MMP-1或基质金属蛋白酶-1是一种在正常生理过程如胚胎发育、繁殖和组织建模中参与胞外基质分解的酶。它也负责分解胶原蛋白。proCOL1A1是构成1型胶原蛋白分子的一种组分，其存在于大部分***(包括皮肤)中。
UVB和喹硫平处理
发现喹硫平处理成纤维细胞不降低UVB引起的细胞生存力，如MTT测定法所评价的。
UVB和喹硫平处理48小时后，用PI-Hoechst33342染色的细胞显示该药物对细胞死亡无影响。
发现与UVB对照细胞相比，喹硫平(0.1μM)显著增加在UVB(20mJ/cm2)照射后的细胞裂解物中的proCOL1A1含量。
实例2
喹硫平治疗对UV暴露的皮肤的影响
目的
为实施一项小型预备研究以检验喹硫平处理对无毛小鼠的皮肤的影响，以确定它是否可以预防与慢性UV暴露相关的损伤。
受试者
十只雌性SKH-1小鼠，获得自Jackson实验室。它们在实验开始时是9周龄。
方法
在7周龄时订购动物并且将一半动物在开始UV暴露之前用喹硫平(10mg/kg，溶解于饮用水中)预处理两周。留下另一半不作处理。喹硫平以粉末形式(批次1677)从英格兰布里斯托尔(Bristol，England)的Avlon Works(AstraZeneca制药公司的生产地点)获得。全部小鼠均一周暴露三次，持续总计10周。暴露强度是90mJ/cm并且暴露持续期是7.5分钟。在文献中，已经显示这种暴露强度和持续期产生与轻微晒伤相似的结果。过度皮肤损伤不是这项研究的目的。所用的灯由UVP(加利福尼亚州阿普兰(Upland，CA)，型号UVLM-28)制造。
动物在标准笼舍内***，同时将灯安置在它们上方30cm。测量强度并且直至强度达到稳定值才将动物置于灯下。
结果
暴露后的皮肤
UV处理2周后对皮肤的视验显示，喹硫平处理的小鼠的皮肤比未处理的小鼠的皮肤具有更少的发红和更少的刺激作用。
组织学
使用6mm皮肤活组织检查穿孔器，从每只小鼠的背部区域(沿小鼠中线靠近后肢)取得皮肤样品。出于比较目的，从紧邻后肢上方，靠近不显示明显外部损伤体征的损伤部位处的皮肤取得额外样品。
使用三种组织学染液。每种染液由曼尼托巴大学人类解剖与细胞科学系(Department of Human Anatomy and Cell Science at the University ofManitoba)的组织学技术人员制备。使用苏木精和伊红(H&E)检查皮肤结构。使用Van Gieson染液检查胶原蛋白结构，并且使用Verhoeff-Van Gieson染液检查胶原蛋白和弹性蛋白纤维。
使用标准技术，将来自全部动物的皮肤样品包埋于石蜡块中并且以5微米厚度切片。
用苏木精和伊红染色。对三个组之间表皮的检验显示与对照和喹硫平处理的动物相比，未处理的组中厚度增加(图1)。
用Van Gieson染色。未处理的组显示较浅染色和胶原蛋白的杂乱、片段化外观。处理组显示较深的染色和胶原蛋白束的均一、完整的外观(图2)。
用Verhoeff-Van Gieson染色。可以在未处理的皮肤中观察到较少的弹性纤维并且存在的那些弹性纤维异常地长和薄。来自处理的动物的皮肤显示较好地保持弹性纤维数目和结构(图3)。
总结
胶原蛋白和弹性纤维在维持年轻皮肤外观方面均十分重要。胶原蛋白控制皮肤的强度、结构、坚实度和总体外观。胶原蛋白的分解或丢失导致坚实度降低，致使皱纹的形成。弹性纤维使皮肤在扭曲后返回其天然位置成为可能。弹性纤维的丢失造成皮肤疏松和松弛。紫外辐射造成胶原蛋白以比仅自然老化更高的速率分解。阳光损伤胶原蛋白纤维并造成异常弹性纤维积累，二者均导致皮肤外观的明显变化。用喹硫平处理似乎在长期暴露的小鼠中防止UV引起的胶原蛋白分解和异常弹性纤维的形成。对胶原蛋白和弹性纤维的保护帮助维持皮肤的外观，防止与UV辐射相关的过早老化。
本文中援引的全部专利、专利申请、和出版物、和以电子方式可获得的材料(包括，例如，核苷酸序列提交，例如GenBank和RefSeq，和氨基酸序列提交，例如，SwissProt、PIR、PRF、PDB，和来自GenBank和RefSeq中经注释的编码区的翻译)的完整披露内容通过引用以其全文结合在此。出版物中引用的补充性材料(如补充性表、补充性图、补充性材料和方法、和/或补充性实验数据)同样地通过引用以其全文结合。在本申请的披露内容和通过引用方式结合在此的任何文献的披露内容之间存在任何不一致性的情况下，本申请的披露内容应当占据主导。已经仅出于清晰理解的目的给出前述发明详述和实例。不应从中理解为不必要的限制。本发明不限于所示和所述的精确细节，因为将在权利要求书定义的本发明内包含本领域技术人员显而易见的变体。
除非另外说明，本说明书和权利要求书中所用的表示组分、分子量等的量的全部数字应当理解为在全部情况下受术语“约”修饰。因此，除非另外相反地指出，本说明书和权利要求书中所述的数值参数是可以根据所需特性而变动的近似值，这些特性是力图通过本发明获得的。最低限度地并且不试图将等同原则限于权利要求书的保护范围，应该至少根据所报告有效数字的数目和通过适用常规四舍五入法来解释每个数值参数。
尽管描述本发明宽广范围的数值范围和参数是近似值，但是将具体实例中所述的数值尽可能精确地报道。然而，全部数值内在地含有因其相应的检验度量中存在的标准偏差而必然产生的范围。
全部标题旨在方便读者并且不应当用来限制该标题后续文本的意思，除非如此说明。

Claims (46)

1.一种用于治疗光老化的方法，该方法包括：
向对其有需求的受试者施用有效量的，包含选自喹硫平、喹硫平类似物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的活性喹硫平化合物的一种组合物，其中该活性喹硫平化合物在光老化治疗中是有效的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该受试者是人。
3.根据权利要求1所述的方法，其中该施用在受试者延长暴露于紫外辐射源之前进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中该施用在受试者延长暴露于紫外辐射源期间进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其中该治疗包括与不施用该组合物并暴露于紫外辐射源的受试者的皮肤相比，在受试者暴露于UV辐射源后受试者的皮肤发红减少。
6.根据权利要求1所述的方法，其中该治疗包括与不施用该组合物并暴露于紫外辐射源的受试者的皮肤相比，在受试者暴露于UV辐射源后，使受试者皮肤的表皮增加最小化、保持受试者的皮肤中均一和完整的胶原蛋白束、保护受试者的皮肤中的弹性纤维数目和结构、或其组合。
7.根据权利要求3、4、5、或6所述的方法，其中该源是天然阳光。
8.根据权利要求3、4、5、或6所述的方法，其中该源是人工的。
9.根据权利要求1所述的方法，其中该施用包括使用局部用制品。
10.根据权利要求9所述的方法，其中该施用针对选自面部、腿、手臂、和手的位置。
11.根据权利要求1所述的方法，其中该施用是口服的。
12.根据权利要求1所述的方法，其中该受试者在施用之前包括光老化的体征。
13.根据权利要求1所述的方法，其中与不施用该组合物并暴露于紫外辐射源的受试者的皮肤细胞相比，该受试者的皮肤细胞在暴露于紫外辐射源后具有更高的proCOL1A1水平。
14.根据权利要求1所述的方法，其中与不施用该组合物并暴露于紫外辐射源的受试者的皮肤细胞相比，该受试者的皮肤细胞在暴露于紫外辐射源后具有减低的MMP1水平。
15.根据权利要求1所述的方法，其中该活性喹硫平化合物选自具有化学式I化合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
Figure FDA0000415401450000031
其中喹硫平中的一个或多个含氢碳原子经取代，其中每个取代基选自卤素、腈、羟基、烷氧基(OR)、硝酸根、亚硝酸根、硫酸酯(O-SO3R)、氨基(NR2)、硝基、磺酸酯(SO2OR)、或C1-C10有机基团，其中每个R独立地是氢或有机基团。
16.根据权利要求1所述的方法，其中喹硫平的类似物选自具有化学式II化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物以及前药：
Figure FDA0000415401450000032
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8中的任一个或多个(例如，一、二、三、四、五、六、七、或八个)独立地选自卤素(例如，F、Cl、Br、I)、腈(CN)、羟基(OH)、烷氧基(OR)、硝酸根(O-NO2)、亚硝酸根(O-N=O)、硫酸酯(O-SO3R)、氨基(NR2)、硝基(NO2)、磺酸酯(SO2OR)、CF3、OCF3CH3、或Cl-C10有机基团(例如，在一些实施例中，为C1-C4有机基团或部分)，其中每个R独立地是氢或有机基团。
17.一种用于治疗皮肤癌的方法，该方法包括：
向对其有需求的受试者施用有效量的，包含选自喹硫平、喹硫平类似物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的活性喹硫平化合物的一种组合物，其中该活性喹硫平化合物在皮肤癌治疗中是有效的。
18.根据权利要求17所述的方法，其中该受试者是人。
19.根据权利要求17所述的方法，其中该施用在受试者延长暴露于紫外辐射源之前进行。
20.根据权利要求17所述的方法，其中该施用在受试者延长暴露于紫外辐射源期间进行。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中该源是天然阳光。
22.根据权利要求19或20所述的方法，其中该源是人工的。
23.根据权利要求17所述的方法，其中该施用包括使用局部用制品。
24.根据权利要求23所述的方法，其中该施用针对选自面部、腿、手臂、和手的位置。
25.根据权利要求17所述的方法，其中该施用是口服的。
26.根据权利要求17所述的方法，其中该受试者的皮肤在施用之前不包括皮肤癌的体征。
27.根据权利要求17所述的方法，其中该受试者在施用之前包括皮肤癌的体征。
28.根据权利要求17所述的方法，其中该皮肤癌选自基底细胞癌、鳞状细胞癌、和黑色素瘤。
29.根据权利要求17所述的方法，其中与不施用该组合物并暴露于紫外辐射源的受试者的皮肤细胞相比，该受试者的皮肤细胞在暴露于紫外辐射源后具有更高的proCOL1A1水平。
30.根据权利要求17所述的方法，其中与不施用该组合物并暴露于紫外辐射源的受试者的皮肤细胞相比，该受试者的皮肤细胞在暴露于紫外辐射源后具有减低的MMP1水平。
31.根据权利要求17所述的方法，其中该活性喹硫平化合物选自具有化学式I化合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
Figure FDA0000415401450000061
其中喹硫平中的一个或多个含氢碳原子经取代，其中每个取代基选自卤素、腈、羟基、烷氧基(OR)、硝酸根、亚硝酸根、硫酸酯(O-SO3R)、氨基(NR2)、硝基、磺酸酯(SO2OR)、或C1-C10有机基团，其中每个R独立地是氢或有机基团。
32.根据权利要求17所述的方法，其中喹硫平的类似物选自具有化学式II化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物以及前药：
Figure FDA0000415401450000062
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8中的任一个或多个(例如，一、二、三、四、五、六、七、或八个)独立地选自卤素(例如，F、Cl、Br、I)、腈(CN)、羟基(OH)、烷氧基(OR)、硝酸根(O-NO2)、亚硝酸根(O-N=O)、硫酸酯(O-SO3R)、氨基(NR2)、硝基(NO2)、磺酸酯(SO2OR)、CF3、OCF3CH3、或C1-C10有机基团(例如，在一些实施例中为C1-C4有机基团或部分)，其中每个R独立地是氢或有机基团。
33.选自喹硫平、喹硫平类似物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的活性喹硫平化合物在制备用于皮肤癌的药品中的用途。
34.选自喹硫平、喹硫平类似物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的活性喹硫平化合物用于治疗皮肤癌的用途。
35.根据权利要求33或34所述的用途，其中该皮肤癌包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、或黑色素瘤。
36.选自喹硫平、喹硫平类似物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的活性喹硫平化合物在制备用于光老化的药品中的用途。
37.选自喹硫平、喹硫平类似物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的活性喹硫平化合物用于治疗光老化的用途。
38.根据权利要求33或36所述的用途，其中该药品是口服药品。
39.根据权利要求33或36所述的用途，其中该药品是局部用药品。
40.根据权利要求33、34、36、或37所述的用途，其中该活性喹硫平化合物选自具有化学式I化合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
Figure FDA0000415401450000081
其中喹硫平中的一个或多个含氢碳原子经取代，其中每个取代基选自卤素、腈、羟基、烷氧基(OR)、硝酸根、亚硝酸根、硫酸酯(O-SO3R)、氨基(NR2)、硝基、磺酸酯(SO2OR)、或C1-C10有机基团，其中每个R独立地是氢或有机基团。
41.根据权利要求33、34、35、或36所述的方法，其中该喹硫平类似物选自具有化学式II化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物以及前药：
Figure FDA0000415401450000082
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8中的任一个或多个(例如，一、二、三、四、五、六、七、或八个)独立地选自卤素(例如，F、Cl、Br、I)、腈(CN)、羟基(OH)、烷氧基(OR)、硝酸根(O-NO2)、亚硝酸根(O-N=O)、硫酸酯(O-SO3R)、氨基(NR2)、硝基(NO2)、磺酸酯(SO2OR)、CF3、OCF3CH3、或C1-C10有机基团(例如，在一些实施例中为C1-C4有机基团或部分)，其中每个R独立地是氢或有机基团。
42.一种组合物，包含选自喹硫平、喹硫平类似物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的活性喹硫平化合物，以及适合通过表皮施用法使用的运载体。
43.一种用于改变细胞对紫外辐射的响应的方法，包括：
使离体细胞与有效量的，选自喹硫平、喹硫平类似物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的活性喹硫平化合物接触；并且
使该细胞暴露于紫外辐射源，其中该细胞中的proCOL1A1的量在该细胞暴露于紫外辐射后大于与活性喹硫平化合物不接触并且暴露于紫外辐射的对照细胞中的proCOL1A1含量的量。
44.一种用于改变细胞对紫外辐射的响应的方法，包括：
使离体细胞与有效量的，选自喹硫平、喹硫平类似物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的活性喹硫平化合物接触；并且
使所述细胞暴露于紫外辐射源，其中该细胞中的MMP1的量在该细胞暴露于紫外辐射后低于与活性喹硫平化合物不接触并且暴露于紫外辐射的对照细胞中的MMP1的量。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其中该紫外辐射包含在320纳米(nm)和400nm之间、在391nm和280nm之间、在279nm和100nm之间的波长、或其组合。
46.根据权利要求43或44所述的方法，其中该细胞选自角质形成细胞、黑素细胞、郎罕氏细胞、或成纤维细胞。
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