CN103732209A - 寡糖化合物在预防和治疗病理性疤痕中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种选自具有1-4个糖单元的合成多硫酸化寡糖的化合物及其盐和络合物，其用于治疗产生选自增生性疤痕、收缩性伤痕或萎缩性疤痕的病理性疤痕的伤口。所述用途在具有形成增生性、收缩性或萎缩性疤痕倾向的患者中是特别优选的。根据第二方面，本发明还涉及所述化合物用于在产生选自增生性、收缩性或萎缩性疤痕的病理性疤痕的伤口愈合期间抑制成纤维细胞分化成肌纤维母细胞。

Description

寡糖化合物在预防和治疗病理性疤痕中的用途
技术领域
本发明的主题是一种选自具有1-4个单糖单元的合成多硫酸化寡糖的化合物、其盐或其络合物，其用于治疗产生病理性疤痕的伤口。
背景技术
伤口愈合是自然的生物学现象，人和动物组织能够通过其特定的修复和再生过程修复局部损伤。
伤口愈合的速度和质量取决于受影响有机体的整体状况、伤口的病因、伤口的状况和位置、可能发生的感染以及可能诱发愈合障碍的遗传因素。
伤口的自然愈合主要按照三个连续阶段进行，这些阶段中每一个的特征在于使修复过程根据精确时间顺序而进行的具体细胞活动：炎症阶段、肉芽发生阶段(或增生阶段)和疤痕形成阶段。
一旦血管破裂，第一阶段(炎症阶段)就开始了，其触发形成主要由纤维蛋白和纤维连接蛋白组成的凝块(血凝固)，并且其将构成一个临时基质。该基质部分填充所述损伤，并将使所募集的炎症细胞能够在受损区域内迁移，以进行伤口的净化（detersion）。血小板的存在也会释放能够募集愈合细胞如炎症细胞(中性多形核细胞和巨噬细胞)、成纤维细胞和内皮细胞的因子(例如细胞因子、生长因子)。
第二阶段对应于肉芽组织的形成。首先观察到由成纤维细胞增生引起的伤口的定植。然后，来自健康血管的内皮细胞的迁移将启动受损组织的新血管形成或血管生成。在肉芽组织中，成纤维细胞被活化并将分化成由肌动蛋白微丝产生、使伤口能够收缩的具有显著收缩特性的肌纤维母细胞。这些微丝通过蛋白质α-平滑肌肌动蛋白表达。因此，这些肌纤维母细胞在会导致损伤愈合的肉芽组织的形成和成熟中发挥重要作用。然后发生角化细胞迁移和表皮的重建。
修复过程的第三阶段（其为疤痕的形成或成熟）伴随有肉芽组织的重塑。部分细胞外基质通过蛋白酶(本质上为基质金属蛋白酶(MMP)和弹性蛋白酶)消化，并且观察到细胞外基质的逐渐重组。逐渐地，在肉芽组织中占优势的III型胶原蛋白被真皮的主要基质成分I型胶原蛋白代替。在成熟期结束时，成纤维细胞、肌纤维母细胞和血管细胞经历其增生和/或其活性的降低。然后过量的细胞死于细胞凋亡。在细胞外基质的重塑和过量细胞凋亡的同时，炎性状态逐渐减退。该阶段是最长的：在约1年后，所述疤痕变成重塑的，其不再是红色，也不僵硬，不再引起疼痛，并且其变平整。
然而，在某些情况下，愈合不是如此的成功，并且可能形成病理性疤痕。然后使用术语愈合障碍。后者通常定义为愈合的中断，且集合了几种现象：
-慢性溃疡，其是花费非常长时间愈合或根本不愈合的伤口。在某些情况下，静脉性溃疡例如，伤口可以在不形成肉芽组织或愈合未开始的情况下保持弛缓几个月("Managing chronic venous leg ulcers:time for a new approach?"Brown A.J Wound Care.2010年2月;19(2):70-4.Review)；
-萎缩性疤痕，呈现物质损失，特别是由外部创伤或皮肤病如严重的痤疮或水痘造成的。这些疤痕或多或少地呈现皮肤表面的深度收缩，从而产生坑坑洼洼的外观(M.Chivot,H.Pawin,C.Beylot,O.Chosidow,B.Dreno,M.Faure,F.Poli,J.Revuz-Cicatrices d'acne:épidémiologie,physiopathologie,clinique,traitement[Acne scars:epidemiology,physiopathology,clinical aspect,treatment]-Ann.Dermatol.Venereol.2006;133:813-24)；
-肉芽组织异常过度增生(hyperproliferates)的增生性疤痕("Cellular and molecular pathology of HTS:basis for treatment."ArmourA,Scott PG,Tredget EE.Wound Repair Regen.2007年9-10月;15Suppl1:S6-17.Review.Erratum in:Wound Repair Regen.2008年7-8月;16(4):582)，并且在伤口到达胶原蛋白丰富的网状真皮(也称为深层真皮)时，其尤其会出现；
-收缩性疤痕，对于它们来说，是由牵拉邻近组织的愈合区域的收缩造成的。它们是某些特定解剖区域中最常见的烧伤结果。
因此，愈合障碍集合了完全不同于正常愈合过程的病理学。
本发明对形成增生性疤痕和收缩性疤痕或甚至萎缩性疤痕(严重的痤疮疤痕）的伤口尤其感兴趣。
一旦形成所述疤痕，治疗病理性疤痕的方法就广泛地在文献中描述。这可以，例如，包括用弹性压缩衣进行的"按压疗法"，或通过将基于可的松的产品注射入疤痕的"皮质激素疗法"。对于萎缩性疤痕，经常使用激光或剥离治疗。然而，这些治疗有时是侵入性的，且最通常要求随访几个月或甚至几年，这对患者是有限制的。
Birol Civelek发表在European Journal of Plastic Surgery(2007)第30卷25-28页的文献"The effect of sucralfate,an agent forgastroprotection on the healing of split thickness graft donor sites"描述了用硫糖铝治疗为了移植除去皮肤而产生的伤口。然而，所述文献中研究的伤口不能产生增生性疤痕。例如Revol等在Techniqueschirurgicales-Chirurgie plastique reconstructrice et esthétique[Surgicaltechniques-Reconstructive and esthetic plastic surgery],(2010),45-070中发表的文献"Greffes cutanées"[Skin grafts]中所解释的，这是因为薄皮移植必须以使上皮细胞片段保持在供体部位中并且从移植物中的基础层获取角化细胞的方式来进行。因此，电动植皮器必须在真皮波峰或乳突的水平下穿过，这意味着在乳突真皮(即真皮的表层)中形成伤口。因此，进行薄皮移植产生的伤口未到达网状真皮，即深层真皮，因而不会产生真皮深部的组织破坏。因此，获取薄皮样品不能产生增生性疤痕。另一方面，众所周知，当进行全层皮肤移植时，即在获取包含表皮、真皮及其毛囊皮脂腺附属物的皮肤层时，这不是所述现有技术文献中那种情况，增生性疤痕可能出现在供体部位上。
最后，应注意，在Birol Civelek等的文献中，不论是否用硫糖铝治疗所述伤口，它们随后均不形成增生性疤痕，这明确证实这些伤口不能产生增生性疤痕，与它们的治疗无关。
因此，将期望在上游预防性治疗产生病理性疤痕的伤口，以限制肉芽组织在愈合期间的异常过度增生或异常纤维化，从而降低病理性疤痕形成的风险。
发明内容
根据第一方面，本发明的主题是一种选自具有1-4个单糖单元的合成多硫酸化寡糖的化合物、其盐或其络合物，其用于治疗产生优选选自增生性或收缩性疤痕或甚至萎缩性疤痕的病理性疤痕的伤口。
根据第二方面，本发明的主题还是一种选自具有1-4个单糖单元的合成多硫酸化寡糖的化合物、其盐或其络合物，其用于治疗具有形成增生性或收缩性疤痕或甚至萎缩性疤痕倾向的受试者的伤口。
根据另一个实施方式，本发明由蔗糖八硫酸酯钾盐组成，其用于治疗产生选自严重痤疮疤痕的病理性疤痕的伤口。
该治疗特别适合于治疗所有类型和所有尺寸的病理性疤痕，无论它们的位置。此外，与在疤痕形成后施用的普通治疗相比，根据本发明的治疗预防性地使用于具有病理性疤痕形成风险的伤口上。
在正常伤口愈合过程中，重要的是促进伤口愈合现象以避免例如微生物或外来物质侵入伤口，从而感染伤口。举例来说，文献FR-A-2916355教导使用特别的提升愈合速度的共聚物来促进成纤维细胞增殖和/或分化。然后，期望促进角化细胞迁移以重建表皮。
然而，在增生性疤痕的特定情况下，由成纤维细胞形成的肉芽组织异常过度增生。当成纤维细胞分化成肌纤维母细胞时，该过量的纤维组织收缩，导致真皮中长出更致密的组织。
因此，对于这类产生增生性或收缩性病理性疤痕的特定伤口，不期望促进成肌纤维细胞增殖和分化。
相反地，对于这类产生病理性疤痕的伤口，为了限制真皮纤维化的形成，期望控制成肌纤维母细胞。
因此，根据另一个方面，本发明的主题是一种选自具有1-4个单糖单元的合成多硫酸化寡糖的化合物、其盐或其络合物，其用于在产生选自增生性或收缩性疤痕或甚至萎缩性疤痕的病理性疤痕的伤口愈合期间抑制成纤维细胞分化成肌纤维母细胞。
令人惊讶地，发明人发现，向能够产生病理性疤痕的伤口施用根据本发明化合物，使有效预防增生性、收缩性或萎缩性疤痕的形成成为可能。
在具有病理性疤痕型发展倾向的受试者中，这种施用是特别优选的。
事实上，在本申请的上下文中，发明人表明，抑制成纤维细胞分化成肌纤维母细胞，使在产生病理性疤痕的伤口愈合期间控制和/或限制肉芽组织的异常过度增生、和/或限制伤口收缩成为可能，从而改进形成的疤痕的质量。
本发明还表明，特定硫酸化寡糖化合物的使用影响成纤维细胞分化成肌纤维母细胞。
附图说明
图1示出蔗糖八硫酸酯钾盐KSOS对成纤维细胞分化成肌纤维母细胞的影响。
特别是，图1(A)显示在4种条件(不含TGF-β的无分化对照、含有TGF-β的分化对照、不含TGF-β但含有KSOS的无分化对照以及含有TGF-β和KSOS的分化对照)下通过定量RT-PCR的α-SMA信使RNA的表达。
图1(B)显示通过蛋白质印迹法的α-SMA蛋白质表达。
图1(C)显示通过免疫荧光目测的α-SMA蛋白质表达。
图1(D)示出表达α-SMA的分化细胞的百分比。
图2通过各种条件下的D1和D7上的胶原蛋白晶格的照片示出在培养1和7天后，含蔗糖八硫酸酯钾盐(KSOS)的
Figure BDA0000454853890000051
Start敷料的胶原蛋白晶格收缩抑制效果。
病理性疤痕
本发明涉及产生3种病理性疤痕——增生性疤痕、收缩性疤痕和萎缩性疤痕的伤口。
增生性或收缩性疤痕具有高强度和/或长持续时间的最初增生阶段作为共同起点，该阶段导致非重组真皮中过量的致密纤维组织。这些病理性疤痕大、肿胀、红和硬，且引起瘙痒。它们的特征在于，来源于表皮的受损深层的真皮胶原蛋白、蛋白聚糖和纤维连接蛋白和上皮下组织水的沉积增加。
增生性或收缩性疤痕通常在烧伤后形成，但也可以在深入损害(例如，外科切口)后形成。它们保持限制在原始伤口的范围内。在显微镜下，它们呈现薄的胶原蛋白纤维和大量表达α-平滑肌肌动蛋白的肌纤维母细胞。在增生性或收缩性疤痕中观察到的收缩是由肌纤维母细胞的收缩性活动引起的。因此，肌纤维母细胞是真皮深层中胶原蛋白束组织破坏的原因。实际上，胶原蛋白束通常是平坦的，但在肌纤维母细胞收缩的作用下，它们呈现导致在上皮下形成胶原蛋白结节的线圈形状。
增生性疤痕，当它们位于连接(弯曲褶皱)或拉伸线的水平时，可以像收缩性疤痕一样导致不能收缩。它们比正常皮肤更丰富地血管化，且血管更加膨胀。在可持续一至两年的活性阶段后，增生性疤痕可能逐渐退化，但它们很少完全消失。
在其限制它们所出现的区域的功能的意义上，收缩性疤痕是无功能的疤痕。它们导致愈合区域和邻接区域的活动性的损失，这可以完全限制移动(例如手臂的推挤和活动性)。
萎缩性疤痕位于围绕皮肤的水平面的下面。它们形成小的凹陷，并且在愈合过程中生成太少新的***纤维时出现。严重的痤疮疤痕或水痘疤痕是萎缩性疤痕的典型实例。为了本发明的目的，术语"严重的痤疮疤痕"用来表示作为到达真皮层而不是表皮的损伤结果的痤疮疤痕。严重的痤疮疤痕最常见是引起炎性损伤的痤疮形式的结果，所述痤疮例如结节性痤疮、爆发性痤疮或聚合性痤疮，所述炎性损伤例如直径大于5mm的硬化疖疮样结节(结节性痤疮)，其可发展为瘘(聚合性痤疮)。严重的痤疮疤痕可以采取完全不同的形式。称为"火山口"的第一种形式对应于具有模拟平底火山口的凹陷的宽而圆的疤痕。"冰锥"痤疮疤痕小且通常比"火山口"疤痕更深，其给出皮肤被尖锐器具刺伤的印象。它们是最难以治疗的疤痕。这些疤痕是使疤痕僵硬并妨碍常规治疗的纤维化的位置。
存在许多促进病理性疤痕外观的因素；在病理性疤痕形成的风险因子之中，可提及：
-肤色：与白种人相比，黑皮肤的人(北非或非洲裔)更加有增生性疤痕的倾向。此外，具有非常苍白的肤色的受试者也具有形成增生性疤痕的倾向；
-年龄：增生性疤痕常见于儿童，但在老年受试者中是罕见的；
-激素：与强烈的激素爆发相关的生命的某些时期(***、妊娠期)也更有利于形成异常疤痕和痤疮疤痕；
-在身体上的位置：身体的一些部位更有形成病理性疤痕的倾向，例如存在皱褶的区域、连接区域、拉伸区域(如肘部、肩部、胸部)、胸骨、颈部、耳朵或面部；
-产生萎缩性疤痕的传染性疾病(水痘、严重的痤疮)。
为了本申请的目的，产生病理性疤痕的伤口定义为到达真皮的伤口，优选到达网状真皮(也称为真皮深层)的伤口。因此，产生病理性疤痕的伤口可定义为深度大于0.30mm、更优选大于0.35mm和甚至更优选大于0.40mm的伤口。
为了本申请的目的，产生病理性疤痕的伤口也可定义为位于身体某些部位的伤口，例如存在皱褶的区域、连接区域、拉伸区域(如肘部、肩部、胸部）、胸骨、颈部、耳朵或面部。
为了本申请的目的，产生病理性疤痕的伤口也可定义为具有形成增生性疤痕、收缩性疤痕或萎缩性疤痕倾向的受试者，例如具有黑色皮肤或非常苍白肤色的受试者、儿童、***的青少年或孕妇中出现的开放式伤口。
因此，根据本发明的特定寡糖化合物特别有利于治疗具有形成增生性或收缩性或萎缩性疤痕倾向的受试者，例如具有黑色皮肤或非常苍白肤色的受试者者、儿童、***的青少年或孕妇的伤口。
具有1-4个单糖单元的合成多硫酸化寡糖
在本发明上下文中使用的寡糖是由1-4个单糖单元、优选由1个或2个单糖单元构成的合成低聚物，所述单糖单元通常通过α或β糖苷键相互连接。换句话说，它们是单糖、二糖、三糖或四糖，优选是单糖或二糖。
对于这些多糖的单糖单元的性质并无特别限制。它们将优选是戊糖或己糖。作为单糖的实例，可提及葡萄糖、半乳糖或甘露糖。作为二糖的实例，可提及麦芽糖、乳糖、蔗糖或海藻糖。作为三糖的实例,可提及松三糖。作为四糖的实例，可提及水苏糖。
所述寡糖优选是二糖，和更优选蔗糖。
为了本申请的目的，术语"多硫酸化寡糖"用来表示每个单糖的至少两个羟基、优选全部羟基被硫酸酯基团取代的寡糖。
在本申请上下文中使用的多硫酸化寡糖优选是蔗糖八硫酸酯。
在本发明上下文中使用的多硫酸化寡糖可以是盐或络合物形式。
作为盐的实例，可提及：碱金属盐，例如钠盐、钙盐或钾盐；银盐；或氨基酸盐。
作为络合物的实例，可提及羟基铝络合物。
在本发明的上下文中，特别优选的化合物如下：
-蔗糖八硫酸酯钾盐；
-蔗糖八硫酸酯银盐；和
-蔗糖八硫酸酯的羟基铝络合物，通常称为硫糖铝。
特别是，在本发明的上下文中，所使用的多硫酸化寡糖优选是蔗糖八硫酸酯的钾盐而不是铝盐。
在本发明上下文中使用的多硫酸化寡糖可以是微粒化粉末形式或溶解的形式。
在本发明上下文中使用的多硫酸化寡糖的实例是蔗糖八硫酸酯钾盐(以缩写KSOS所知)，由Laboratoires URGO以产品
Figure BDA0000454853890000098
Start销售。
另外的活性物质
通常，根据本发明的寡糖化合物可单独使用，或者以它们的两种或多种的混合物使用，或者与一种(或多种)其它活性物质组合使用。
通常，所述活性剂选自抗菌剂、杀菌剂、止痛药、抗炎药、促进愈合的活性剂、脱色剂、止痒剂、紫外线遮蔽剂、镇静剂、保湿剂和抗氧化剂，以及它们的混合物。
通常，所述活性剂选自：
-抗菌剂，如多粘菌素B、青霉素(阿莫西林)、克拉维酸、四环素、二甲胺四环素、氯四环素、氨基糖苷类、阿米卡星、庆大霉素、新霉素、银及其盐(磺胺嘧啶银)、益生菌、银盐；
-杀菌剂，如硫柳汞、曙红、洗必泰、硼酸苯汞、过氧化氢水溶液、达金溶液、三氯生、双胍、己脒定、百里酚、卢戈溶液、聚维酮碘、汞溴红、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、乙醇或异丙醇；
-止痛药，如扑热息痛、可待因、右旋丙氧芬、曲马多、***及其衍生物，或肾上腺皮质激素和衍生物；
-抗炎药，如糖皮质激素、非甾体抗炎药、阿司匹林、布洛芬、酪洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、醋氯芬酸、酮咯酸、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、萘普生、吲哚美辛、萘普西诺、尼美舒利、塞来昔布、依托昔布、帕瑞昔布、罗非昔布、伐地考昔、保泰松、尼氟灭酸或甲灭酸；
-促进愈合的活性剂，如视黄醇、维生素A、维生素E、N-乙酰羟基脯氨酸、积雪草（Centella asiatica）提取物、木瓜蛋白酶、硅酮、百里香的精油、绿花白千层的精油、迷迭香的精油和鼠尾草的精油、透明质酸、二甲双胍、尿囊素、
Figure BDA0000454853890000091
(Gattefosse)、维生素C、
Figure BDA0000454853890000092
Pep4-17(Evonik)、
Figure BDA0000454853890000093
(Silab)、
Figure BDA0000454853890000094
(Expanscience)、
Figure BDA0000454853890000095
(Seppic)、
Figure BDA0000454853890000096
皮肤修复(Gattefosse)、泛酰醇、Alp Rose(Mibelle Biochemistry)、
Figure BDA0000454853890000101
(Libragen)、
Figure BDA0000454853890000102
(Lipotec)、Talapetraka的葡萄苷(Bayer)、Stoechiol(Codif)、macarose(Sensient)、Dermaveil(IchimaruPharcos)、phycosaccharide AI(Codif)或二甲双胍；
-脱色剂，如曲菌酸(Kojic Acid
Figure BDA0000454853890000103
-Quimasso(Sino Lion))、熊果苷(
Figure BDA0000454853890000104
-Quimasso(Sino Lion))、棕榈酰脯氨酸钠和欧洲睡莲提取物(
Figure BDA0000454853890000105
-Seppic)或十一碳烯酰基苯丙氨酸(
Figure BDA0000454853890000106
-Seppic)的混合物；
-止痒剂：氢化可的松、甘草次酸、苯海拉明、局部施用的抗H1抗组胺药；
-保湿活性剂，如(Lipotec)、透明质酸、尿素、脂肪酸、甘油、蜡或
Figure BDA0000454853890000108
(Unipex)；
-紫外线遮蔽剂，如
Figure BDA0000454853890000109
MCX或1789；
-镇静剂，如甘菊、红没药醇、
Figure BDA00004548538900001011
甙元甘草次酸(glycyrrhetenic acid)、tanactin(CPN)或
Figure BDA00004548538900001012
(Silab)；
-抗氧化剂，如维生素E。
根据一个优选的实施方式，根据本发明的寡糖化合物可与抗氧化剂组合使用。
盖仑形式
在本发明上下文中使用的化合物可以以盖仑制剂使用，例如凝胶、溶液、乳剂、霜剂、可变粒度从纳米或微米变化至毫米的颗粒或胶囊，这允许将它们直接施用至伤口。或者，在本发明上下文中使用的化合物可以以皮下注射用溶液使用。
如果它们以它们中两种或多种的混合物或者与一种或多种其它活性物质组合而使用，则这些化合物可加入至相同的盖仑制剂或不同的盖仑制剂中。
当然，根据期望的动力学以及与其特性、溶解性、耐热性等有关的具体限制来调整盖仑制剂中使用的根据本发明的合成多硫酸化寡糖的量。
通常，当其用于盖仑制剂时，根据本发明的合成多硫酸化寡糖可以以相对于所述制剂的总重量的0.1至50重量%的量加入。
敷料
优选地，在本发明上下文中使用的合成多硫酸化寡糖化合物或含有它们的盖仑制剂将整合入敷料中。
所述合成多硫酸化寡糖化合物，特别是蔗糖八硫酸酯钾盐或含有其的盖仑制剂，可加入到敷料结构的任何组件中，条件是该化合物可直接地或间接地与伤口表面接触。
优选并且为了促进快速作用，将该化合物(或包含其的盖仑制剂)加入到与伤口接触的敷料层中，或沉积在与伤口接触的敷料表面上。
有利地，蔗糖八硫酸酯钾盐(或含有其的盖仑制剂)因而可连续或不连续地沉积在用来与伤口接触的表面上：
-以液体形式，例如通过喷雾含有其的溶液或悬浮液；
-或者以固体形式，例如通过筛选含有其的粉末。
与伤口接触的层或表面可以例如由以下材料组成：吸收性材料，如亲水的吸收性聚氨酯泡沫；纺织材料如敷布，例如无纺布、膜、纤维网；吸收性或非吸收性的粘合材料；粘着或非粘着的界面结构。
通常，将可根据需要调整盖仑形式或敷料的结构，以获得快速或延迟的蔗糖八硫酸酯钾盐的特定释放曲线。
当然，将根据期望的动力学以及与其特性、溶解性、耐热性等有关的具体限制来调整在盖仑制剂中或敷料中使用的蔗糖八硫酸酯钾盐的量。
为了本申请的目的，术语"敷料"用来表示用于治疗伤口的任何类型的敷料。
典型地，敷料包含至少一种粘合性或非粘合性的层或基质。
根据本发明的合成多硫酸化寡糖化合物或含有它们的盖仑制剂，可加入到敷料结构的任何组件例如基质中。
优选并且为了促进快速作用，可将该化合物(或包含其的盖仑制剂)加入到与伤口接触的敷料层中，或沉积在与伤口接触的敷料层的表面上。
这种沉积技术是本领域技术人员熟知的，并且一些技术例如在专利申请WO2006/007814中描述。
在其以敷料的组件形式使用的情况下，根据本发明的合成多硫酸化寡糖将以使释放进入伤口渗出液的多硫酸化寡糖的量为0.001g/l至50g/l、优选0.01至10g/l的量加入。
根据本发明的一个变体，根据本发明的合成多硫酸化寡糖化合物可加入至基于胶凝纤维如Convatec公司销售的产品的吸收性敷料中。
当施用这些敷料时，护理人员经常使用绷带将它们固定在适当位置，或用次级组件如第二吸收性敷料或支撑绷带将它们覆盖。因此，将敷料保持固定对伤口很有用，使得护理人员的手保持自由以设置这些次级组件。通常，常用于敷料的任何类型的粘合剂可用于该目的。
为了特别在除去敷料过程中不改变健康组织或者伤口边缘，优选具有粘附至皮肤而不粘附至伤口这一特性的粘合剂。
作为这种粘合剂的实例，可因此提及基于聚硅氧烷或聚氨酯弹性体的粘合剂，如聚硅氧烷或聚氨酯凝胶，以及水胶体粘合剂。
这种水胶体粘合剂特别地由基于一种或多种弹性体的弹性体基质组成，所述弹性体选自与一种或多种选自增塑剂如矿物油、增粘树脂和抗氧化剂(如果有必要)的化合物组合的聚(苯乙烯-烯烃-苯乙烯)嵌段聚合物，向所述基质中加入优选少量的水胶体(3重量%-20重量%)，例如羧甲基纤维素钠或超强吸收性聚合物，如由BASF公司以
Figure BDA0000454853890000121
名称销售的产品。
根据一个优选的实施方式，将在本发明上下文中使用的合成多硫酸化寡糖化合物或含有它们的盖仑制剂整合入包含水胶体粘合剂的敷料中，所述多硫酸化寡糖优选以相对于所述粘合剂重量的1重量%至15重量%、更优选5重量%至10重量%的量加入至所述粘合剂中。
这种水胶体粘合剂的制剂是本领域技术人员熟知的，其例如在专利申请FR2 783 412、FR2 392 076和FR2 495 473中描述。
在无纺布上使用粘合剂网可以特别有利地减少或避免纺织材料的小纤丝(fibrils)接触伤口并附着于组织上、从而造成除去时的疼痛感甚至阻碍伤口愈合过程的风险。其也可以更好地调节纺织材料水平上的液体流动，并减少或消除使用实际上限制无纺布吸收能力的超强吸收纤维所导致的凝胶阻塞的风险。
根据本发明的一个优选的实施方式变体，根据本发明的合成多硫酸化寡糖以与其溶解性和耐热性相容的浓度加入至这种粘合剂中。
基于这些标准，根据本发明的合成多硫酸化寡糖化合物优选以相对于粘合剂总重量的1重量%至15重量%、更优选5重量%至10重量%的量使用。
如果期望增加这种无纺布敷料的吸收性，可以将后者与另外的吸收层组合，所述另外的吸收层优选不发生胶凝的吸收层，例如特别是敷布，如以产品
Figure BDA0000454853890000131
Duo或
Figure BDA0000454853890000132
Trio使用的那些；吸收性的亲水性泡沫，优选吸收能力大于无纺布的亲水性聚氨酯泡沫，如以产品Cellosorb形式使用的那些。
根据一个优选的实施方式，将根据本发明的合成多硫酸化寡糖化合物加入至与另外的吸收层组合的无纺布敷料中，所述另外的吸收层优选是不发生胶凝的吸收层，特别是例如敷布。
根据另一个优选的实施方式，将根据本发明的合成多硫酸化寡糖化合物加入至与另外的吸收层组合的无纺布敷料中，所述另外的吸收层优选是不发生胶凝的吸收层，例如特别是吸收性的亲水性泡沫，优选吸收能力大于无纺布的亲水性聚氨酯泡沫。
所述无纺布和泡沫可通过本领域技术人员熟知的技术来组合，例如通过使用基于TPU/聚己酸内酯聚合物的热熔融粉末的热轧光法。
该技术通常用于将用于医药品市场的无纺布粘合在一起。
最后，该泡沫或无纺布(当后者单独使用时)可用支撑物覆盖以保护伤口免受外部环境的影响。
该支撑物的尺寸可大于其它层，并可使得其与伤口接触的一面连续或不连续地具有粘性，以最优化地在使用期间将敷料固定在适当位置，特别是如果伤口位于不平整的身体区域。
该支撑物及其粘合剂优选是不透液体的、但对水蒸气透过性很好，以允许被敷料吸收的渗出液的优化处理，并且避免浸渍问题。
这种支撑物是本领域技术人员熟知的，例如由可呼吸但不可渗透的膜如聚氨酯膜、或泡沫/膜或无纺布/膜复合物组成。
添加剂
除所述活性剂之外，根据本发明的寡糖化合物可与一种(或多种)其它活性物质组合使用。
常用于制备敷料的添加剂可特别选自芳香剂、防腐剂、维生素、甘油、柠檬酸等。
根据本发明的合成多硫酸化寡糖的活性已经在以下非限制性的实施例中得到证实。
具体实施方式
实施例1：蔗糖八硫酸酯钾盐(KSOS)对肌纤维母细胞分化的影响 的证明
1.正常人真皮成纤维细胞(NHDF)的培养
在补充有10%的胎牛血清(由Invitrogen公司销售)、5μg/ml的胰岛素(由Promokine公司销售)和1ng/ml的bFGF(由Promokine公司销售)的DMEM/F12培养基(由Invitrogen公司销售)中制备正常人真皮成纤维细胞(NHDF)的培养物。
2.诱导分化
然后，诱导成纤维细胞分化成肌纤维母细胞。
为此，将NHDF培养物放置于包被有在DMEM/F12培养基中的5μg/ml胶原蛋白的P100平皿中，所述DMEM/F12培养基补充有10%的胎牛血清和补充有10ng/ml的TGF-β(由Promocell公司销售)，其是控制细胞增殖和分化的生长因子(图1中的分化对照)。
此外，使用补充有10%胎牛血清但不含TGF-β的DMEM/F12中的培养物来制备无分化对照。
将KSOS以2mg/ml的比例添加至所述对照和分化对照的培养物中，以测定其对分化的影响。
培养4天后分析结果。
3.抑制成纤维细胞分化的证明
为了证明对成纤维细胞分化成肌纤维母细胞的抑制，通过定量RT-PCR测定α-SMA mRNA的表达，并通过蛋白质印迹法检测α-SMA蛋白质的存在。为了测量根据本发明的化合物的抑制效果，将2mg/ml的KSOS添加至正进行分化的培养物中。
-通过定量的RT-PCR：使用Trizol、氯仿和异丙醇方法提取所述mRNA。
-通过蛋白质印迹法：制备全部细胞抽提物，并进行蛋白质印迹。使用的抗体为兔抗α-SMA和小鼠抗肌动蛋白抗体(由Promega销售)。
在D4上的分化结果明确表明，在存在TGF-β的培养物诱导α-SMA表达，和在添加KSOS时抑制该诱导(图1)。
-免疫荧光：在12孔板中，在包被有胶原蛋白的盖玻片上制备细胞培养物。用4%的甲醛固定所述细胞，并用Triton透化。对于细胞核，使用DAPI染色(其产生蓝色)进行免疫标记，兔抗α-SMA抗体和抗兔次级抗体与Cys3(由Promega销售)偶联。
通过细胞计数测定基于细胞总数的分化细胞的数量。图1(D)的图表给出了分化细胞的百分比。
在这里再次，添加KSOS导致对通常由TGF-β产生的分化的抑制。
实施例2：蔗糖八硫酸酯钾盐(KSOS)对胶原蛋白晶格收缩的影响 的证明
1.制备胶原蛋白晶格
通过在最终浓度为1.3mg/ml的I型胶原蛋白的凝胶中接种0.8×106个正常人真皮成纤维细胞(NHDF)来获得胶原蛋白晶格。
2.蔗糖八硫酸酯钾盐(KSOS)对胶原蛋白晶格收缩的影响的证明
将包含7.5%的蔗糖八硫酸酯钾盐的敷料(以商品名Urgotul Start销售)施加至所述胶原蛋白晶格的表面上。
为了评价由接种的NHDF引起的胶原蛋白凝胶的正常收缩，进行没有敷料的对照系列。
同样地，为了目测由高度分化成肌纤维母细胞的NHDF诱导的强烈收缩，通过添加浓度为10ng/ml的TGF-β进行阳性对照。
维持所述培育直到7天。
3.结果
通过对曾经收缩的晶格面积的照相分析(图2)和图像分析测量来观察蔗糖八硫酸酯钾盐对胶原蛋白晶格收缩的影响。
在下表中给出了胶原蛋白晶格的平均面积的测定结果。
Figure BDA0000454853890000161
在对照条件下，所述晶格在第1天至第7天逐渐地收缩。施加包含蔗糖八硫酸酯钾盐的Urgotul Start敷料明显减慢了晶格的收缩。
该结果表明，用KSOS处理限制了所述胶原蛋白晶格的收缩，这对于具有显著疤痕收缩水平的病理性疤痕的治疗和预防是非常积极的。
实施例3
制备具有下述组成的包含根据本发明的合成多硫酸化寡糖的溶剂基filmogel型制剂：
组分 %
硝化纤维 12.800
蓖麻油 11.000
无水乙醇 24.90
乙酸乙酯 49.70
紫外线遮蔽剂 1.500
蔗糖八硫酸酯钾盐KSOS 0.100
在乙酸乙酯/无水乙醇的混合物中稀释硝化纤维。然后加入蓖麻油、紫外线遮蔽剂和KSOS，直到溶解，以获得filmogel型组合物。
实施例4
制备具有下述组成的包含根据本发明的合成多硫酸化寡糖的水基filmogel型制剂：
组分 %
软化水 93.200
增稠剂 0.500
山梨糖醇 2.000
右旋糖酐 1.000
蔗糖八硫酸酯钾盐KSOS 1.000
尼泊金甲酯 0.050
尼泊金丙酯 0.050
苯氧乙醇 0.700
10%NaOH 1.500
在剧烈搅拌下将所述增稠剂分散在水中，然后加入山梨糖醇和右旋糖酐，同时加热至40℃以获得更好的溶解性。
加入所述KSOS、尼泊金类和苯氧乙醇，并搅拌所述混合物以均匀化。然后，通过停止加热使其冷却至环境温度，同时如果需要，调整失水量。最后，用氢氧化钠中和该混合物，并搅拌10分钟，然后停止搅拌。
实施例5
制备具有下述组成的包含根据本发明的合成多硫酸化寡糖的霜剂形式的制剂：
组分 %
水包油型表面活性剂 5.000
乳化蜡 2.000
硬脂酸 1.000
异壬酸异癸酯 6.000
硅油(十甲基环五硅氧烷) 4.000
润肤酯(肉豆蔻基乳酸酯) 5.000
软化水 62.100
增稠剂 0.300
甘油 5.000
丙二醇 5.000
蔗糖八硫酸酯钾盐KSOS 0.500
防腐剂 1.500
10%NaOH 0.600
聚硅氧烷表面活性剂 2.000
将所述增稠剂分散在水中。加入所述甘油、丙二醇、KSOS和防腐剂，并使所述混合物均匀化。将其加热至70-75℃。当所述混合物达到70-75℃时，调整水的量，然后用10%的氢氧化钠中和所述混合物，并使温度回到70-75℃。
同时，将水包油型表面活性剂、乳化蜡、硬脂酸、异壬酸异癸酯、硅油(十甲基环五硅氧烷)和润肤酯(肉豆蔻基乳酸酯)混合在一起，并加热至70-75℃。
当所述两种混合物达到70-75℃时，在剧烈搅拌下将第二种混合物加入至第一种混合物，并剧烈搅拌（stir hot）所得到的混合物10分钟。
然后加入聚硅氧烷表面活性剂，再剧烈搅拌所得到的混合物5分钟。
最后，停止加热，并将所述混合物冷却至环境温度，同时根据混合物的粘度保持充分搅拌。所述混合物在约35℃呈现非均匀的外观，但所述霜剂随后变得光滑且有光泽。

Claims (14)

1.一种选自具有1-4个单糖单元的合成多硫酸化寡糖的化合物、其盐或其络合物，其用于治疗产生病理性疤痕的伤口。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述病理性疤痕选自增生性或收缩性疤痕。
3.一种选自具有1-4个单糖单元的合成多硫酸化寡糖的化合物、其盐或其络合物，其用于在产生病理性疤痕的伤口的愈合期间抑制成纤维细胞分化成肌纤维母细胞，所述病理性疤痕选自增生性或收缩性疤痕。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，其选自具有1或2个单糖单元的合成多硫酸化寡糖，优选选自戊糖和己糖，以及这些化合物的盐和络合物。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，其选自：
-蔗糖八硫酸酯钾盐；
-蔗糖八硫酸酯银盐；和
-蔗糖八硫酸酯的羟基铝络合物。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，其与选自下述物质的一种或多种其它活性物质组合：抗菌剂、杀菌剂、止痛药、抗炎药、促进愈合的活性剂、脱色剂、止痒剂、紫外线遮蔽剂、镇静剂、保湿剂和抗氧化剂，以及它们的混合物。
7.如前述权利要求所述的化合物，其特征在于，所述其它活性物质选自抗氧化剂。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，其优选以相对于所述制剂总重量的0.1重量%至50重量%的量存在于允许直接施用至所述伤口的盖仑制剂例如凝胶、溶液、乳剂、霜剂、颗粒或胶囊中。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物或含有其的盖仑制剂优选以使释放进入伤口渗出液的该化合物的量为0.001g/l至50g/l、更优选0.01至10g/l的量整合入敷料的组件中。
10.如前述权利要求所述的化合物，其特征在于，所述敷料是与另外的吸收层组合的无纺布敷料，所述另外的吸收层优选是不发生胶凝的吸收层，特别是如敷布。
11.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述敷料是与另外的吸收层组合的包含无纺布的敷料，所述另外的吸收层优选是不发生胶凝的吸收层，例如特别是吸收性的亲水性泡沫，优选吸收能力大于所述无纺布的亲水性聚氨酯泡沫。
12.如权利要求9和10中任一项所述的化合物，其特征在于，所述敷料包含水胶体粘合剂，和所述多硫酸化寡糖优选以相对于所述粘合剂重量的1重量%至15重量%、更优选5重量%至10重量%的量加入至所述粘合剂中。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗在具有形成增生性或收缩性疤痕倾向的受试者的伤口。
14.蔗糖八硫酸酯钾盐，其用于治疗产生选自严重痤疮疤痕的病理性疤痕的伤口。
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