WO2020125580A1 - 类酰胺类衍生物的杂质及用途 - Google Patents

类酰胺类衍生物的杂质及用途 Download PDF

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WO2020125580A1
WO2020125580A1 PCT/CN2019/125643 CN2019125643W WO2020125580A1 WO 2020125580 A1 WO2020125580 A1 WO 2020125580A1 CN 2019125643 W CN2019125643 W CN 2019125643W WO 2020125580 A1 WO2020125580 A1 WO 2020125580A1
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窦飞
靖鹏
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江苏恩华药业股份有限公司
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Definitions

  • the invention relates to impurities of amide-like derivatives and uses in the pharmaceutical industry.
  • Schizophrenia is the most serious and most harmful disease of all mental diseases, with a global incidence rate of about 1-2%.
  • the lifetime prevalence of patients with schizophrenia is 0.7 to 0.8%, and there is no obvious correlation with gender, race, or social boundaries, and the mortality rate is 2 to 3 times higher than that of the general population.
  • the latest research shows that the social burden of mental illness ranks first in China's disease, surpassing cardiovascular and cerebrovascular diseases, respiratory system and malignant tumors.
  • Patent WO2017084627A discloses a compound that acts on dopamine D 2 , 5-HT 1A and 5-HT 2A receptors and its preparation method, and has good anti-neurological activity.
  • the compound structure is as follows:
  • the present invention provides impurity A, impurity B and impurity G of the compound represented by formula VI, the preparation method thereof, and application as a reference standard for quality control of the compound represented by formula VI,
  • the present invention provides an impurity B of a compound represented by formula VI, the structure of which is as follows:
  • the present invention further provides a method for preparing impurity B of the compound represented by formula VI, which includes the following steps:
  • step 3 The solution obtained in step 2 reacts with the solution in step 1 to prepare a strong base salt of intermediate IV;
  • step 3 The solid obtained in step 3 and intermediate V are reacted in an inert organic solvent to prepare impurity B.
  • the protic solvent is selected from one or more of C 1-4 alcohols and water.
  • the C 1-4 alcohols are selected from methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, n-butanol, and 2-butanol, preferably methanol and ethanol.
  • the C 1-4 alcohols are preferably anhydrous.
  • the strong base is selected from NaOH, KOH, LiOH, NaH, KH or LiH.
  • the reaction time may be 8 to 12 hours.
  • the inert solvent is selected from one or more of ketones, ethers, halogenated hydrocarbons, nitriles, and C 5-10 saturated hydrocarbons.
  • the inert solvent is further selected from the group consisting of N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF) and dimethyl sulfoxide (DMSO). One or more.
  • the ketones are selected from acetone, 2-butanone, pent-2-one, pent-3-one, hex-2-one, and hex-3-one; the ethers Selected from methyl tert-butyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, diisopropyl ether and 1,4-dioxane; the nitriles are selected from acetonitrile; the halogenated hydrocarbons are selected from dichloromethane and chloroform; The C 5-10 saturated hydrocarbons are selected from n-pentane, n-hexane, cyclohexane and n-heptane.
  • the reaction in step 4 in order to ensure the yield, the reaction in step 4 is completed, and the reaction time may be 4-8 hours.
  • the present invention further provides a method for preparing impurity B of the compound represented by formula VI, which includes the following steps:
  • the present invention provides an impurity A of a compound represented by formula VI, the structure of which is as follows:
  • the present invention provides a method for preparing impurity A of a compound represented by formula VI, which includes the following steps:
  • the compound represented by formula (4) is dissolved in a protic solvent, and methylamine is introduced to prepare the compound represented by formula (5);
  • the compound represented by formula (5) is dissolved in a protic solvent, and the compound represented by formula (6) is prepared in the presence of a reducing agent;
  • the compound represented by formula (6) is reacted with hydrohalic acid to prepare impurity A.
  • the reducing agent is selected from borohydride or complex hydride.
  • the hydrohalic acid is selected from HF, HCl, HBr or HI;
  • the borohydride is selected from sodium borohydride, potassium borohydride or lithium borohydride, preferably sodium borohydride;
  • the composite hydride is selected from lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride or potassium aluminum hydride;
  • the protic solvent is selected from C 1-4 alcohols.
  • the C 1-4 alcohols are selected from methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, n-butanol, and 2-butanol, preferably methanol and ethanol.
  • the hydrohalic acid is generally an aqueous solution of hydrohalic acid.
  • the compound represented by formula (5) is dissolved in a protic solvent, and in the presence of a reducing agent, during the preparation of the compound represented by formula (6), a catalyst may also be included,
  • the catalyst is selected from dilute hydrochloric acid.
  • the molar ratio of the compound represented by formula (5) to borohydride may be 1:8 to 1:12, preferably 1: 3.
  • the reaction time may be 1 to 6 days, preferably 3 to 5 days.
  • the present invention further provides a method for preparing a compound represented by formula (4), which includes the following steps:
  • the compound represented by formula (3) is reacted under strong base conditions to prepare the compound represented by formula (4).
  • the catalyst is selected from metal salts, preferably CuBr, CuCl, CuI, FeCl 2 , FeSO 4 , FeBr 2 , and more preferably CuBr.
  • the strong base is selected from NaOH, KOH, LiOH, NaH, KH or LiH.
  • the present invention provides an impurity G of a compound represented by formula VI, the specific structure of which is as follows:
  • the present invention further provides a method for preparing impurity G of the compound represented by formula VI, which includes the following steps:
  • the carbonate is selected from K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , Li 2 CO 3 or Cs 2 CO 3 ;
  • the iodide is selected from KI, NaI or LiI.
  • the organic solvent is selected from nitriles or ketones; the nitriles are selected from acetonitrile, and the ketones are selected from acetone, 2-butanone, pent-2-one, and pentane -3-one, hex-2-one or hex-3-one.
  • the compound represented by formula (9) further includes salts formed by the compound represented by formula (9) and an acid, such as hydrochloride and sulfate.
  • the present invention further provides a method for preparing a compound represented by formula (8), which includes the following steps:
  • the onium salt phase transfer catalyst is selected from tetraethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide (TBAB), tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium iodide , Benzyltriethylammonium chloride (TEBA), trioctylammonium chloride (TCMAC) or cetyltrimethylammonium bromide (CTMAB), preferably benzyltriethylammonium chloride.
  • TBAB tetrabutylammonium bromide
  • TCMAC trioctylammonium chloride
  • CTMAB cetyltrimethylammonium bromide
  • the organic solvent is selected from nitriles or ketones; the nitriles are selected from acetonitrile, and the ketones are selected from acetone, 2-butanone, pent-2-one, and pentane -3-one, hex-2-one or hex-3-one.
  • the molar ratio of impurity A to 1,3-dibromopropane is selected from 1:2 to 1:4, preferably 1:3 .
  • the present invention further provides a method for preparing impurity G of the compound represented by formula VI, which includes the following steps:
  • the "selected" is any one or more of the exemplified items, such as ketones selected from acetone, 2-butanone, pent-2-one, pent-3 -One, hexan-2-one or hexan-3-one is any one selected from acetone, 2-butanone, pent-2-one, pent-3-one, hexan-2-one or hexan-3-one One or more, preferably any one.
  • the invention provides the application of impurity A of the compound represented by formula VI in the quality control of the compound represented by formula VI, and the impurity A serves as a reference substance.
  • the present invention further provides a method for measuring impurity A of a compound represented by formula VI, the method comprising:
  • the method for measuring impurity A of the compound represented by formula VI includes:
  • the present invention provides the use of impurity B of the compound represented by formula VI in the quality control of the compound represented by formula VI, and the impurity B serves as a reference substance.
  • the present invention further provides a method for measuring impurity B of a compound represented by formula VI, the method comprising:
  • the method for measuring impurity B of the compound represented by formula VI includes:
  • the present invention provides the use of the impurity G of the compound represented by formula VI in the quality control of the compound represented by formula VI, and the impurity G serves as a reference substance.
  • the present invention further provides a method for measuring impurity G of a compound represented by formula VI, the method comprising:
  • the method for determining the impurity G of the compound represented by formula VI includes:
  • the retention time may vary depending on the measurement environment, analytical instruments, etc.
  • the retention time of the test compound of the compound shown in VI and the retention time of the impurity label The time error is ⁇ 2min, which should be taken into account when confirming the retention time.
  • the present invention provides a compound represented by formula VI.
  • the content of impurity A is selected from 0.01 to 1% by mass. In an embodiment of the present invention, the content of the impurity A is selected from 0.01 to 0.5% by mass.
  • the present invention provides a compound represented by formula VI.
  • the content of impurity B is selected from 0.01 to 1% by mass.
  • the content of the impurity B is selected from 0.01 to 0.5% by mass.
  • the present invention provides a compound represented by formula VI.
  • the content of impurity G is selected from 0.01 to 1% by mass. In an embodiment of the present invention, the content of the impurity G is selected from 0.01 to 0.5% by mass.
  • the present invention provides the use of the compound represented by formula VI in the preparation of a medicament for treating neuropsychiatric diseases.
  • the compound represented by formula VI contains impurity A in an amount selected from 0.01 to 1% by mass.
  • the present invention provides the use of the compound represented by formula VI in the preparation of a medicament for treating neuropsychiatric diseases.
  • the compound represented by formula VI contains impurity B in an amount selected from 0.01 to 1% by mass.
  • the present invention provides the use of the compound represented by formula VI in the preparation of a medicament for the treatment of neuropsychiatric diseases.
  • the compound represented by formula VI contains impurity G in an amount selected from 0.01 to 1% by mass.
  • the present invention provides a compound represented by formula VI, which is used as a drug for neuropsychiatric diseases, wherein the compound represented by formula VI contains impurity A in an amount selected from 0.01 to 1% by mass.
  • the present invention provides a compound represented by formula VI, which is used as a drug for neuropsychiatric diseases, wherein the compound represented by formula VI contains impurity B in an amount selected from 0.01 to 1% by mass.
  • the present invention provides a compound represented by formula VI, which is used as a medicine for neuropsychiatric diseases, wherein the compound represented by formula VI contains an impurity G in an amount selected from 0.01 to 1% by mass.
  • the neuropsychiatric disease is schizophrenia.
  • Impurity A, Impurity B and Impurity G of the compound represented by formula VI provided by the present invention can be used to detect the impurity content of the compound represented by formula VI during the preparation process, and control the compound of formula VI to meet the ICH medicinal standards. To provide a basis for toxicology research, but also provide a reference for the control of process synthesis conditions.
  • Fig. 1 is an HPLC chart of the marker solution of impurity A.
  • FIG. 2 is an HPLC chart of the marker solution of impurity B.
  • Fig. 3 is an HPLC chart of the marker solution of impurity G.
  • FIG. 4 is an HPLC chart of a test solution of the compound represented by formula VI.
  • reaction solution was transferred to an oil bath and heated, and the reaction was carried out at 80°C for 2 hours. After the TLC monitors the disappearance of the raw materials, the heating is stopped and it is naturally cooled to room temperature.
  • MS (ESI) m/z 280.1 ([M+H] + ).

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Abstract

杂质A、杂质B和杂质G，及其制备方法以及作为式VI所示化合物质量控制的参照标准品的应用。

Description

类酰胺类衍生物的杂质及用途 技术领域
本发明涉及类酰胺类衍生物的杂质及在制药工业中的用途。
背景技术
精神***症是所有精神疾病中最严重，危害最大的一种疾病，全球发病率约为1～2％。精神***症患者终生患病率为0.7～0.8％，与性别，种族，或社会界限没有明显相关性，同时死亡率比一般人群高出2～3倍。最新研究显示，精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首，超过了心脑血管、呼吸***及恶性肿瘤等疾患。
专利WO2017084627A公开一种作用于多巴胺D 2、5-HT 1A和5-HT 2A受体的化合物及其制备方法，具有良好的抗神经类疾病活性的作用，其化合物结构如下所示：
Figure PCTCN2019125643-appb-000001
为了保证用药安全，活性药物成分中的每一个杂质都必须进行安全性评估，即建立保证安全性的杂质限度。根据人用药品注册技术标准国际协调会(ICH)要求，原料药中的单个杂质量如果超过0.05％，应需要报告；单个杂质量如超过0.1％，就需要进行确证；单个杂质量如超过0.15％，则需要有安全性数据支持。
在式Ⅵ所示化合物的制备过程中，发现通过不同的原料以及不同的生产工艺制备的式Ⅵ所示化合物存在着不同的杂质，因此，需要对新的杂质进行结构确认、含量控制，以满足药品制备的要求，为毒理学研究提供基础，同时也为工艺合成条件控制提供参考。
发明内容
本发明提供如式Ⅵ所示化合物的杂质A、杂质B和杂质G，以其制备方法，以及作为式Ⅵ所示化合物质量控制的参照标准品的应用，
Figure PCTCN2019125643-appb-000002
本发明提供一种如式Ⅵ所示化合物的杂质B，其结构如下：
Figure PCTCN2019125643-appb-000003
本发明进一步提供一种式Ⅵ所示化合物的杂质B的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019125643-appb-000004
①、将中间体Ⅳ溶于质子性溶剂；
②、将强碱溶于质子性溶剂；
③、步骤②得到的溶液与步骤①的溶液反应，制备得到中间体Ⅳ的强碱盐；
④、步骤③得到的固体与中间体Ⅴ在惰性有机溶剂中反应，制备得到杂质B。
在本发明的一个实施例方案中，所述质子性溶剂选自C 1-4的醇类和水中的一种或多种。本发明的一个实施例方案中，所述C 1-4的醇类选自甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇，优选甲醇、乙醇。在本发明的一个实施例方案中，C 1-4的醇类优选是无水的。
在本发明的一个实施例方案中，所述强碱选自NaOH、KOH、LiOH、NaH、KH或LiH。
本发明的一个实施例方案中，为了保证收率，使步骤③的反应完全，反应时间可以为8～12小时。
在本发明的一个实施例方案中，所述惰性溶剂选自酮类、醚类、卤代烃类、腈类、C 5-10的饱和烃类的一种或多种。本发明的一个实施例方案中，所述惰性溶剂还选自N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO)的一种或多种。
在本发明的一个实施例方案中，所述酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；所述醚类选自甲基叔丁基醚、***、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧六环；所述腈类选自乙腈；所述卤化烃类选自二氯甲烷和氯仿；所述C 5-10饱和烃类选自正戊烷、正己烷、环己烷和正庚烷。
在本发明的一个实施例方案中，为了保证收率，使步骤④的反应完全，反应时间可以为4～8小时。
本发明进一步提供一种式Ⅵ所示化合物的杂质B的制备方法，其包括如下所示的步骤：
Figure PCTCN2019125643-appb-000005
本发明提供一种如式Ⅵ所示化合物的杂质A，其结构如下：
Figure PCTCN2019125643-appb-000006
本发明提供一种如式Ⅵ所示化合物的杂质A的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019125643-appb-000007
其中，
式(4)所示化合物溶于质子性溶剂中，通入甲胺，制备得到式(5)所示化合物；
式(5)所示化合物溶于质子性溶剂中，在还原剂存在条件下，制备得到式(6)所示化合物；
式(6)所示化合物与氢卤酸反应，制备得到杂质A。
在本发明的一个实施例方案中，所述还原剂选自硼氢化物或复合氢化物。
在本发明的一个实施例方案中，所述氢卤酸选自HF、HCl、HBr或HI；所述硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂，优选硼氢化钠；所述复合氢化物选自氢化铝锂、氢化铝钠或氢化铝钾；所述质子性溶剂选自C 1-4的醇类。
在本发明的一个实施例方案中，C 1-4的醇类选自甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇，优选甲醇、乙醇。
在本发明的一个实施例方案中，所述氢卤酸一般为氢卤酸水溶液。
在本发明的一个实施例方案中，将式(5)所示化合物溶于质子性溶剂中，在还原剂存在条件下，制备得到式(6)所示化合物的过程中，还可包含催化剂，所述催化剂选自稀盐酸。
在本发明的一个实施例方案中，为了使反应彻底进行，且达到良好的收率，式(5)所示化合物与硼氢化物的摩尔比可以为1:8～1:12，优选1:3。
在本发明的一个实施例方案中，为了使反应彻底进行，且达到良好的收率，反应时间可以为1～6天，优选3～5天。
本发明进一步提供式(4)所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
Figure PCTCN2019125643-appb-000008
其中，
式(1)所示化合物与式(2)所示化合物在催化剂和强碱存在的条件下反应，制备得到式(3)所示化合物；
式(3)所示化合物在强碱条件下反应，制备得到式(4)所示化合物。
在本发明的一个实施例方案中，所述催化剂选自金属盐类，优选CuBr、CuCl、CuI、FeCl 2、FeSO 4、FeBr 2，更优选CuBr。
在本发明的一个实施例方案中，所述强碱选自NaOH、KOH、LiOH、NaH、KH或LiH。
根据本发明的一个方面，其提供如式Ⅵ所示化合物的杂质A的制备方法，其包括如下所示的步骤：
Figure PCTCN2019125643-appb-000009
本发明提供一种如式Ⅵ所示化合物的杂质G，其具体结构如下：
Figure PCTCN2019125643-appb-000010
本发明进一步提供一种式Ⅵ所示化合物的杂质G的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019125643-appb-000011
其中所述式(8)所示化合物和式(9)所示化合物在碳酸盐，碘化物和有机溶剂存在条件下反应生成杂质G。
在本发明的一个实施例方案中，所述碳酸盐选自K 2CO 3、Na 2CO 3、Li 2CO 3或Cs 2CO 3；所述碘化物选自KI、NaI或LiI。
在本发明的一个实施例方案中，所述有机溶剂选自腈类或酮类；所述腈类选自乙腈，所述酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮。在本发明的一个实施例方案中，式(9)所示化合物还包括式(9)所示化合物与酸形成的盐类，如盐酸盐、硫酸盐等。
本发明进一步提供一种式(8)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019125643-appb-000012
其中所述杂质A与1,3-二溴丙烷在碳酸盐，翁盐类相转移催化剂和有机溶剂存在条件下反应，制备得到式(8)所示化合物。
在本发明的一个实施例方案中，所述翁盐类相转移催化剂选自四乙基氯化铵、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、三辛基氯化铵(TCMAC)或十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB)，优选苄基三乙基氯化铵。
在本发明的一个实施例方案中，所述有机溶剂选自腈类或酮类；所述腈类选自乙腈，所述酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮。
在本发明的一个实施例方案中，为了使反应彻底进行，且达到良好的收率，杂质A与1,3-二溴丙烷的摩尔比选自1:2～1:4，优选1:3。
本发明进一步提供一种式Ⅵ所示化合物的杂质G的制备方法，其包括如下所示的步骤：
Figure PCTCN2019125643-appb-000013
本发明所述的实施方案中，所述“选自”为所例举各项中任意一种或多种，如酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮为选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮中的任意一种或多种，优选任意一种。
本发明提供如式Ⅵ所示化合物的杂质A在式Ⅵ所示化合物的质量控制中的应用，所述杂质A作为对照品。
本发明进一步提供如式Ⅵ所示化合物的杂质A的测定方法，所述方法包括：
1)、提供式Ⅵ所示化合物的供试品、自身对照品和杂质A的标示品；
2)、用色谱法测定供试品、对照品和标示品，确定式Ⅵ所示化合物中杂质A的存在和/或量。
在本发明的一个实施例方案中，式Ⅵ所示化合物的杂质A的测定方法包括：
1)、提供式Ⅵ所示化合物的供试品；
2)、提供杂质A的标示品；
3)、通过HPLC分析杂质A的标示品，确定杂质A的保留时间；
4)、通过HPLC分析式Ⅵ所示化合物的供试品，确定供试品中是否含有保留时间与步骤3)保留时间基本一致的物质，从而确定式Ⅵ所示化合物中杂质A的存在。
本发明提供如式Ⅵ所示化合物的杂质B在式Ⅵ所示化合物的质量控制中的应用，所述杂质B作为对照品。
本发明进一步提供如式Ⅵ所示化合物的杂质B的测定方法，所述方法包括：
1)、提供式Ⅵ所示化合物的供试品、自身对照品和杂质B的标示品；
2)、用色谱法测定供试品、对照品和标示品，确定式Ⅵ所示化合物中杂质B的存在和/或量。
在本发明的一个实施例方案中，式Ⅵ所示化合物的杂质B的测定方法包括：
1)、提供式Ⅵ所示化合物的供试品；
2)、提供杂质B的标示品；
3)、通过HPLC分析杂质B的标示品，确定杂质B的保留时间；
4)、通过HPLC分析式Ⅵ所示化合物的供试品，确定供试品中是否含有保留时间与步骤3)保留时间基本一致的物质，从而确定式Ⅵ所示化合物中杂质B的存在。
本发明提供如式Ⅵ所示化合物的杂质G在式Ⅵ所示化合物的质量控制中的应用，所述杂质G作为对照品。
本发明进一步提供如式Ⅵ所示化合物的杂质G的测定方法，所述方法包括：
1)、提供式Ⅵ所示化合物的供试品、自身对照品和杂质G的标示品；
2)、用色谱法测定供试品、对照品和标示品，确定式Ⅵ所示化合物中杂质G的存在和/或量。
在本发明的一个实施例方案中，式Ⅵ所示化合物的杂质G的测定方法包括：
1)、提供式Ⅵ所示化合物的供试品；
2)、提供杂质G的标示品；
3)、通过HPLC分析杂质G的标示品，确定杂质G的保留时间；
4)、通过HPLC分析式Ⅵ所示化合物的供试品，确定供试品中是否含有保留时间与步骤3)保留时间基本一致的物质，从而确定式Ⅵ所示化合物中杂质G的存在。
本发明的一个实施例方案中，本领域技术人员应知晓，保留时间可能随测定环境、分析仪器等原因有所偏差，所述Ⅵ所示化合物的供试品保留时间与杂质标示品的保留时间的时间误差为±2min，在确认保留时间应该将此误差考虑在内。
本发明提供一种式Ⅵ所示化合物，在所述式Ⅵ所示化合物中，杂质A的含量选自0.01～1质量％。在本发明的一个实施例方案中，所述杂质A的含量选自0.01～0.5质量％。
本发明提供一种式Ⅵ所示化合物，在所述式Ⅵ所示化合物中，杂质B的含量选自0.01～1质量％。在本发明的一个实施例方案中，所述杂质B的含量选自0.01～0.5质量％。
本发明提供一种式Ⅵ所示化合物，在所述式Ⅵ所示化合物中，杂质G的含量选自0.01～1质量％。在本发明的一个实施例方案中，所述杂质G的含量选自0.01～0.5质量％。
本发明提供式Ⅵ所示化合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途，所述式Ⅵ所示化合物包含含量选自0.01～1质量％的杂质A。
本发明提供式Ⅵ所示化合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途，所述式Ⅵ所示化合物包含含量选自0.01～1质量％的杂质B。
本发明提供式Ⅵ所示化合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途，所述式Ⅵ所示化合物包含含量选自0.01～1质量％的杂质G。
本发明提供式Ⅵ所示化合物，其用于神经精神类疾病的药物，其中所述式Ⅵ所示化合物包含含量选自0.01～1质量％的杂质A。
本发明提供式Ⅵ所示化合物，其用于神经精神类疾病的药物，其中所述式Ⅵ所示化合物包含含量选自0.01～1质量％的杂质B。
本发明提供式Ⅵ所示化合物，其用于神经精神类疾病的药物，其中所述式Ⅵ所示化合物包含含量选自0.01～1质量％的杂质G。
在本发明的一个实施例方案中，所述神经精神类疾病为精神***症。
发明的有益效果
本发明所提供的式Ⅵ所示化合物的杂质A、杂质B和杂质G，可用于式Ⅵ所示化合物在制备过程中杂质含量的检测，控制原料药式Ⅵ所示化合物符合ICH药用标准，为毒理学研究提供基础，同时也为工艺合成条件控制提供参考。
附图说明
图1是杂质A的标示物溶液的HPLC图谱。
图2是杂质B的标示物溶液的HPLC图谱。
图3是杂质G的标示物溶液的HPLC图谱。
图4是式Ⅵ所示化合物的供试品溶液的HPLC图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
实验所用仪器的测试条件：
1、高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatograph,HPLC)
仪器型号：Agilent 1260(DAD)二元泵液相色谱
色谱柱：SHIMADZU VP-ODS C18柱(4.6×250mm，5μm)
流动相：
A：0.01mol/L磷酸二氢钾，0.1％三乙胺(用磷酸调pH至2.5)-甲醇(90:10)
B：0.01mol/L磷酸二氢钾，0.1％三乙胺(用磷酸调pH至2.5)-甲醇(20:80)
流速：1.0ml/min  柱温：35℃
波长：210nm      进样体积：15μL
梯度条件(体积比)：
Figure PCTCN2019125643-appb-000014
实施例1：7,7'–(丙烷-1,3-二基双(氧基))双(2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮)的制备(杂质B)
Figure PCTCN2019125643-appb-000015
向500mL三口烧瓶中加入15g(84.65mmol)中间体Ⅳ，加入300mL甲醇溶解。称取6.0g(106.93mmol)氢氧化钾溶于50mL水和100mL甲醇混合溶剂中，并滴加至反应液中，加热至回流，反应约10小时，TLC监测反应已完全，撤去油浴，自然冷却。减压旋蒸除去溶剂，于65℃烘干，得到白色固体18.4g，溶于300mL的DMF中，并加入21.5g(84.65mmol)的中间体Ⅴ，加热至65℃反应约5小时，TLC监测反应完全，撤去油浴，加入约500mL的水，搅拌，抽滤，并用足量的乙酸乙酯萃取水相，水洗有机相，干燥，减压旋蒸除去溶剂，合并固体，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)，烘干得白色粉末28.0g，收率：84.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.33(d,J＝6.0Hz,2H),7.25(d,J＝1.6Hz,2H),7.06(m,2H),4.15(m,4H),3.85(m,4H),3.14(m,4H),3.08(s,6H),2.24(m,2H).MS(ESI)m/z 395.2([M+H] +)。
实施例2：2-羧甲基-5-甲氧基苯甲酸的制备(式(4)所示化合物)
Figure PCTCN2019125643-appb-000016
式(3)所示化合物(2-(1-乙氧基-1,3-二氧代丁二基)-5-甲氧基苯甲酸)的合成：在N 2保护下，依次加入50g(216.4mmol)2-溴-5-甲氧基苯甲酸，1.9g CuBr(12.9mmol,0.06eq)和约800mL的乙酰乙酸乙酯，冰盐浴降温。当内温降至10℃以下后，分批加入20.8g(519.4mmol,2.4eq)含矿物油的NaH，加入完毕后，反应液转移至油浴加热，80℃反应2小时。TLC监测原料消失后，停止加热，自然冷却至室温。将反应液倒入约1L水中，用大量乙酸乙酯萃取除去乙酰乙酸乙酯后，用1N HCl调节溶液pH至酸性，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水润洗，无水Na 2SO 4干燥，减压旋蒸除去溶剂，得69.3g黄色油状液体，无需纯化，直接投入下一步。MS(ESI)m/z 280.1([M+H] +)。
式(4)所示化合物(2-羧甲基-5-甲氧基苯甲酸)的合成：向式(3)所示化合物的黄色油状液体中加入680mL 2N NaOH溶液，室温搅拌。TLC监测，约2小时后反应完全。向反应液中缓慢滴加1N HCl调节反应液pH，析出大量固体，直至无固体析出时，停止滴加。抽滤出固体，滤饼用大量纯化水洗涤，80℃干燥烘干，得28g淡黄色粉末，以上两步总收率为53.9％。MS(ESI)m/z 210.1([M+H] +)。
实施例3：7-羟基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的制备(杂质A)
Figure PCTCN2019125643-appb-000017
式(5)所示化合物(7-甲氧基-2-甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮)的合成：称取10g(47.6mmol)2-羧甲基-5-甲氧基苯甲酸，溶于300mL无水甲醇中，通入甲胺干燥气体约1小时，溶液pH为碱性，室温搅拌1小时。减压旋蒸除去甲醇，并用600mL二甲苯溶解，加热回流并加装分水器除水，反应约10小时，TLC监测，反应完全后，停止加热，自然冷却至室温。减压旋蒸除去二甲苯，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)得浅黄色粉末8.1g，收率为83.5％。MS(ESI)m/z 205.1([M+H] +)。
式(6)所示化合物(7-甲氧基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮)的合成：在500mL四口瓶中加入5.0g(24.4mmol)7-甲氧基-2-甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮，溶于500mL无水乙醇中，冰盐浴降温。当温度降至0℃以下后，分批加入9.2g(243.7mmol)NaBH 4固体，保持约0℃反应约5天，期间可滴加稀盐酸溶液催化反应，质谱监测反应完全。除去冰浴，自然升温至室温，加入大量稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水润洗，无水Na 2SO 4干燥，减压旋蒸除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)得黄色油状液体3.3g，收率：71.7％。MS(ESI)m/z189.1([M+H] +)。
杂质A(7-羟基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮)的合成：称取3.5g 7-甲氧基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的黄色油状液体，加入48％的HBr溶液40mL，加热至约120℃约8小时，TLC监测反应完全。加入200mL水稀释，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水润洗，无水Na 2SO 4干燥，减压旋蒸除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝5:1)得2.4g固体，收率为75％。MS(ESI)m/z 176.1([M+H] +)。
实施例4：7-(3-溴丙烷)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的制备(式(8)所示化合物)
Figure PCTCN2019125643-appb-000018
式(8)所示化合物(7-(3-溴丙烷)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮)的合成：在单口瓶中依次加入2.4g(13.7mmol)7-羟基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮、8.3g(41.1mmol)1,3-二溴丙烷、18.9g(137.0mmol)K 2CO 3粉末、3.1g(13.7mmol)苄基三乙基氯化铵和250mL丙酮，加热至回流。TLC监测5小时后反应完全，停止加热，自然冷却至室温。抽滤除去固体，并用约50mL丙酮润洗滤饼，合并液体，减压旋蒸除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:10)得4g白色固体，收率为99％。MS(ESI)m/z 295.0([M+H] +)。
实施例5：7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的制备(杂质G)
Figure PCTCN2019125643-appb-000019
在250mL单口瓶中依次加入3.85g(13mmol)7-(3-溴丙烷)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮、5.0g(19.5mmol)6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑盐酸盐、5.4g(39mmol)K 2CO 3、0.5g(3.0mmol)KI和200mL乙腈。加热回流，TLC监测，反应完全后，抽滤除去溶剂，滤饼用50mL乙腈润洗，合并乙腈，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)得到浅黄色固体2.2g，收率39.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.86(d,J＝2.6Hz,1H),7.74(dd,J＝8.7,5.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.33-7.19(m,2H),7.06(td,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.46(d,J＝7.3Hz,1H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.62(s,3H),3.10(t,J＝10.3Hz,3H),2.62(t,J＝7.3Hz,2H),2.32-1.88(m,8H).MS(ESI)m/z436.2([M+H] +)。
实施例6：7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑呤-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(式Ⅵ所示化合物)
Figure PCTCN2019125643-appb-000020
乙基(4-甲氧基苯乙基)氨基甲酸酯(中间体Ⅰ)的制备：将275.0g(2.55mol)氯甲酸乙酯(工业纯，购买自上海贝合化工有限公司)和2500mL二氯甲烷加入到5L反应瓶中，搅拌，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加用1000mL二氯甲烷溶解的350g(2.32mol)4-甲氧基苯乙胺(工业纯，购自上海迈瑞尔化学技术有限公司)，控制体系温度0～5℃；滴加完毕，缓慢滴加351g(3.48mol)三乙胺，控制体系温度5～10℃；滴加完毕，在室温(25±5℃)下搅拌1小时。反应完毕，向反应液中加入1000mL水淬灭反应，搅拌5分钟；静置分液，得到有机层，用600mL 1mol/L盐酸溶液洗有机相；有机相用600mL饱和氯化钠溶液洗涤，用150g无水硫酸钠干燥1小时，过滤；滤液浓缩干，得浅黄色油状物，置于室温中冷却1h，得浅黄色固体508g，收率98.3％，MS(ESI)m/z 223.3([M+H] +)。
7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备(中间体Ⅱ)：将510.0g(1.80mol)五氧化二磷和2000mL甲磺酸加入至5L反应瓶中，搅拌，油浴加热125～130℃，至五氧化二磷完全溶解；置于室温中搅拌降温，至体系温度降至70℃，加入1000g(2.24mol)中间体I。油浴加热125℃，反应2小时。反应完毕，降温，加入500g冰块淬灭反应，向体系中加入5000mL水，用二氯甲烷萃取6次(1200mL/次)，合并有机相，加入500g无水碳酸钾搅拌0.5小时，抽滤，溶液用500g无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，滤液浓缩干得到棕色油状物，置于0℃下冷却5小时，抽滤，并用300mL乙酸乙酯洗滤饼，滤饼于50±5℃干燥8小时，得到类白色固体436.5g，收率55.1％，MS(ESI)m/z 177.1([M+H] +)。
7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备(中间体Ⅲ)：将54.2g(1.36mol)60％氢化钠和1000ml N,N-二甲基甲酰胺加入到3L反应瓶中，搅拌，冰盐浴冷却至0～5℃，缓慢滴加用500mL N,N-二甲基甲酰胺溶解的200g(1.13mol)中间体II，控制体系温度5～10℃；滴加完毕，缓慢滴加176.5g(1.24mol)碘甲烷，控制体系温度10～15℃；滴加完毕，在室温(25±5℃)下搅拌1小时。将500mL水滴加入反应液中淬灭反应；再加入4L水与反应液混合，加入1630g氯化钠至饱和，用乙酸乙酯萃取6次(800mL/次)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗3次(500mL/次)，用300g无水硫酸钠干燥1小时；过滤，滤液浓缩干，得棕黄色油状物258g，收率超100％，MS(ESI)m/z 191.1([M+H] +)。
7-羟基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备(中间体Ⅳ)：将257.6g(1.94mol)无水氯化铝和1500mL甲苯加入到3L反应瓶中，常温(25±5℃)搅拌，缓慢滴加用300mL甲苯溶解的185.0g(0.97mol)中间体III；滴加完毕，油浴加热至回流(约114～115℃)，氮气保护，计时反应4小时。反应完毕，室温冷却至70℃，将甲苯溶液倒出，向瓶中倒入4mol/L盐酸溶液2000mL，加入冰块降温，室温搅动1小时，过滤，滤饼用500mL水洗至中性；用1000mL 2mol/L氢氧化钠溶液将滤饼溶解，依次用500mL甲苯和500mL二氯甲烷洗涤；用36％的盐酸溶液调节水层pH至3～4，冰浴冷却，搅拌0.5小时，过滤，滤饼用500mL水洗至中性，滤饼于50±5℃干燥12小时，得到类白色固体162.1g，收率94.7％，MS(ESI)m/z 177.2([M+H] +)。
7-(3-氯丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(中间体Ⅴ)：将156.0g(0.88mol)中间体IV、277.6g(1.76mol)式(1)所示化合物、364.9g(2.64mol)无水碳酸钾、6.0g(0.03mol)苄基三乙基氯化铵和1600mL丙酮加入到3L反应瓶中，油浴加热至回流(约60～65℃)，搅拌6小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩干溶剂，得黄色油状物；加入500mL丙酮溶解，室温搅动，加入3000mL正己烷，冰浴冷却搅动1小时，过滤，滤饼于50±5℃干燥6小时，得类白色固体213.2g，收率95.8％，MS(ESI)m/z 254.1([M+H] +)。
7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑呤-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(式Ⅵ所示化合物)：将210.0g(0.83mol)中间体V、223.6g(0.87mol)式(2)所示化合物的盐酸盐、344.3g(2.64mol)无水碳酸钾、3.7g(0.02mol)碘化钠和2100mL乙腈加入到5L反应瓶中，油浴加热至回流(约80～85℃)，搅拌24小时。反应完毕，过滤，滤液置于冰浴中搅拌3小时，过滤，滤饼于50±5℃干燥3小时，得黄色固体264.6g，即式Ⅵ所示化合物粗品，收率82.6％。将260.0g式Ⅵ所示化合物粗品、800mL丙酮和80ml甲醇加入至2000mL反应瓶中，水浴加热至回流(约60～65℃)，搅拌至全溶，加入8.0g活性炭，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液转入2000mL反应瓶中，置于室温(25±5℃)中冷却，搅拌4小时；抽滤，用200mL丙酮洗涤，滤饼于50±5℃干燥6小时，得类白色粉末180.3g，收率79.3％。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ2.02-2.19(m，8H)，2.60(t，2H，J＝12Hz)，2.96 (t，2H，J＝12Hz),3.09-3.11(m,3H),3.18(s,3H),3.56(t,2H,J＝12Hz),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.98-7.00(m,1H),7.06-7.10(m,2H),7.24-7.26(m,1H),7.64(d,1H,J＝6Hz)，7.74-7.76(m,1H)·MS(ESI)m/z 438.2([M+H] +)。
实施例7：杂质A、杂质B及杂质G在式Ⅵ所示化合物中的HPLC测定
溶液配制：
杂质A、B和G的标示物溶液：精密称取杂质A、B和G，分别加稀释液(流动相A：流动相B＝4:1)溶解并定量稀释制成0.5mg/mL的溶液，作为标记物溶液。
式Ⅵ所示化合物的供试品溶液：精密称取式Ⅵ所示化合物(按照实施例6所述方法制备)，加稀释液(流动相A：流动相B＝4:1)溶解并定量稀释制成1mg/mL的式Ⅵ所示化合物的供试品溶液。
测定方法：
精密量取杂质A、杂质B和杂质G的标示物溶液各15μL，分别注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，确定杂质A、杂质B和杂质G的出峰时间，各杂质的出峰时间见图1～3。
精密量取式Ⅵ所示化合物的供试品溶液15μL，注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，确定杂质A、杂质B和杂质G存在和峰面积，式Ⅵ所示化合物中各杂质存在情况见图4。
含量计算：
根据面积归一化法计算各杂质在式Ⅵ所示化合物的供试品中质量百分比，具体实验结果见表1。
表1各杂质在供试品中的含量
Figure PCTCN2019125643-appb-000021
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前体下，可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作出的详细描述，而应当属于权利要求书。

Claims (15)

  1. 一种如式Ⅵ所示化合物的杂质B，其结构如下：
    Figure PCTCN2019125643-appb-100001
  2. 一种制备如权利要求1所述的杂质B的方法，其包括以下步骤：
    Figure PCTCN2019125643-appb-100002
    ①、将中间体Ⅳ溶于质子性溶剂；
    ②、将强碱溶于质子性溶剂；
    ③、步骤②得到的溶液与步骤①的溶液反应，制备得到中间体Ⅳ的强碱盐；
    ④、步骤③得到的固体与中间体Ⅴ在惰性有机溶剂中反应，制备得到杂质B；
    其中所述质子性溶剂选自C 1-4的醇类或水的一种或多种；所述强碱选自NaOH、KOH、LiOH、NaH、KH或LiH。
  3. 一种如式Ⅵ所示化合物的杂质G，其结构如下：
    Figure PCTCN2019125643-appb-100003
  4. 一种制备如权利要求3所述的杂质G的方法，其包括以下步骤：
    Figure PCTCN2019125643-appb-100004
    其中所述式(8)所示化合物与式(9)所示化合物在碳酸盐，碘化物和有机溶剂存在条件下反应生成杂质G；
    所述碳酸盐选自K 2CO 3、Na 2CO 3、Li 2CO 3或Cs 2CO 3；所述碘化物选自KI、NaI或LiI；所述有机溶剂选自腈类或酮类；所述腈类选自乙腈，所述酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮。
  5. 如权利要求4所述的方法，其中所述式(8)所示化合物通过包括以下步骤制备得到：
    Figure PCTCN2019125643-appb-100005
    其中所述杂质A与1,3-二溴丙烷在碳酸盐，翁盐类相转移催化剂和有机溶剂存在 条件下反应，制备得到式(8)所示化合物；
    所述翁盐类相转移催化剂选自四乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵；所述碳酸盐选自K 2CO 3、Na 2CO 3、Li 2CO 3或Cs 2CO 3；所述有机溶剂选自腈类或酮类；所述腈类选自乙腈，所述酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮。
  6. 一种如式Ⅵ所示化合物的杂质A，其结构如下：
    Figure PCTCN2019125643-appb-100006
  7. 一种制备如权利要求6所述的杂质A的方法，其包括以下步骤：
    Figure PCTCN2019125643-appb-100007
    其中，
    式(4)所示化合物溶于质子性溶剂中，通入甲胺，制备得到式(5)所示化合物；
    式(5)所示化合物溶于质子性溶剂中，在还原剂存在条件下，制备得到式(6)所示化合物；
    式(6)所示化合物与氢卤酸反应，制备得到杂质A；
    所述还原剂选自硼氢化物或复合氢化物。
  8. 如权利要求7所述的方法，其中所述氢卤酸选自HF、HCl、HBr或HI，所述硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂，所述复合氢化物选自氢化铝锂、氢化铝钠或氢化铝钾；所述质子性溶剂选自C 1-4的醇类。
  9. 如权利要求7或8所述的方法，其中所述式(4)所示化合物是通过包括如下步骤制备的：
    Figure PCTCN2019125643-appb-100008
    其中，
    式(1)所示化合物与式(2)所示化合物在催化剂，强碱条件下反应，制备得到式(3)所示化合物；
    式(3)所示化合物在强碱条件下反应，制备得到式(4)所示化合物；
    所述催化剂选自金属盐类，优选CuBr、CuCl、CuI、FeCl 2、FeSO 4、FeBr 2；所述强碱选自NaOH、KOH、LiOH、NaH、KH或LiH。
  10. 一种如权利要求1所述的式Ⅵ所示化合物的杂质B在式Ⅵ所示化合物的质量控制中的应用，其中所述式Ⅵ所示化合物的杂质B作为对照品。
  11. 一种如权利要求3所述的式Ⅵ所示化合物的杂质G在式Ⅵ所示化合物的质量控制中的应用，其中所述式Ⅵ所示化合物的杂质G作为对照品。
  12. 一种如权利要求6所述的式Ⅵ所示化合物的杂质A在式Ⅵ所示化合物的质量控制中的应用，其中所述式Ⅵ所示化合物的杂质A作为对照品。
  13. 式Ⅵ所示化合物，其中权利要求1所述的杂质B在所述式Ⅵ所示化合物中的含量为0.01～1质量％。
    Figure PCTCN2019125643-appb-100009
  14. 式Ⅵ所示化合物，其中权利要求3所述的杂质G在所述式Ⅵ所示化合物中的含量为0.01～1质量％。
    Figure PCTCN2019125643-appb-100010
  15. 式Ⅵ所示化合物，其中权利要求6所述的杂质A在所述式Ⅵ所示化合物中的含量为0.01～1质量％。
    Figure PCTCN2019125643-appb-100011
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