CN105367490B

CN105367490B - 合成托吡司他的新中间体及其制备方法

Info

Publication number: CN105367490B
Application number: CN201410407098.2A
Authority: CN
Inventors: 张涛; 韩强; 郭晔堃; 钟静芬
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2014-08-18
Filing date: 2014-08-18
Publication date: 2019-01-04
Anticipated expiration: 2034-08-18
Also published as: CN105367490A

Abstract

本发明提供了一种合成托吡司他的新中间体，4‑(2‑(亚氨基(吡啶‑4‑基)甲基)肼羰基)吡啶N‑氧化物(化合物VI)及其制备方法，由异烟肼N‑氧化物IV与4‑氰基吡啶V在醇碱条件下及适当溶剂中反应得到，其中：所述醇碱选自甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾；反应式如下：

Description

合成托吡司他的新中间体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及用于合成治疗痛风药物托吡司他的新中间体，4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物，及其制备方法。

背景技术

托吡司他(Topiroxostat)，化学名为5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-***，是由日本富士药品株式会社研制、2013年8月在日本首次上市的新分子实体药物，其商品名为用于治疗痛风、高尿酸血症。

中国专利CN 1561340公开了一种合成托吡司他方法及路线，详见路线一：

该专利路线(路线一所示)以异烟酸N-氧化物为原料，在2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(简称EEDQ)存在下与甲醇酯化为异烟酸甲酯N-氧化物，然后与TMSCN反应在吡啶环的2位上取代氰基，接着与水合肼反应形成酰肼，最后与4-氰基吡啶通过加成及环合反应得到终产物托吡司他，总收率为14.8％。由于该路线总收率较低，且前两步反应所耗时间较长(为18小时)，后处理需柱层析，所以，此路线不利于工业化大生产。

针对以上不足之处，本发明旨在提供一种适合工业化生产的托吡司他的合成路线及方法，本路线中的每步反应收率较高，从而较大程度上提高总收率；此外，原料成本低廉、反应条件温和、后处理简单，工业化生产中非常易于控制。而4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物(化合物VI)作为该路线的重要中间体，对于它的研究具有很大的意义。

发明内容

一方面，本发明提供了一种新的5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-***I(托吡司他，Topiroxostat)的合成路线及方法，包括以下步骤：1)、以异烟酸甲酯II为原料，在氧化剂存在下，经氧化生成异烟酸甲酯N-氧化物III；2)、再与水合肼缩合得到异烟肼N-氧化物IV；3)、化合物IV与4-氰基吡啶V在醇碱条件下反应生成4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物VI；4)、在二甲氨基甲酰氯存在下，与氰化物反应生成2-氰基-N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)异烟肼VII；5)、所得化合物VII在酸存在下进行环合，得到托吡司他I；反应路线如下：

在一种实施方式中，所述步骤1)中异烟酸甲酯II与氧化剂的摩尔比为1:1～1:5；步骤2中异烟酸甲酯N-氧化物III与水合肼的摩尔比为1:1～1:5；步骤3中异烟肼N-氧化物IV与4-氰基吡啶V的摩尔比为1:1～1:3；步骤4中4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物VI与氰化物的摩尔比为1:1～1:10。

在一种实施方式中，所述步骤1)中所使用的氧化剂为过氧化物、高硼酸钠或次氯酸钠，优选为过氧化氢或间氯过氧苯甲酸。

在一种实施方式中，所述步骤3)中所使用的醇碱选自甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾；优选为甲醇钠。

在一种实施方式中，所述步骤4)中所使用的氰化物为***、***或三甲基氰基硅烷；优选为三甲基氰基硅烷。

在一种实施方式中，所述步骤5)中所使用的酸为磷酸、磷酸氢盐、盐酸、硫酸或硫酸氢盐；优选为磷酸。

至于本发明合成路线中各步骤的反应溶剂，可依据反应类型、反应底物等选取合适的溶剂即可。

例如，所述步骤1)的反应在合适的溶剂中进行，所选溶剂为以下的一种或几种的混合：甲醇、乙醇、乙酸、丙酮、异丙醚或正丁醇；优选为乙酸。

例如，所述步骤2)的反应在合适的溶剂中进行，所选溶剂为以下的一种或几种的混合：甲醇、乙醇、乙酸或正丁醇；优选为甲醇。

例如，所述步骤3)中的反应在合适的溶剂中进行，所选溶剂选自以下的一种或几种的混合：甲醇、乙醇或叔丁醇；优选为甲醇。

例如，所述步骤4)中的反应在合适的溶剂中进行。当氰化物为***或***时，合适的溶剂选自水、醇、DMF、DMSO或其混合溶剂。当氰化物为三甲基氰基硅烷时，合适的溶剂选自DMF或DMSO。

例如，所述步骤5)中的反应在合适的溶剂中进行，所选溶剂是以下的一种或几种的混合：水、甲醇、乙醇、正丁醇或2-丁醇。优选为水和2-丁醇的混合溶剂，更优选比例为水：2-丁醇＝10:1。

至于本发明合成路线中各步骤的反应溶剂，可依据反应类型、反应溶剂等采用合适的反应温度即可。在一种优选实施方式中，所述步骤1)、2)、3)、4)、5)的反应温度可以分别独立适用20～100℃。

另一方面，本发明还提供了合成托吡司他的新中间体，4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物(化合物VI)。

化合物VI是由异烟肼N-氧化物IV与4-氰基吡啶V在醇碱条件下及适当溶剂中反应得到，其中：所述醇碱选自甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾；反应式如下：

在一种优选实施方式中，所述醇碱优选为甲醇钠。

在一种优选实施方式中，所述适当溶剂选自以下的一种或几种的混合：甲醇、乙醇或叔丁醇；优选为甲醇。

4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物(化合物VI)是从未被文献报道过，为合成托吡司他的新型中间体。化合物VI经两步反应：吡啶环进行氰基化取代后得到中间体VII，再经环合反应形成托吡司他的***环，从而得到终产物托吡司他。

通过化合物VI来制备治疗痛风药物托吡司他，其反应条件温和、工业化易于控制。

与现有的合成路线及方法相比，本发明提供的新的合成路线优势在于：一方面，目标产物托吡司他的总收率(大致为45.5％-61.16％)相对于文献CN 1561340(总收率14.8％)收率大幅提高；另一方面，本发明方法中采用的原料简单易得且成本低廉，各步骤反应条件温和，后处理简单，工业化易于控制。

除非另有说明，本发明说明书中的术语或缩写具有以下含义：DMF是指N,N-二甲基甲酰胺，DMSO是指二甲亚砜，TLC是指薄层层析，MS是指质谱分析，¹H NMR是指核磁氢谱分析，s是指单峰，d是指双重峰，dd是指双重-双重峰，和br是指宽峰。

具体实施方式

实施例一异烟酸甲酯N-氧化物的制备：

1)将异烟酸甲酯(20g，145.8mmol)置于反应瓶内，加入乙酸120ml，搅拌，再向反应瓶内加入30％双氧水(16.5g，145.6mmol)，70℃加热搅拌，3h后，补加30％双氧水(11.6g，102.3mmol)，继续加热搅拌，TLC监测反应完后，浓缩，加水50ml，用二氯甲烷500ml萃取，有机相干燥后浓缩，加正己烷搅洗，抽滤，得到淡黄色晶体状固体，50℃真空干燥，得21.26g，收率：95.2％。[M+H]⁺＝154.03。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.86-3.91(s，3H)，7.78-7.87(d，2H)，8.13-8.22(d，2H)

2)将异烟酸甲酯(20g，145.8mmol)置于反应瓶内，加入乙醇120ml，搅拌，再向反应瓶内加入30％双氧水(16.5g，145.6mmol)，70℃加热搅拌，3h后，补加30％双氧水(11.6g，102.3mmol)，继续加热搅拌，TLC监测反应完后，旋蒸，加正己烷搅洗，抽滤，正己烷洗，得到淡黄色晶体状固体，50℃真空干燥，干重19.4g，收率：86.9％。

实施例二异烟肼N-氧化物的制备：

1)将异烟酸甲酯N-氧化物(20g，130.6mmol)置于反应瓶内，加入甲醇200ml，搅拌至全溶后，滴加85％水合肼(14.5g，246.2mmol)，氮气保护，60℃加热反应2h，冷却至室温，加入异丙醚50ml搅拌，抽滤，得类白色固体，45℃真空干燥，干重19.3g，收率：96.5％。[M-H]⁺＝152.04。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:4.50-4.70(s，2H)，7.75-7.82(d，2H)，8.26-8.33(d，2H)，9.98-10.10(s，1H)。

2)将异烟酸甲酯N-氧化物(2.0g，13.1mmol)、二氯甲烷20ml加入反应瓶内，搅拌至全溶，滴加85％水合肼(1.5g，25.5mmol)，滴毕，氮气保护，40℃加热2h后，析出大量黄色固体，停止加热，冷却至室温，抽滤，得类白色固体，45℃真空干燥，得1.65g，收率：82.5％。[M+H]⁺＝154.06。

实施例三4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物的制备：

1)将4-氰基吡啶(11.0g，106.0mmol)置于反应瓶内，加入甲醇150ml，搅拌至全溶，加甲醇钠55mg，氮气保护，40℃加热，反应2h后，加入异烟肼N-氧化物(15.0g，98.0mmol)，反应3h，冷却至室温，向瓶内加异丙醚(90ml)，搅拌，抽滤，得到黄色粉末状固体，50℃真空干燥，干重24.4g，收率：96.8％。[M+H]⁺＝258.10。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:6.87-7.13(br，2H),7.75-7.83(d，2H)，7.88-7.93(d，2H)，8.28-8.36(d，2H)，8.62-8.71(d，2H)，9.98-10.70(br，1H)。

2)将4-氰基吡啶(11.0g，106.0mmol)置于反应瓶内，加入乙醇150ml，搅拌至全溶，加乙醇钠(60mg)，氮气保护，40℃加热，反应2h后，加入异烟肼N-氧化物(15.0g，98.0mmol)，反应3h，冷却至室温，向瓶内加异丙醚(90ml)，搅拌，抽滤，得到黄色粉末状固体，50℃真空干燥，干重23.6g，收率：93.6％。

3)将4-氰基吡啶(5g，48.0mmol)、甲醇70ml加入反应瓶中，搅拌至全溶后，加乙醇钠25mg，全溶，氮气保护，50℃加热，搅拌2h。加入异烟肼N-氧化物(6.8g，44.4mmol)，反应液变为黄色悬浊液，4h后反应完全，停止加热，冷却至室温，抽滤，得黄色粉末状固体，50℃真空干燥，干重：10.1g，收率：88.4％。[M+H]⁺＝258.04。

实施例四2-氰基-N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)异烟肼的制备：

1)将4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物(2.0g，7.8mmol)置于反应瓶内，加入DMF16ml，搅拌，氮气保护，40℃加热，再向瓶内滴加二甲氨基甲酰氯(1.84g，17.2mmol)，搅拌1h，加***(0.5g，10.2mmol)，反应1.5h，冰水浴冷却至5℃后，向瓶内滴加5％碳酸氢钠水溶液20ml，搅拌，抽滤，水洗，得到固体，45℃真空干燥，干重1.25g，收率：60.4％。[M+Na]⁺＝289.04。

2)将4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物(2.0g，7.8mmol)置于反应瓶内，加入DMF16ml，搅拌，氮气保护，40℃加热，再向瓶内滴加二甲氨基甲酰氯(1.84g，17.2mmol)，搅拌1h，加三甲基氰基硅烷(3.1g，31.2mmol)，反应1.5h，冰水浴冷却至5℃后，向瓶内滴加5％碳酸氢钠水溶液20ml，搅拌，抽滤，水洗，得到固体，45℃真空干燥，干重1.68g，收率：81.2％。

实施例五5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-***(托吡司他)的制备：

1)将2-氰基-N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)异烟肼(1.0g，3.75mmol)置于反应瓶内，加入水9ml，2-丁醇1ml，搅拌，加入磷酸0.8g，80℃加热，反应8h，冰水浴搅拌冷却，抽滤，2-丁醇1ml+水10ml混合液洗，乙醇10ml洗，得到固体，真空干燥，干重0.8g，收率：84.7％。[M+H]⁺＝249.06。¹H NMR(DMSO-d6)δ:7.98-8.04(dd，2H),8.29-8.33(dd，1H)，8.51-8.56(dd，1H)，8.76-8.82(dd，2H)，8.90-8.94(dd，1H)。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

Claims

1.结构式VI所示的合成托吡司他的中间体的制备方法，化合物VI由异烟肼N-氧化物IV与4-氰基吡啶V以摩尔比1:1～1:3在醇碱条件下及适当溶剂中反应得到，其中：所述醇碱选自甲醇钠；反应式如下：

所述适当溶剂选自以下的一种或几种的混合：甲醇、乙醇或叔丁醇；

所述反应在40-50℃下进行。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述适当溶剂优选为甲醇。