CN103724275A - 4-硝基咪唑及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种4-硝基咪唑及其制备方法。所述4-硝基咪唑的制备方法，包括以下步骤：配制反应液步骤：配制反应液Ⅰ：将咪唑与浓硫酸按照质量比1:1-1:10混合；配制反应液Ⅱ：以浓硝酸作为反应液Ⅱ，或者是将浓硝酸与浓硫酸按照质量比1:19-9:1混合制得反应液Ⅱ；制备4-硝基咪唑步骤：使用流速为1-200ml/min的泵Ⅰ将反应液Ⅰ加入微反应器，使用泵Ⅱ将反应液Ⅱ加入微反应器，泵Ⅱ的流速以使加入到微反应器中的浓硝酸为加入的咪唑的1.0-3.0当量为宜，加热至50-150℃，反应，冷却，分离纯化，得到4-硝基咪唑步骤。本发明的制备方法浓硝酸使用量小且利用率高，反应过程没有有毒气体的产生，反应收率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物领域，具体地，涉及一种4-硝基咪唑及其制备方法。
背景技术
众所周知，咪唑结构单元广泛存在于药物的化学结构中，例如：WO2012166778中公开了4-硝基咪唑是治疗肝癌和乳腺癌药物的主要结构片段；US6828331中公开了4-胺基咪唑是促进生长发育药物的主要结构片段。因此，合成咪唑类衍生物一直是药物化学和有机化学中的一个热点。
在一篇文献（Khim. Geterotski. Soedin., 1970, No. 4, 503-507）中报道了4-硝基咪唑的合成方法，在30-40℃下，浓硝酸加到咪唑中，然后，在冰浴的条件下往该溶液中滴加浓硫酸。所得反应体系加热至75℃，并保温反应1小时。再将反应体系冷却，并加入浓硝酸和浓硫酸的混合溶液。所得反应体系再加热至75℃，并保温反应1小时，反应液倒入冰水中，固体析出，过滤，水洗，干燥得到4-硝基咪唑，产率73%。
另一篇文献（J. Phys. Chem. 1995, 99, 5009-5015）中报道，将咪唑溶于浓硝酸中，并冷却至0-5℃，滴加浓硫酸。滴加完毕，所得反应体系回流2小时，冷却至室温并倒入冰水中，过滤，水洗，干燥得到4-硝基咪唑，产率60%。
以上这两种方法，所用的浓硝酸量较大，通常为咪唑的3-4当量。在反应加热至75℃以上时，反应会被剧烈引发，放出大量的热，反应体系温度自发上升，当反应体系温度超过100℃后，开始产生棕色的气体（一氧化氮、二氧化氮），且常常有冲料的现象发生。因此，反应难控制，容易导致安全事故。
一篇世界专利报道（WO2010021409），将咪唑溶于浓硫酸中，所得反应热加热至70℃，然后再滴入浓硝酸。滴完以后，反应液再升温至100℃，保温反应5小时。反应液冷却后倒入冰水中，并用氨水中和。固体析出、过滤、水洗、干燥得到4-硝基咪唑，产率78%。
以上这篇世界专利，所用的浓硝酸量较大，通常为咪唑的3-4当量，而且反应时间长。我们在小试实验中重复此操作时，发现反应在70℃，反应较慢，当温度升至100 ℃，反应加快，温度自发的上升，且有棕色的气体（一氧化氮、二氧化氮）放出。虽然，该方法在反应体系升温后滴加浓硝酸，较好的控制了反应温度，避免了冲料现象，但是滴加浓硝酸时间长，而且在反应过程中仍然有部分浓硝酸分解产生有毒气体，因此，该方法不适合大规模生产4-硝基咪唑。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种安全且浓硝酸用量较小的4-硝基咪唑的制备方法。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种4-硝基咪唑的制备方法，包括以下步骤：
配制反应液步骤：分别配制以下反应液Ⅰ及反应液Ⅱ，
配制反应液Ⅰ：将咪唑与浓硫酸按照质量比为1:1-1:10混合，制得反应液Ⅰ；
配制反应液Ⅱ：以浓硝酸作为反应液Ⅱ，或者是将浓硝酸与浓硫酸按照质量比为1:19-9:1混合制得反应液Ⅱ；
制备4-硝基咪唑步骤：使用流速为1-200ml/min的泵Ⅰ将反应液Ⅰ加入微反应器中，使用泵Ⅱ将反应液Ⅱ加入微反应器中，所述泵Ⅱ的流速根据泵Ⅰ的流速进行控制，使微反应器中的浓硝酸为咪唑的1.0-3.0当量，加热至50-150℃，反应完全后，冷却反应液，经过分离纯化步骤，得到4-硝基咪唑步骤。
如无特别指出，本发明中所述的当量指的是浓硝酸的摩尔数与咪唑的摩尔数的比值。
其中，所述分离纯化步骤包括：调节反应液的pH至碱性，经过析出、过滤、水洗、干燥，即制得4-硝基咪唑。
其中，所述配制反应液步骤中，所述浓硫酸的质量浓度为95wt%-98wt%。
其中，所述配制反应液步骤中，反应液Ⅰ中的咪唑与浓硫酸的质量比优选1:2-1:5，更优选1:3。
其中，所述配制反应液步骤中，所述浓硝酸的质量浓度为50wt%-70wt%，更优选为68wt%。
其中，所述配制反应液步骤中，反应液Ⅱ中的浓硝酸与浓硫酸的质量比优选1:1-1:10，进一步优选1:1-1:5，更优选1:2.3。
其中，所述配制反应液步骤中，反应液Ⅰ中的咪唑与浓硫酸的质量比为1:1-1:10时，均可用浓硝酸与浓硫酸混合作为反应液Ⅱ；而当反应液Ⅰ中的咪唑与浓硫酸的质量比为1:6-1:10时，除可用浓硝酸与浓硫酸混合作为反应液Ⅱ，还可以直接使用浓硝酸作为反应液Ⅱ。
其中，所述配制反应液步骤中，反应液Ⅰ与反应液Ⅱ均在0-20℃的温度条件下配制的。
其中，所述配制反应液步骤中，配制反应液Ⅰ与配制反应液Ⅱ先后顺序，即，可以先配制反应液Ⅰ后配制反应液Ⅱ，也可以先配制反应液Ⅱ后配制反应液Ⅰ。
其中，所述制备4-硝基咪唑步骤中，所述泵包括：柱塞泵、隔膜泵、注射泵、蠕动泵。
其中，所述制备4-硝基咪唑步骤中，所述泵Ⅰ的流速优选20-100ml/min，进一步优选70-80 ml/min，更优选70 ml/min。
其中，所述制备4-硝基咪唑步骤中，控制泵Ⅱ的流速时，优选微反应器中的浓硝酸为咪唑的1.2-2.0当量，进一步优选1.3当量。
其中，所述分离纯化步骤中，将为反应器中的反应液储存至储液罐中，保持温度为0-20℃，用氨水调节反应液的pH为8-9。
其中，所述微反应器为连续式微反应器。
一种由上述制备方法制得的4-硝基咪唑。
其中，所述4-硝基咪唑的反应收率为84%-92%，纯度为99.3%～99.8%，产能为0.45kg/h～1.57kg/h。
本发明所述的4-硝基咪唑的制备方法在70℃以下反应缓慢，当温度升至100℃，反应剧烈引发，并放出大量的热，使反应的温度进一步上升，又由于单位时间内微反应器中的反应液的体积为64ml，避免了反应体系中大量混酸的蓄积，降低了反应的危险性，又微反应器比传统反应釜具有更好的传质传热效果，反应放出的热量及时被热交换器带走，因此反应过程中的温度几乎恒定不变。本发明中浓硝酸的使用量由咪唑的3-4当量减少到了1-3当量甚至更少，而反应的收率却从50%-78%提高到了84%-92%。本发明的制备方法提高了浓硝酸的利用率，在反应过程中没有有毒气体（一氧化氮、一氧化二氮）的产生，生产更加环保。
综上，本发明的有益效果是：
1、本发明所述4-硝基咪唑的制备方法使用咪唑1.0-3.0当量的浓硝酸进行反应，制备得到4-硝基咪唑，反应收率高，且生产过程中安全、温度易控制。
2、反应的收率提高了。
3、浓硝酸的利用率提高了，并且反应过程没有有毒气体的产生，更环保。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
本发明所述的4-硝基咪唑按照以下方法进行测试：
HPLC测试：HPLC型号：岛津LC-20AT；检测器：SPD-20A；色谱柱：Gemini C18，4.0 x 250mm；流动相：0.1TFA/H2O:MeCN=70:30；柱温：25℃；流速：1ml/min；产品保留时间：2.98min。
产能：制备得到的产品重量与反应液Ⅰ泵完的时间的比值。
反应收率：实际所得的产品重量与理论产量的比值。
实施例1：
反应液的配制：
配制反应液Ⅰ：取浓硫酸（2760 g，1500 ml，浓度为98 wt%）放入塑料烧杯中，并降温至0℃，加入咪唑(500 g，7.34 mol)，在此过程中保持温度在0-20℃内，配制完后反应液Ⅰ的体积为1925 ml，反应液Ⅰ中咪唑的摩尔浓度3.81 mol/L。
配制反应液Ⅱ：取浓硝酸(1000 g，704 ml，10.13 mol，浓度为68wt%)放入塑料烧杯中，并降温至0℃，缓慢滴加浓硫酸（3000 g，1630 ml， 29.9 mol，浓度为98wt%），在此过程中保持温度在0-20℃内。配制完后反应液Ⅱ体积为2252 ml，反应液Ⅱ中的浓硝酸的摩尔浓度为4.49 mol/L。
制备4-硝基咪唑：将微反应器温度升至70 ℃；分别用2个柱塞泵将反应液Ⅰ和反应液Ⅱ泵入微反应器，反应液Ⅰ的流速为20 ml/min，反应液Ⅱ的流速为21 ml/min，此时，加入的浓硝酸为咪唑的1.2当量，1.56分钟后（微反应器总体积为64 ml），反应液冷却后流出微反应器，收集在储液罐中。持续以上操作1.6h,至所有反应液Ⅰ泵完。
分离纯化：将储液罐中的反应液降温至0℃，缓慢滴加浓氨水，调节pH至8-9。产品从反应体系中析出，过滤、水洗、干燥得到4-硝基咪唑720.8克，反应收率为87%，HPLC纯度为99.8%，产能为0.45 kg /h。
测试上述4-硝基咪唑的质谱和核磁共振：MS (M+H+): m/z 113.7; 1HNMR: 7.85 (S, 1H), 8.33 (S, 1H), 13.20-13.25 (bro., 1H)。
实施例2：
反应液的配制：
配制反应液Ⅰ：取浓硫酸（1500 g，815 ml，浓度为98wt%）放入塑料烧杯中，并降温至0℃，加入咪唑(500 g，7.34 mol)，在此过程中保持温度在0-20℃内，配制完后反应液Ⅰ的体积为1046 ml，反应液Ⅰ中咪唑的摩尔浓度为6.8 mol/L。
配制反应液Ⅱ：取浓硝酸(1100 g，774 ml，11.14 mol，浓度为68wt%)放入塑料烧杯中，并降温至0℃，缓慢滴加浓硫酸（4400 g，2390 ml， 43.89 mol，浓度为98wt%），在此过程中保持温度在0-20℃内。配制完后反应液Ⅱ的体积为3093 ml，反应液Ⅱ中浓硝酸的摩尔浓度为3.6 mol/L。
制备4-硝基咪唑：将微反应器温度升至100℃；分别用2个柱塞泵将反应液Ⅰ和反应液Ⅱ泵入微反应器，反应液Ⅰ的流速为30 ml/min，反应液Ⅱ的流速为85 ml/min，此时，加入的浓硝酸为咪唑的1.5当量，0.55分钟后（微反应器总体积为64 ml），反应液冷却后流出微反应器，收集在储液罐中。持续以上操作0.58h，至所有反应液Ⅰ泵完。
分离纯化：将储液罐中的反应液降温至0℃，缓慢滴加浓氨水，调节pH至8-9。产品从反应体系中析出，过滤、水洗、干燥得到4-硝基咪唑711.8克，反应收率为85.8%，HPLC纯度99.3%，产能为1.57 kg/h。
测试上述4-硝基咪唑的质谱和核磁共振：MS (M+H+): m/z 113.7, 1HNMR: 7.88 (S, 1H), 8.31 (S, 1H), 13.23-13.27 (bro., 1H)。
实施例3
反应液的配制：
配制反应液Ⅰ：取浓硫酸（1000 g，545 ml，浓度为98wt%）放入塑料烧杯中，并降温至0℃，分批加入咪唑(500 g，7.34 mol)，在此过程中保持温度在0-20℃内，配制完后反应液Ⅰ的体积为699 ml，反应液Ⅰ中咪唑的摩尔浓度为10.5 mol/L。
配制反应液Ⅱ：取浓硝酸(2000 g，1408 ml，20.26 mol，浓度为68 wt%)放入塑料烧杯中，并降温至0℃，缓慢滴加浓硫酸（2000 g，1086 ml，20 mol，浓度为98wt%），在此过程中保持温度在0-20℃内。配制完后反应液Ⅱ的体积为2360 ml，反应液Ⅱ中浓硝酸的摩尔浓度为8.58 mol/L。
制备4-硝基咪唑：首先，将微反应器温度升至130℃；分别用2个柱塞泵将反应液Ⅰ和反应液Ⅱ同时泵入微反应器，反应液Ⅰ的流速为20 ml/min，反应液Ⅱ的流速为48 ml/min，此时，加入的浓硝酸为咪唑的2当量，0.94分钟后（微反应器总体积为64 ml），反应液冷却后流出微反应器，收集在储液罐中。持续以上操作0.58h，至所有反应液Ⅰ泵完。
分离纯化：将储液罐中的反应液降温至0℃，缓慢滴加浓氨水，调节pH至8-9。产品从反应体系中析出，过滤、水洗、干燥得到4-硝基咪唑709.1克，反应收率为85.5%，HPLC纯度99.5%，产能为1.22kg/h。
测试上述4-硝基咪唑的质谱和核磁共振：MS (M+H+): m/z 113.7, 1HNMR: 7.89 (S, 1H), 8.32 (S, 1H), 13.19-13.23 (bro., 1H)。
实施例4
反应液的配制：
配制反应液Ⅰ：取浓硫酸（5000 g，2717 ml，浓度为98 wt%）放入塑料烧杯中，并降温至0℃，分批加入咪唑(500 g，7.34 mol)，在此过程中保持温度在0-20℃内，配制完后反应液Ⅰ的体积为3486 ml，反应液Ⅰ咪唑的摩尔浓度2.1 mol/L。
配制反应液Ⅱ：取浓硝酸(2500 g，1760 ml，25.32 mol，浓度为68 wt%)放入塑料烧杯中，并降温至0℃，缓慢滴加浓硫酸（12500 g，6790 ml，83mol，浓度为98 wt%），在此过程中保持温度在0-20℃内。配制完后反应液Ⅱ的体积为8400 ml，反应液Ⅱ中浓硝酸的摩尔浓度为3.01 mol/L。
制备4-硝基咪唑：将微反应器温度升至90℃；分别用2个柱塞泵将反应液Ⅰ和反应液Ⅱ泵入微反应器，反应液Ⅰ的流速为80 ml/min，反应液Ⅱ的流速为160 ml/min，此时，加入的浓硝酸为咪唑的3当量，0.27分钟后（微反应器总体积为64 ml），反应液冷却后流出微反应器，收集在储液罐中。持续以上操作0.72h，至所有反应液Ⅰ泵完。
分离纯化：将储液罐中的反应液降温至0℃，缓慢滴加浓氨水，调节pH至8-9。产品从反应体系中析出，过滤、水洗、干燥得到4-硝基咪唑700克，分离收率为84%，HPLC纯度99.6%，产能为0.97 kg/h。
测试上述4-硝基咪唑的质谱和核磁共振：MS (M+H+): m/z 113.7, 1HNMR: 7.84 (S, 1H), 8.33 (S, 1H), 13.20-13.25 (bro., 1H)。
实施例5
反应液的配制：
配制反应液Ⅰ：取浓硫酸（3000 g，1630 ml，浓度为98wt%）放入塑料烧杯中，并降温至0℃，分批加入咪唑(500 g，7.34 mol)，在此过程中保持温度在0-20℃内，配制完后反应液Ⅰ的体积为2092 ml，反应液Ⅰ中咪唑的摩尔浓度为3.51 mol/L。
配制反应液Ⅱ：取浓硝酸（68 wt%，14.4 mol/L）作为反应液Ⅱ。
制备4-硝基咪唑：将微反应器温度升至110℃；分别用2个柱塞泵将反应液Ⅰ和反应液Ⅱ泵入微反应器，反应液Ⅰ的流速为70 ml/min，反应液Ⅱ的流速为22 ml/min，此时，加入的浓硝酸为咪唑的1.3当量，0.69分钟后（微反应器总体积为64 ml），反应液冷却后流出微反应器，收集在储液罐中。持续以上操作0.49h，至所有反应液Ⅰ泵完。
分离纯化：将储液罐中的反应液降温至0℃，缓慢滴加浓氨水，调节pH至8-9。产品从反应体系中析出，过滤、水洗、干燥得到4-硝基咪唑768克，分离收率为92%，HPLC纯度99.3%，产能为1.57 kg/h。
测试上述4-硝基咪唑的质谱和核磁共振：MS (M+H+): m/z 113.7, 1HNMR: 7.83(S, 1H), 8.31 (S, 1H), 13.20-13.24 (bro., 1H)。
对比例1
将60 ml浓硫酸（浓度为95 wt%）加入烧瓶中，再加入20克咪唑，并将该反应液加热至70℃。再滴入60 ml浓硝酸（浓度为69 wt%），此时，浓硝酸为咪唑的3.1当量，加完后将反应液的温度升至100℃，并保持5小时。反应液倒入100克冰水中，用氨水调节pH至中性。固体过滤、水洗、干燥得到26克4-硝基咪唑，反应收率为78%。
测试上述4-硝基咪唑的核磁共振：1 H-NMR (d-DMSO) δppm: 7.83 (s, 1H), 8.30 (s, 1H) , 13.1 (br, s, 1H)。
对比例2
将4ml浓硝酸（浓度70 wt %）加入到1克咪唑溶解，此时，浓硝酸为咪唑的4.1当量，搅拌至澄清，并冷却至0-5℃，滴加2ml浓硫酸(浓度为100wt%)。滴加完毕，所得反应体系回流2小时，冷却至室温并倒入40克冰水中，过滤，水洗，干燥得到1克4-硝基咪唑，反应收率为60%。
测试上述4-硝基咪唑的核磁共振：1 H-NMR (d-DMSO) δppm: 7.83 (s, 1H), 8.30 (s, 1H) , 13.1 (br, s, 1H)。
从上述实施例1-5与对比例1-2对比，可以看出，现有技术制备4-硝基咪唑时，使用3.1-4.1当量的浓硝酸进行反应，反应收率为60%-78%，而本发明所述的4-硝基咪唑的制备方法仅使用咪唑的1.0-3.0当量的浓硝酸进行反应，反应收率 为84%-92%，且反应更安全，温度更易控制，反应过程中没有有毒气体（如一氧化氮、一氧化二氮）的产生，生产更加环保。
如上所述，可较好的实现本发明。
Claims (10)
1.一种4-硝基咪唑的制备方法，包括以下步骤：
配制反应液步骤：分别配制以下反应液Ⅰ及反应液Ⅱ，
配制反应液Ⅰ：将咪唑与浓硫酸按照质量比为1:1-1:10混合，制得反应液Ⅰ，
配制反应液Ⅱ：以浓硝酸作为反应液Ⅱ，或者是将浓硝酸与浓硫酸按照质量比为1:19-9:1混合制得反应液Ⅱ；
制备4-硝基咪唑步骤：使用流速为1-200ml/min的泵Ⅰ将反应液Ⅰ加入微反应器中，使用泵Ⅱ将反应液Ⅱ加入微反应器中，所述泵Ⅱ的流速根据泵Ⅰ的流速进行控制，使微反应器中的浓硝酸为咪唑的1.0-3.0当量，加热至50-150℃，反应完全后，冷却反应液，经过分离纯化步骤，得到4-硝基咪唑步骤。
2.根据权利要求1所述的4-硝基咪唑的制备方法，其特征在于，所述分离纯化步骤包括：调节反应液的pH至碱性，经过析出、过滤、水洗、干燥，即制得4-硝基咪唑。
3.根据权利要求1或2所述的4-硝基咪唑的制备方法，其特征在于，所述配制反应液步骤中，所述浓硫酸的质量浓度为95wt%-98wt%。
4.根据权利要求1或2所述的4-硝基咪唑的制备方法，其特征在于，所述配制反应液步骤中，所述浓硝酸的质量浓度为50wt%-70wt%。
5.根据权利要求1或2所述的4-硝基咪唑的制备方法，其特征在于，所述配制反应液步骤中，反应液Ⅰ中的咪唑与浓硫酸的质量比为1:1-1:10时，用浓硝酸与浓硫酸混合作为反应液Ⅱ；而当反应液Ⅰ中的咪唑与浓硫酸的质量比为1:6-1:10时，或者用浓硝酸与浓硫酸混合作为反应液Ⅱ，或者使用浓硝酸作为反应液Ⅱ。
6.根据权利要求1或2所述的4-硝基咪唑的制备方法，其特征在于，所述泵包括：柱塞泵、隔膜泵、注射泵、蠕动泵。
7.根据权利要求1或2所述的4-硝基咪唑的制备方法，其特征在于，所述制备4-硝基咪唑步骤中，所述泵Ⅱ的流速根据泵Ⅰ的流速进行控制，以使微反应器中的浓硝酸为咪唑的1.3-2.0当量。
8.根据权利要求2所述的4-硝基咪唑的制备方法，其特征在于，所述分离纯化步骤中，所述氨水调节反应液的pH为8-9。
9.根据权利要求1或2所述的4-硝基咪唑的制备方法，其特征在于，所述微反应器为连续式微反应器。
10.一种由权利要求1至9中任一项所述的制备方法制得的4-硝基咪唑。
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| CN101768122A (zh) * | 2009-12-25 | 2010-07-07 | 中北大学 | 4,5-二硝基咪唑铵盐的制备方法 |
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2013
- 2013-12-27 CN CN201310737239.2A patent/CN103724275B/zh active Active
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