CN103450005B - 一种氯吡格雷及其中间体α-溴代邻氯苯乙酸和α-噻吩乙胺基取代乙酸盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氯吡格雷及其中间体的制备方法，本发明提供的氯吡格雷及其中间体的制备方法具有操作简单、反应条件温和、污染少、能耗低等特点，并适用于工业生产，可为氯吡格雷的生产提供高纯度的中间体，并降低氯吡格雷的生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药及其中间体的制备方法，更确切地说，是涉及一种抗血小板凝聚药物氯吡格雷及其中间体α-溴代邻氯苯乙酸和D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法。
技术背景
氯吡格雷（CAS：113665-84-2），分子式：C16H16ClNO2S，是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。氯吡格雷通常以其硫酸氢盐形式给药。氯吡格雷可以用α-溴代邻氯苯乙酸为原料，经甲酯化后与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶反应得到外消旋氯吡格雷后制备得到；也可以以α-溴代邻氯苯乙酸为原料，经甲酯化后与2-噻吩乙胺基反应制得α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯，再与甲醛经Mannich反应、拆分后制备得到。
α-溴代邻氯苯乙酸是合成抗血小板聚集药物氯吡格雷的一种重要的中间体。CN101974016、CN101693718和《中国化学快报》2008年第6期第689-692页分别报道采用邻氯苯乙酸为原料，液溴为溴化剂，红磷为催化剂，加热反应得到α-溴代邻氯苯乙酸。以上方法在反应过程中会生成等摩尔量的溴化氢，溴原子利用率低，对生产环境有较大的污染。
EP420706、WO2007126258和CN101863902分别报道采用邻氯苯甲醛为原料，溴仿为溴化剂，在碱性条件下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸。但该方法需要在较低温度下进行，溴原子也不能充分利用，且原料邻氯苯甲醛易被氧化，储存稳定性不好。
WO2008148853和《Chemmedchem》2010年第9期第1450-1455页分别报道以邻氯苯乙酸为原料，N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）为溴化剂，在四氯化碳中加热反应得到α-溴代邻氯苯乙酸。IN2010MU00525报道采用Br2-Me2-hydantoin（1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲）作为溴化试剂，在加热下将邻氯苯乙酸直接溴化得到α-溴代邻氯苯乙酸。但以上两种溴化方法的反应条件苛刻，需要自由基引发剂，且反应需加热到较高的温度。
D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐（CAS：141109-19-5），分子式：C15H16BrClNO2S.HCl，是氯吡格雷的另一个重要中间体，工业上可以α-溴代邻氯苯乙酸为原料，经甲酯化后与2-噻吩乙胺缩合，产物经拆分成盐后制备得到。现有技术方法中，需要经过繁杂的后处理才能从反应体系中分离得到α-溴代邻氯苯乙酸，然后进入下一步反应，生产成本较高。
发明内容
本发明提供了的氯吡格雷及其中间体α-溴代邻氯苯乙酸的合成方法中，α-溴代邻氯苯乙酸的合成方法采用了一种新的溴化反应思路，该反应能在含水的溶剂体系中进行，反应条件温和，对溴化剂利用率高，避免了高毒溴化试剂的使用，相对于现有技术具有低成本、低污染、低能耗、高收率等有益效果。所得产品无需提纯即可直接用于生产氯吡格雷的后续反应，降低了生产成本。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸的制备方法，以邻氯苯乙酸为起始原料，以溴化物/过氧化氢为溴化剂，在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸。所述溴化物为氢溴酸、溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化钙、溴化镁、溴化铵中的一种或两种以上的混合物。所述过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。
本发明的技术方案在于为合成α-溴代邻氯苯乙酸提供了一种新的适用于工业化生产的溴化反应思路，该反应采用经济易得的溴化物和过氧化氢作为溴化物，避免了使用高毒的单质溴作为溴化物；反应对溴原子利用率高，反应不产生副产物溴化氢气体，对环境污染小；该反应采用清洁经济的可见光或紫外光作为催化，无需加入催化剂；本领域技术人员在阅读本发明的技术方案后即可重复实现本发明的技术方案，并达到相应的有益效果。
所述的溴化物为氢溴酸、溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化钙、溴化镁、溴化铵等中的一种或两种以上的混合物，优选溴化钠、溴化钾或者氢溴酸。溴化物中溴离子（Br-）的摩尔用量为邻氯苯乙酸摩尔用量的0.5～10倍，优选0.8～2.0倍，进一步优选1.0～1.5倍。
所述过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。过氧化氢水溶液又称双氧水，为分子式H2O2的液态化合物，工业上常制备成3-90%水溶液使用。双氧水具有氧化性，本身无毒，其还原产物对环境无污染，因此被视为绿色的化学品。在本发明的技术方案中，各种浓度的过氧化氢水溶液均可直接使用，也可用水稀释后使用。常用的质量百分浓度为50%和35%。为了储运方便，也可以使用固体的过氧化氢加合物，例如过氧化氢脲（过氧化氢与尿素1∶1的加合物）、过碳酸钠（2Na2CO3·3H2O2）、硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物（4Na2SO4·2H2O2·NaCl）、碳酸钾-过氧化氢加合物（K2CO3·3H2O2）、磷酸氢钾-过氧化氢加合物（K2HPO4·3H2O2）等。本技术方案所述的过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物中过氧化氢的摩尔用量为邻氯苯乙酸的0.5～10倍，优选0.8～3.0倍，进一步优选1.0～2.0倍。
所述的酸性条件可以通过向反应体系中加入酸获得，加入酸的目的在于将氢溴酸盐转化为氢溴酸。具体的，所述酸可以是作为反应溴化物的氢溴酸，也可以是当溴化物含有氢溴酸盐时，加入的其他酸，所述其他酸选自硫酸、盐酸、氯酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或两种以上的混合物。加入的酸中氢离子（H+）与溴化物中溴离子（Br-）的摩尔比为0.5～2.0，优选0.8～1.2，进一步优选0.9～1.1。
本发明优选在有机溶剂/水体系中进行，反应体系中的水用于溶解或稀释过氧化氢和酸，溶解氢溴酸盐，可以使反应在溶液体系中进行，有利于加快反应速率。所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、戊烷、己烷、环己烷、石油醚中的一种或两种以上的混合物，所述的有机溶剂优选二氯甲烷。
所述的光照作用是指反应在可见光或紫外光照射下进行。所述制备方法中可见光或紫外光的光源为白炽灯、金卤灯、低压钠灯、高压钠灯、高压汞灯、HID灯、氙气金卤灯、无极灯、LED灯、荧光灯、紫外灯、阳光。其中荧光灯、HID灯和金卤灯以电能利用率高、可见光波长连续，能量比例高，对溴代反应的催化效果好、紫外光比例很低，安全无害而成为本发明的优选光源。其他反应条件不变的前提下，增加光照的强度可以加快反应速率。
所述的溴代反应对温度要求不高，反应在冷却、常温或者加热下均可有效进行，温度范围可为-10℃至溶剂回流温度。从节能的角度考虑，反应优选在常温下进行，所述常温为25℃±2℃。其他反应条件不变的前提下，升高反应温度可以加快反应速率。通常在需要提高反应速度时，应先考虑增加光照的强度，其次才是提高反应温度。
本发明所提供的技术方案中，溴化物、过氧化氢、酸的加入顺序不会影响反应结果。例如，本发明所提供技术方案的实施步骤可以为：(a)将邻氯苯乙酸溶于有机溶剂中；(b)将氢溴酸或氢溴酸盐加入邻氯苯乙酸溶液中；(c)酸性条件下将反应置于可见光或紫外光照射下；(d)加入过氧化氢，反应得α-溴代邻氯苯乙酸。
本发明所提供技术方案的实施步骤也可以为：(a)将邻氯苯乙酸溶于有机溶剂中；(b)将氢溴酸加入邻氯苯乙酸溶液中，或酸性条件下将氢溴酸盐加入邻氯苯乙酸溶液中；(c)将反应置于可见光或紫外光照射下；(d)加入过氧化氢，反应得α-溴代邻氯苯乙酸。
本发明所提供技术方案的实施步骤还可以为：(a)将邻氯苯乙酸溶于有机溶剂中；(b)将氢溴酸或氢溴酸盐/酸加入邻氯苯乙酸溶液中；(c)酸性条件下加入部分过氧化氢；(d)将反应置于可见光或紫外光照射下，加入剩余部分过氧化氢，反应得α-溴代邻氯苯乙酸。
上述举例的实施步骤中，所述有机溶剂、酸性条件、酸、过氧化氢、可见光或紫外光的定义与前述发明内容中所述的定义一致，改变投料顺序的其他实施步骤可具有与上述实施步骤等同的效果。
本发明所述技术方案可以进一步用于制备氯吡格雷的另一重要中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐，具体的，所述制备方法包含如下步骤：
(a)以邻氯苯乙酸为起始原料，以溴化物/过氧化氢为溴化剂，在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸；
(b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸与甲醇反应生成α-溴代邻氯苯乙酸甲酯。
(c)将步骤(b)所得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯直接与2-噻吩乙胺缩合得到消旋的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯；
(d)将步骤(c)所得的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯使用L-酒石酸或D-10-樟脑磺酸拆分，得到D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯L-酒石酸盐或D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐；
(e)将步骤(d)所得的D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯L-酒石酸盐或D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐进一步制备得到D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐；
所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物。所述的过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。
通过上述步骤（a）、(b)所制得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯纯度高，依据该反应设计的D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的工艺，其各生产步骤紧密结合，反应步骤得到有效的简化。另外，上述步骤（a）、(b)所制得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯也可直接与2-噻吩乙胺缩合得到消旋的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯，为实际生产节省了工序，提高了生产效率。
上述D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐制备方法步骤(a)中所述有机溶剂、酸性条件、酸、过氧化氢、可见光或紫外光的定义与前述氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸的制备方法中所述的定义一致。
本发明还提供了氯吡格雷的制备方法，首先通过上述制备方法制备得到氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸，然后由α-溴代邻氯苯乙酸制备氯吡格雷。具体的，可包含以下步骤：
(a)以邻氯苯乙酸为起始原料，以溴化物/过氧化氢为溴化剂，在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸；
(b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶反应得到外消旋2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸；所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物。所述的过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。
也可以包含以下步骤：
(a)以邻氯苯乙酸为起始原料，以溴化物/过氧化氢为溴化剂，在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸；
(b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸与2-噻吩乙胺反应得到α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸；所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物。所述的过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。
还可以包含以下步骤：
(a)以邻氯苯乙酸为起始原料，以溴化物/过氧化氢为溴化剂，在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸；
(b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸与甲醇反应得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯；
(c)将步骤(b)所得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶反应得到外消旋氯吡格雷；所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物。所述的过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。
还可以包含以下步骤：
(a)以邻氯苯乙酸为起始原料，以溴化物/过氧化氢为溴化剂，在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸；
(b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸与甲醇反应得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯；
(c)将步骤(b)所得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与2-噻吩乙胺反应得到α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯；
(d)将步骤(c)所得的α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯与甲醛反应得到外消旋氯吡格雷；所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物。所述的过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。
上述四种氯吡格雷制备方法步骤（a）中所述有机溶剂、酸性条件、酸、过氧化氢、可见光或紫外光的定义与前述氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸的制备方法中所述的定义一致。
和现有技术相比，本发明具有如下的优点及有益效果：
1、本发明提供了一种新的溴化反应思路，所述的溴化反应能在含水的溶剂体系中进行，反应条件温和，对溴化剂利用率高，避免了高毒溴化试剂的使用，相对于现有技术具有低成本、低污染、低能耗、高收率等有益效果。
2、所得产品无需提纯，所得产品无须提纯即可直接用于生产氯吡格雷及其另一重要中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的反应，且各生产步骤紧密结合，可有效简化反应步骤，降低生产成本。
具体实施方式
实施例1
α-溴代邻氯苯乙酸
将10.0g邻氯苯乙酸加入100ml圆底烧瓶中，加入40ml二氯甲烷使之完全溶解。加入7.2g溴化钠，搅拌下滴加7.2g50%H2SO4，将35W荧光灯（色温6400K）置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应，常温缓慢滴加9.0g35%双氧水，反应液很快变棕红色。常温反应24小时，反应液颜色逐渐褪去。HPLC检测反应液，原料基本消失。停止搅拌，静置分层。有机相用20ml水洗涤1次，减压浓缩回收有机溶剂后得14.5g淡黄色α-溴代邻氯苯乙酸固体。HPLC检测纯度为91.6%（分析柱：DiamonsilC18，5μ，250×4.6mm；流动相：甲醇:水:三乙胺＝680:320:2，用磷酸调溶液pH值为3.8；检测波长220nm；流速1.0ml/min）。
实施例2
α-溴代邻氯苯乙酸
将10.0g邻氯苯乙酸加入100ml圆底烧瓶中，加入40ml二氯甲烷使之完全溶解。加入4.0g溴化钠，搅拌下滴加5.0g50%H2SO4，将35W荧光灯（色温6400K）置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应，常温缓慢滴加9.0g35%双氧水，反应液很快变棕红色。常温反应24小时，反应液颜色逐渐褪去。HPLC检测反应液。停止搅拌，静置分层。有机相用20ml水洗涤1次，减压浓缩回收有机溶剂后得12.9g淡黄色α-溴代邻氯苯乙酸固体。HPLC检测纯度为61.2%（色谱条件同实施例1）。
实施例3
α-溴代邻氯苯乙酸
将5.0g邻氯苯乙酸加入250ml圆底烧瓶中，加入20ml二氯甲烷使之完全溶解。加入53.0g30%氢溴酸水溶液，然后缓慢滴加4.0g35%双氧水，反应液很快变棕红色。常温下将35W荧光灯（色温6400K）置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应。常温反应24小时，反应液颜色逐渐褪去。HPLC检测反应液，原料基本消失。停止搅拌，静置分层。有机相用20ml水洗涤1次，减压浓缩回收有机溶剂后得14.5g淡黄色α-溴代邻氯苯乙酸固体。HPLC检测纯度为90.6%（色谱条件同实施例1）。
实施例4
α-溴代邻氯苯乙酸
将10.0g邻氯苯乙酸加入100ml圆底烧瓶中，加入40ml二氯甲烷使之完全溶解。加入10.5g溴化钾，搅拌下滴加9.0g50%H2SO4，常温下将35W荧光灯（色温6400K）置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应，然后缓慢滴加11.4g35%双氧水，反应液很快变棕红色。常温反应24小时，反应液颜色逐渐褪去。HPLC检测反应液，原料基本消失。停止搅拌，静置分层。有机相用20ml水洗涤1次，减压浓缩回收有机溶剂后得14.2g淡黄色α-溴代邻氯苯乙酸固体。HPLC检测纯度为90.8%（色谱条件同实施例1）。
实施例5
α-溴代邻氯苯乙酸
将2.0g邻氯苯乙酸加入100ml圆底烧瓶中，加入8ml二氯甲烷使之完全溶解。加入3.8g30%氢溴酸水溶液，然后搅拌下滴加1.3g35%双氧水，反应液很快变深棕色。常温下将25W荧光灯（色温6400K）置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应，常温搅拌8小时后，缓慢滴加0.8g35%双氧水，继续常温搅拌反应。24小时后HPLC检测反应液，原料基本消失。停止搅拌，静置分层。有机相用5ml水洗涤1次，减压浓缩回收有机溶剂后得2.9g淡黄色α-溴代邻氯苯乙酸固体。HPLC检测纯度为92.6%（色谱条件同实施例1）。
实施例6
α-溴代邻氯苯乙酸
将10.0g邻氯苯乙酸加入100ml圆底烧瓶中，加入40ml1,2-二氯乙烷使之完全溶解。加入7.2g溴化钠，搅拌下滴加7.2g50%H2SO4，然后缓慢滴加9.0g35%双氧水，反应液很快变棕红色。常温下将35W荧光灯（色温6400K）置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应，常温搅拌，反应液颜色逐渐褪去。24小时后HPLC检测反应液，原料基本消失。停止搅拌，静置分层。有机相用20ml水洗涤1次，减压浓缩回收有机溶剂后得14.5g淡黄色α-溴代邻氯苯乙酸油状物。HPLC检测纯度为90.6%（色谱条件同实施例1）。
实施例7
α-溴代邻氯苯乙酸
将20g邻氯苯乙酸加入250ml圆底烧瓶中，加入80ml二氯甲烷使之完全溶解。加入溴化钠13.4g，搅拌下滴加25.5g25%H2SO4，然后缓慢滴加12.6g35%H2O2，反应液变成棕红色。同时常温下将35WHID氙气灯（色温6000K）置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应，反应液颜色逐渐褪去。24小时后HPLC检测反应，原料基本反应完全，停止搅拌，静置分层。有机相依次用40ml5%NaHCO3溶液和40ml水洗涤，减压浓缩回收有机溶剂后得28.3g淡黄色α-溴代邻氯苯乙酸固体。HPLC检测产品纯度为90.8%（色谱条件同实施例1）。
实施例8
α-溴代邻氯苯乙酸
将20g邻氯苯乙酸加入250ml圆底烧瓶中，加入80ml二氯甲烷使之完全溶解。加入溴化钠13.4g，搅拌下滴加25.5g25%H2SO4，然后缓慢滴加12.6g35%H2O2，反应液变成棕红色。同时常温下将70W金卤灯（色温4500K）置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应，反应液颜色逐渐褪去。24小时后HPLC检测反应，原料基本反应完全，停止搅拌，静置分层。有机相依次用40ml5%NaHCO3溶液和40ml水洗涤，减压浓缩回收有机溶剂后得28.6g淡黄色α-溴代邻氯苯乙酸固体。HPLC检测产品纯度为90.6%（色谱条件同实施例1）。
实施例9～14
α-溴代邻氯苯乙酸
实施例9～14投料方式及操作方法与实施例1的相同，各反应物投料量如下：邻氯苯乙酸1.0g，溴化钠0.6g，50%硫酸0.6g，35%双氧水0.6g。反应采用HPLC检测并计算原料邻氯苯乙酸转化率。有机溶剂、光源、反应温度、反应时间及转化率见表1。
表1、实施例9～14实验条件和结果
| 实施例 | 有机溶剂及用量 | 光源与反应温度 | 反应时间h | 转化率 |
| 9 | 二氯甲烷8ml | 阳光直射25℃ | 8 | 95.2% |
| 10 | 二氯甲烷8ml | 6W紫外灯25℃ | 24 | 95.0% |
| 11 | 二氯甲烷8ml | 25W白炽灯25℃ | 16 | 91.6% |
| 12 | 三氯甲烷8ml | 25W荧光灯25℃ | 16 | 91.0% |
| 13 | 1,2-二氯乙烷8ml | 25W荧光灯25℃ | 20 | 91.2% |
| 14 | 环己烷8ml | 35W荧光灯25℃ | 24 | 90.5% |
实施例15
α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸
将按照实施例1得到的10.0gα-溴代邻氯苯乙酸加入100ml圆底烧瓶，加入30ml水，冰水浴中冷却至0～5℃。将5.0g氢氧化钾溶于20ml水中，冷却至-5℃。将冷氢氧化钾溶液加入α-溴代邻氯苯乙酸中，然后加入5.1g2-噻吩乙胺。自然升温至常温。24小时后HPLC检测反应液，基本无原料残留。滴加18%盐酸调节反应液pH值至5.0，析出淡黄色结晶。搅拌2小时，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后得10.7g淡黄色α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸，纯度97.2%。
实施例16
外消旋氯吡格雷盐酸盐一水合物
将按照实施例1得到的10.0gα-溴代邻氯苯乙酸加入100ml圆底烧瓶，加入50ml甲醇，搅拌溶解后加入0.5g浓硫酸。加热回流约4小时，冷却至常温。加入7.0g4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐和8.2g碳酸氢钠。升温至50℃反应3至4小时。减压蒸去甲醇，然后加入20ml水，再用40ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相。加入1g无水硫酸镁搅拌1小时后过滤。滤液中滴加4.9g36%盐酸。搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥后得12.5g类白色外消旋氯吡格雷盐酸盐一水合物结晶，纯度99.2%（色谱条件同实施例1）。
实施例17
外消旋2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸一水合物
将按照实施例1得到的10.0gα-溴代邻氯苯乙酸加入100ml圆底烧瓶，加入30ml水，冰水浴中冷却至0～5℃。将7.2g氢氧化钾溶于20ml水中，冷却至-5℃。将冷氢氧化钾溶液加入α-溴代邻氯苯乙酸中，然后加入7.0g4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐。自然升温至常温。24小时后HPLC检测反应液，基本无原料残留。滴加18%盐酸调节反应液pH值至4.5，析出淡黄色结晶。搅拌2小时，过滤，滤饼用水洗涤，45℃真空干燥后得12.0g类白色外消旋2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸一水合物，纯度97.6%（色谱条件同实施例1）。
实施例18
D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐
将按照实施例1得到的20.0gα-溴代邻氯苯乙酸加入250ml圆底烧瓶中，加入100ml甲醇，搅拌溶解后加入1.0g浓硫酸。加热回流约4小时，冷却至常温。加入10.2g2-噻吩乙胺和9.7g碳酸氢钠。回流反应2至3小时。减压蒸去甲醇，然后加入40ml水，再用100ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相。加入2.0g无水硫酸镁搅拌1小时后过滤，滤液中滴加9.8g36%盐酸，搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥后得23.5g白色外消旋α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐，纯度99.6%（色谱条件同实施例1）。
将上述所得的23.5gα-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐加入250ml圆底烧瓶中，加入50ml二氯甲烷和50ml水，搅拌下加入4.4g碳酸钠。固体完全溶解后分相，水相再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相。减压蒸去二氯甲烷，然后加入100ml丙酮和9.5gD-10-樟脑磺酸。常温搅拌24小时，过滤，滤饼用丙酮重结晶2遍，真空干燥后得9.6g白色D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐，e.e值为99.2%。
将上述所得的9.6gD-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐加入100ml圆底烧瓶中，加入20ml水和20ml乙酸乙酯，搅拌下加入1.2g碳酸钠。固体完全溶解后分相，水相再用5ml×2乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。加入1.0g无水硫酸镁搅拌1小时后过滤。滤液中滴加2.0g36%盐酸。搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥后得5.6g白色D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐，e.e值为99.5%。
对比实施例1
将邻氯苯乙酸（2.0g，11.7mmol）加入100ml圆底烧瓶中，加入8ml二氯甲烷使之完全溶解，加入溴化钠（1.2g，11.7mmol），搅拌下滴加1.2g50%H2SO4，常温下将圆底烧瓶置于暗箱中，然后缓慢滴加1.2g35%H2O2，反应液变成棕红色。搅拌24小时后HPLC检测反应，原料转化率为0%。
由对比实施例可以看出，所述反应必须在可见光或紫外光照射下才可以进行。
本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种氯吡格雷的制备方法，其特征在于所述制备方法包含以下步骤：(a)以邻氯苯乙酸为起始原料，以溴化物/过氧化氢为溴化剂，在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸；(b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶反应得到外消旋2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸或，将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸与2-噻吩乙胺反应得到α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸；所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物；所述的过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物；所述溴化物中溴离子的摩尔用量为邻氯苯乙酸摩尔用量的0.8～2.0倍；所述过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物中过氧化氢的摩尔用量为邻氯苯乙酸摩尔用量的0.8～3.0倍。
2.一种α-溴代邻氯苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述制备方法以邻氯苯乙酸为起始原料，以溴化物/过氧化氢为溴化剂，在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸；所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物；所述过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物；所述溴化物中溴离子的摩尔用量为邻氯苯乙酸摩尔用量的0.8～2.0倍；所述过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物中过氧化氢的摩尔用量为邻氯苯乙酸摩尔用量的0.8～3.0倍。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的氢溴酸盐为溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化铵、溴化钙、溴化镁中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述溴化物中溴离子的摩尔用量为邻氯苯乙酸摩尔用量的1.0～1.5倍。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物中过氧化氢的摩尔用量为邻氯苯乙酸摩尔用量的1.0～2.0倍。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述酸性条件通过向反应体系中加入酸获得；加入的酸中氢离子与溴化物中溴离子的摩尔比为0.5～2。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述酸为氢溴酸、硫酸、盐酸、氯酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或两种以上的混合物。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法在有机溶剂/水体系中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、戊烷、己烷、环己烷、石油醚中的一种或两种以上的混合物。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法中可见光或紫外光的光源为白炽灯、金卤灯、低压钠灯、高压钠灯、高压汞灯、HID灯、氙气金卤灯、无极灯、LED灯、荧光灯、紫外灯、阳光中的一种。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述制备方法为如下三种方案的任意一种：
方案一：
(a)将邻氯苯乙酸溶于有机溶剂中；(b)将氢溴酸或氢溴酸盐加入邻氯苯乙酸溶液中；(c)酸性条件下将反应置于可见光或紫外光照射下；(d)加入过氧化氢，反应得α-溴代邻氯苯乙酸；
方案二：
(a)将邻氯苯乙酸溶于有机溶剂中；(b)将氢溴酸加入邻氯苯乙酸溶液中，或酸性条件下将氢溴酸盐加入邻氯苯乙酸溶液中；(c)将反应置于可见光或紫外光照射下；(d)加入过氧化氢，反应得α-溴代邻氯苯乙酸；
方案三：
(a)将邻氯苯乙酸溶于有机溶剂中；(b)将氢溴酸或氢溴酸盐/酸加入邻氯苯乙酸溶液中；(c)酸性条件下加入部分过氧化氢；(d)将反应置于可见光或紫外光照射下，加入剩余部分过氧化氢，反应得α-溴代邻氯苯乙酸。
11.一种D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于所述制备方法包含如下步骤：
(a)以邻氯苯乙酸为起始原料，以溴化物/过氧化氢为溴化剂，在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸；
(b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸与甲醇反应生成α-溴代邻氯苯乙酸甲酯。
(c)将步骤(b)所得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯直接与2-噻吩乙胺缩合得到消旋的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯；
(d)将步骤(c)所得的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯使用L-酒石酸或D-10-樟脑磺酸拆分，得到D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯L-酒石酸盐或D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐；
(e)将步骤(d)所得的D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯L-酒石酸盐或D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐进一步制备得到D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐；
所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物，所述的过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物；所述溴化物中溴离子的摩尔用量为邻氯苯乙酸摩尔用量的0.8～2.0倍；所述过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物中过氧化氢的摩尔用量为邻氯苯乙酸摩尔用量的0.8～3.0倍。
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