CN103710406A - 一种酶促反应制备达比加群酯主要中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酶促反应制备达比加群酯主要中间体的方法，主要步骤如下：步骤1：将3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与2-(4-氰基苯胺基)乙酸加入到反应溶剂中混合溶解，后加入固定化酶Novozym435反应；步骤2：反应结束后过滤除去固定化酶Novozym435，得有机相层及滤液；步骤3：将所得有机层蒸去溶剂，得油状物，加入醋酸回流反应；步骤4：反应结束后蒸去醋酸，加入乙酸乙酯和碱性水溶液洗涤，萃取，将所得有机层蒸干即得3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯。本发明所述方法操作简单、反应条件温和、易于得到高纯度产品、收率较高，适于工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种达比加群酯重要中间体的制备方法。属化工和化学医药领域。
背景技术
达比加群酯（Dabigatran etexilate）是德国勃林格殷格翰公司开发的新型口服抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，其化学结构如下：
目前有不少文献与专利介绍了达比加群酯的合成，在这些合成路线中，大都将3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯作为合成达比加群酯的一个重要中间体。
如：美国专利WO2012152855和WO2010045900此步骤如下
如美国专利WO2009111997此步骤如下：
3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯分子式如下：
作为达比加群酯的一个重要的中间体，此步反应多采用化学催化合成的方法制备，其中催化剂和溶剂略有不同。此步传统方法操作繁琐，收率普遍不高。所用催化加如CDI或EDCl等活性较高不易保存开口后久放易变质影响此步反应的收率。
发明内容
本发明的目的即解决现有制备方法的不足，通过固定化酶Novozym435（已知酶）作为催化剂，得到一种操作简单、反应条件温和、易于得到高纯度产品、收率较高适于工业化放大生产的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种酶促反应制备达比加群酯主要中间体的方法，主要步骤如下：
步骤1：将3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与2-(4-氰基苯胺基)乙酸加入到反应溶剂中混合溶解，后加入固定化酶Novozym435反应；
步骤2：反应结束后过滤除去固定化酶Novozym435，得有机相层及滤液；
步骤3：将所得有机层蒸去溶剂，得油状物，加入醋酸回流反应；
步骤4：反应结束后蒸去醋酸，加入乙酸乙酯和碱性水溶液洗涤，萃取，将所得有机层蒸干即得3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯。
其中，步骤1中，3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与中间体2-(4-氰基苯胺基)乙酸的摩尔比为1:1-1.2。固定化酶Novozym435与中间体3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为0.2-0.5：1。反应温度为10-60℃，反应时间为10-24h。优选3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与中间体2-(4-氰基苯胺基)乙酸的摩尔比为1:1。固定化酶Novozym435与中间体3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为0.3：1。反应温度为室温，反应时间为10h。上述反应条件温和收率较高，操作简便。
此外，步骤1中，所用溶剂为有机溶剂或离子液体或有机溶剂与离子液体按体积比1-3:1得到的混合溶剂，所述有机溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷或异丙醚；所述离子液体为离子液体[bmim]PF6或离子液体[bmim]BF4。离子液体较粘稠使反应物混合接触不均匀较困难。离子液体加入二氯甲烷后很好的改变了流动性和混合性。从而加入该溶剂后收率有较大幅度的提高。
本发明所述的制备方法，步骤2中萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
本发明所述的制备方法，步骤3中醋酸的加入量为该反应初始原料质量的2倍（此处为质量体积比，g/ml计），反应时间为2h，反应温度为100～120℃，使反应顺利进行反应完全。
本发明所述的制备方法，步骤4中，乙酸乙酯和水的体积比为2:1。
作为本发明的最佳实施方式，所述的方法具体为：将中间体3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯100g与中间体2-(4-氰基苯胺基)乙酸51.4g加入到300ml二氯甲烷中呈悬浮状，加入离子液体[bmim]PF6100ml并且将30g固定化酶Novozym435加入反应液中，室温搅拌10h，液相检测原料反应完全；
将固定化酶Novozym435过滤除去，蒸去溶剂二氯甲烷，加入乙酸乙酯400ml分离有机层，有机层用纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去，所得油状物加入200ml冰醋酸中110℃反应2h反应毕，加入乙酸乙酯400ml纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去即得3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯。
本发明利用固定化酯酶Novozym435作为催化剂，进行酰胺缩合反应，后在醋酸中回流环合成该中间体，此步骤优点在于所使用的固定化酯酶是Novozym435活性高选择性强易得且可以易过滤除去，过滤后反复使用。该酶的活性与传统的催化剂如CDI相比催化反应收率有所提高但是该酶可以反复使用，从而降低了生产成本，并且与传统工艺相比操作步骤减少，操作简便，同时采用二氯甲烷与离子液体的混合溶剂可以进一步提高反应收率。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
对比例1
将中间体3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯100g与中间体2-(4-氰基苯胺基)乙酸61.7g的摩尔比为1:1.2。加入到400ml四氢呋喃中60℃搅拌24h。液相检测无反应。
实施例1
将中间体3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯100g与中间体2-(4-氰基苯胺基)乙酸51.4g的摩尔比为1:1。加入到四氢呋喃中溶解，将30g固定化酶Novozym435加入反应液中，室温搅拌24h。液相检测原料反应完全。
将固定化酶Novozym435过滤除去，蒸去溶剂四氢呋喃，加入乙酸乙酯400ml纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去，所得油状物加入200ml冰醋酸中110℃反应2h反应毕，蒸去醋酸，加入乙酸乙酯400ml纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去得产品。收率75%，液相检测纯度92%。
实施例2
将中间体3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯100g与中间体2-(4-氰基苯胺基)乙酸51.4g的摩尔比为1:1。加入到400ml二氯甲烷中呈悬浮状，将30g固定化酶Novozym435加入反应液中，室温搅拌24h。液相检测原料反应完全。
将固定化酶Novozym435过滤除去，纯化水200ml洗涤，将二氯甲烷蒸去，所得油状物加入200ml冰醋酸中110℃反应2h反应毕，蒸去醋酸，加入乙酸乙酯400ml纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去得产品，收率78%，液相检测纯度94%。
实施例3
将中间体3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯100g与中间体2-(4-氰基苯胺基)乙酸51.4g的摩尔比为1:1。加入到300ml二氯甲烷中呈悬浮状，加入离子液体[bmim]BF4100ml并且加入30g固定化酶Novozym435至反应液中，室温搅拌10h。液相检测原料反应完全。
将固定化酶Novozym435过滤除去，蒸去溶剂二氯甲烷，加入乙酸乙酯400ml分离有机层，有机层用纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去，所得油状物加入200ml冰醋酸中110℃反应2h反应毕，蒸去醋酸，加入乙酸乙酯400ml纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去得产品。收率81%，液相检测纯度95%。
实施例4
将中间体3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯100g与中间体2-(4-氰基苯胺基)乙酸51.4g的摩尔比为1:1。加入到300ml二氯甲烷中呈悬浮状，加入离子液体[bmim]PF6100ml并且将30g固定化酶Novozym435加入反应液中，室温搅拌10h。液相检测原料反应完全。
将固定化酶Novozym435过滤除去，蒸去溶剂二氯甲烷，加入乙酸乙酯400ml分离有机层，有机层用纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去，所得油状物加入200ml冰醋酸中110℃反应2h反应毕，蒸去醋酸，加入乙酸乙酯400ml纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去得产品。收率81%，液相检测纯度96%。
实施例5
将实施例4中固定化酶Novozym435加入反应液中，后反应温度调整为10℃，其他条件不变，液相监测反应进度，24h反应完全，产品质量与产品收率与实例4相同。
实施例6
将实施例4中固定化酶Novozym435加入反应液中，后反应温度调整为60℃，其他条件不变，液相监测反应进度，7h反应完全，收率65%，液相检测纯度81%。
实施例7
将实施例4中固定化酶Novozym435加入量30g改为20g，其他条件不变，液相监测反应进度，32h反应完全，收率69%，液相检测纯度85%。实施例8
将中间体3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯100g与中间体2-(4-氰基苯胺基)乙酸51.4g的摩尔比为1:1。加入离子液体[bmim]PF6400ml并且将30g固定化酶Novozym435加入反应液中，室温搅拌20h。液相检测原料反应完全。
加入乙酸乙酯400ml分离有机层，有机层用纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去，所得油状物加入200ml冰醋酸中110℃反应2h反应毕，蒸去醋酸，加入乙酸乙酯400ml纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去得产品。收率74%，液相检测纯度92%。
实施例9
将实施例8中离子液体[bmim]PF6变换成离子液体[bmim]BF4，中间体3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与中间体2-(4-氰基苯胺基)乙酸的摩尔比为1:1.2，其余参数不变。所得产品收率76%液相检测纯度93%。
由以上实施例可知采用传统溶剂四氢呋喃或二氯甲烷反应时间较长所得产物副产物较多，所得产品含量普遍不高，采用离子液体[bmim]PF6和离子液体[bmim]BF4作为溶剂时由于离子液体的粘度较大在搅拌中不易充分混合，反应时间与传统方法相差不大。采用离子液体与二氯甲烷的混合溶剂作为溶剂反应的时间大幅减少。由此可以看出二氯甲烷与离子混合液体作为反应溶剂可以加快反应时间。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (9)
1.一种酶促反应制备达比加群酯主要中间体的方法，主要步骤如下：
步骤1：将3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与2-(4-氰基苯胺基)乙酸加入到反应溶剂中混合溶解，后加入固定化酶Novozym435反应；
步骤2：反应结束后过滤除去固定化酶Novozym435，得有机相层及滤液；
步骤3：将所得有机层蒸去溶剂，得油状物，加入醋酸回流反应；
步骤4：反应结束后蒸去醋酸，加入乙酸乙酯萃取水洗涤，将所得有机层蒸干即得3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1中，3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与中间体2-(4-氰基苯胺基)乙酸的摩尔比为1:1-1.2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述固定化酶Novozym435与中间体3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为0.2-0.5：1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1中反应温度为10-60℃，反应时间为10-24h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1中，所述反应溶剂为有机溶剂或离子液体或有机溶剂与离子液体按体积比1-3:1得到的混合溶剂，所述有机溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷或异丙醚；所述离子液体为离子液体[bmim]PF6或离子液体[bmim]BF4。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2中萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3中醋酸的加入量为该反应初始原料质量的2倍，反应时间为2h，反应温度为100-120℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤4中乙酸乙酯和水的体积比为2:1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的方法具体为：将中间体3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯100g与中间体2-(4-氰基苯胺基)乙酸51.4g加入到300ml二氯甲烷中呈悬浮状，加入离子液体[bmim]PF6100ml并且将30g固定化酶Novozym435加入反应液中，室温搅拌10h，液相检测原料反应完全；
将固定化酶Novozym435过滤除去，蒸去溶剂二氯甲烷，加入乙酸乙酯400ml分离有机层，有机层用纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去，所得油状物加入200ml冰醋酸中110℃反应2h反应毕，加入乙酸乙酯400ml纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去得3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯。
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