CN108794479A

CN108794479A - 一种4-氯吡咯并嘧啶的合成方法

Info

Publication number: CN108794479A
Application number: CN201710280763.XA
Authority: CN
Inventors: 周伟华
Original assignee: Beijing Toayi Technology Development Co Ltd
Current assignee: Beijing Toayi Technology Development Co Ltd
Priority date: 2017-04-26
Filing date: 2017-04-26
Publication date: 2018-11-13

Abstract

本发明涉及到一种4‑氯吡咯并嘧啶的合成方法，该合成方法以氰基乙酸乙酯、溴代缩乙醛、硫脲、乙醇钠、双氧水为原料，以DMF、乙醇、水、三氯氧磷为溶剂，经过四步反应得到目标产品4‑氯吡咯并嘧啶。此发明改进了第三步中除巯基的方法，通过使用双氧水，先将巯基氧化为亚磺酸，然后在酸性条件下脱去。反应条件温和，环境友好，操作安全，收率较高，适合工业化生产。

Description

一种4-氯吡咯并嘧啶的合成方法

技术领域

此发明属于化学合成领域，具体涉及到一种4-氯吡咯并嘧啶的合成方法。

背景技术

作为一个重要的生物内源物质,嘧啶杂环广泛存在于生物体内参与生命活动，因此在许多医药和农药的研究和开发中,嘧啶类杂环化合物发挥着重要作用。例如已知的4-氯吡咯并嘧啶就是开发许多抗菌、抗肿瘤、抗椎体虫等药物的重要原料(CN105218554,2016.01.06)。因此近年来关于此类物质的研究日趋活跃。

目前，4-氯吡咯并嘧啶的合成方法主要有以下三种：

1.以氰基乙酸乙酯、硫脲、乙醇钠、2-氯乙醛为原料，以乙醇、氨水、三氯氧磷为溶剂，以活性镍为催化剂，经过四步反应得到产品（CN101830904A，2010.09.15）。此路线中要用到较多的易燃催化剂活性镍来去除巯基，很不安全，不利于工业化生产。谢应波等人改进了这条路线，通过在第二步中加入催化剂二氧化钛，将收率提高了11-15%(CN105218554,2016.01.06)。但是由于仍然使用易燃的活性镍作催化剂，工业化生产仍有安全隐患。

2.以氰基乙酸乙酯、溴代缩乙醛、甲脒乙酸盐、氢化钠、醇钠为原料，以乙醇、DMF、三氯氧磷为溶剂，三步合成得到产品（CN104860950A，2015.08.26）。此路线中第一步要用到氢化钠，后处理时有安全隐患，而且前两步总收率只有40%左右，也不适合工业化生产。

3.以4,6-二羟基嘧啶、三氯氧磷、氨气、甲氧甲基三苯基氯化膦、叔丁醇钾为原料，以DMF、甲苯、THF为溶剂，四步反应得到产品（US20140256941,2014.09.14）。此路线中部分原料较贵，工艺操作较复杂，收率不高，也不适合工业化生产。

以上路线各有不足，因此开发出一条操作安全，收率较高，适合工业化生产的合成方法很有必要。

发明内容

本发明以氰基乙酸乙酯、溴代缩乙醛、硫脲、乙醇钠、双氧水为原料，以DMF、水、三氯氧磷为溶剂，经过四步反应得到产品。此路线反应条件温和，环境友好，操作安全，收率较高，适合工业化生产。

其合成路线如式（一）所示：

具体步骤是：

（1）以氰基乙酸乙酯、溴代缩乙醛为起始原料，溶于DMF后，加入碳酸钾，升温至150度左右反应，反应结束后，降至室温，倒入水中，用氯仿提取，干燥，减压蒸馏，得到2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯。

（2）将2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯溶于无水乙醇中，在0度下，加入乙醇钠和硫脲，升温至回流，嘧啶关环反应结束后，降至室温，用盐酸调为酸性，再继续反应，吡咯关环反应结束后，过滤，重结晶，得到2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶。

（3）将2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶溶于碱性水溶液中，15-20度下，滴加双氧水，将巯基氧化为亚磺酸，然后再滴加浓盐酸调酸性，反应结束后，用氨水调PH=9-10，过滤，得到4-羟基吡咯并嘧啶。

（4）将4-羟基吡咯并嘧啶溶于三氯氧磷中，升温至85度左右反应，反应结束后，蒸去多余的三氯氧磷，降温至0度，用冰水淬灭，用碳酸氢钠饱和溶液调PH=7-8，过滤，重结晶，得到产品4-氯吡咯并嘧啶。

步骤（1）中，氰基乙酸乙酯与溴代缩乙醛的摩尔比是1-5:1，优选2:1。氰基乙酸乙酯与碳酸钾的摩尔比是1:0.8-1.5，优选1:1。

步骤（2）中，2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯与乙醇钠的摩尔比是1:2-4，优选1:3。2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯与硫脲的摩尔比是1:1-3，优选1:1.5。

步骤（3）中，碱性水溶液可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等水溶液，优选氢氧化钠。碱性水溶液浓度1-30%，优选15-20%。2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶与所用碱的摩尔比是1:0.5-3，优选1:1。2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶与双氧水的摩尔比是1: 2-6，优选1:3-4。反应温度5-35度，优选15-20度。

此路线主要改进的地方是步骤（3）中，将常规工艺中使用活性镍、氨水去除巯基的方法，改为使用双氧水，先将巯基氧化为亚磺酸，然后在酸性条件下去除的方法，反应条件温和，环境友好，操作安全，适合工业化生产。

本发明以氰基乙酸乙酯、溴代缩乙醛为起始原料，经过四步反应，生成4-氯吡咯并嘧啶进行实验，来验证合成方法的可靠性。本发明的保护内容并不局限于以下实施案例。

具体实施案例：

（1）2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯的合成：

将113克（1mol）氰基乙酸乙酯和98.5克（0.5mol）溴代乙缩醛溶入450克DMF中，再加入138克（1mol）碳酸钾，升温至150度左右，反应结束后，冷却至20度左右，加入450克水，分别用500克氯仿提取两次，饱和食盐水洗涤一次，干燥，减压蒸馏，得到78.1克2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯，收率70%。

（2）2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶的合成：

将68.7克（0.3mol）2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯加入490ml无水乙醇中，在0度下，再加入61.2克（0.9mol）乙醇钠和34.2克（0.45mol）硫脲，升温至回流，嘧啶关环反应结束后，降至室温，用浓盐酸调为PH=2-3，再继续室温下反应，吡咯关环反应结束后，过滤，用甲苯重结晶，干燥，得到41克2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶，收率82%。

（3）4-羟基吡咯并嘧啶的合成：

将33.4克（0.2mol）2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶，加入76克20%的氢氧化钠水溶液中，全溶后，控温15-20度下，滴加84克30%的双氧水，搅拌2小时，滴加44克浓盐酸，再搅拌1小时后，用氨水调节PH=9-10，过滤，水洗，干燥，得到23.4克4-羟基吡咯并嘧啶，收率83%。

（4）4-氯吡咯并嘧啶的合成：

将56.4克（0.4mol）4-羟基吡咯并嘧啶溶于三氯氧磷中，加热至85度左右，反应结束后，蒸馏出多余的三氯氧磷，降温至0度左右，用冰水淬灭，用碳酸氢钠饱和溶液调PH=7-8，过滤，用甲醇水重结晶，干燥，得到56.1克4-氯吡咯并嘧啶，收率88%。

Claims

1.一种4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，其特征在于包含以下几个步骤：

（1）以氰基乙酸乙酯、溴代缩乙醛为起始原料，溶于DMF后，加入碳酸钾，升温至150度左右反应，直至反应结束，降至室温，倒入水中，用氯仿提取，干燥，减压蒸馏，得到2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯；

（2）将2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯溶于无水乙醇中，在0度下，加入乙醇钠和硫脲，升温至回流，嘧啶关环反应结束后，降至室温，用盐酸调为酸性，再继续反应，吡咯关环反应结束后，过滤，重结晶，得到2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶；

（3）将2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶溶于碱性水溶液中，15-20度下，滴加双氧水，将巯基氧化为亚磺酸，然后再滴加浓盐酸调酸性，反应结束后，用氨水调PH=9-10，过滤，得到4-羟基吡咯并嘧啶；

2.根据权利要求1所述，步骤（1）中，氰基乙酸乙酯与溴代缩乙醛的摩尔比是1-5:1，优选2:1；氰基乙酸乙酯与碳酸钾的摩尔比是1:0.8-1.5，优选1:1。

3.根据权利要求1所述，步骤（2）中，2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯与乙醇钠的摩尔比是1:2-4，优选1:3；2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯与硫脲的摩尔比是1:1-3，优选1:1.5。

4.根据权利要求1所述，步骤（3）中，碱性水溶液可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等水溶液，优选氢氧化钠。

5. 根据权利要求1所述，步骤（3）中，碱性水溶液浓度1-30%，优选15-20%。

6.根据权利要求1所述，步骤（3）中，2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶与所用碱的

摩尔比是1:0.5-3，优选1:1。

7.根据权利要求1所述，步骤（3）中，2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶与双氧水的摩尔比是1:2-6，优选1:3-4。

8.根据权利要求1所述，步骤（3）中，反应温度5-35度，优选15-20度。