CN111285782B - 一种1-氰基环己基乙腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种“一锅法”制备1‑氰基环己基乙腈的方法,该方法主要包括以下步骤:环己酮与氰乙酸烷基酯,在弱碱盐存在和任选有酸存在下在适当的有机溶剂中反应;待反应完全后,不经处理,向该反应体系中加入氰化物、水及相转移催化剂继续反应得到1‑氰基环己基乙腈;通过该方法得到的1‑氰基环己基乙腈,大大提高了该产品的纯度和收率,而且该方法生产成本低、操作简单、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域,特别涉及一种加巴喷丁关键中间体1-氰基环己基乙腈的制备方法。
背景技术
加巴喷丁是一种由美国Warner-Lanbert公司开发,于1993年在英国首次上市,用于治疗癫痫的γ-氨基丁酸(GABA)衍生物。其药理作用与现有的抗癫痫药不同,最近研究表明加巴喷丁的作用是改变GABA代谢的。加巴喷丁除可单独用于治疗一般癫痛病外,还被作为难治性癫痫病的叠加治疗药。由于其具有耐受性良好,副作用轻微的优点,成为了治疗癫痫及神经病理性疼痛的一线药物。
传统的利用霍夫曼降解制备加巴喷丁的工艺会产生大量的废酸、废水,在当今环保日趋受到重视的情况下,劣势逐渐凸显。制备方法如下所示:
而加巴喷丁的化学酶法合成工艺,则以原料廉价易得,反应步骤少,收率高,对环境友好等优势逐渐得到重视。该工艺主要是以环己酮为原料合成1-氰基环己基乙腈,然后再经氰基选择性酶水解、催化加氢得到加巴喷丁。1-氰基环己基乙腈作为加巴喷丁化学酶法合成工艺中的关键中间体,其制备方法的研究也越来越受到重视。
文献(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16(2006)2333–2336)公开,通过环己酮和氰基乙酸乙酯在甲苯中回流缩合,再脱溶,将溶剂换成乙醇-水,与***反应得到1-氰基环己基乙腈。两步收率分别为87%和69%。此方法收率低,操作复杂,不适合工业生产。
文献(Adv.Synth.Catal.2007,349,1667–1670)公开通过环己酮和氰基乙酸乙酯在苯中回流分水,再柱层析纯化得到缩合物G,再和***在90%乙醇中反应,得到1-氰基环己基乙腈,两步收率分别为95%和70%,反应如下式所示:
此方法收率低、需要柱层析纯化中间体,不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种生产成本低、操作简单、高收率、高纯度并适合工业化生产的制备1-氰基环己基乙腈的方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现:
一种“一锅法”制备1-氰基环己基乙腈的方法,包括以下步骤:
(1)环己酮与氰乙酸烷基酯,在弱碱盐存在下,任选有酸存在,在有机溶剂中反应;
(2)步骤(1)反应完全后,不经处理,向该反应体系中加入氰化物、水及相转移催化剂继续反应得到1-氰基环己基乙腈;
更进一步,上述制备方法,所述步骤(1)中氰乙酸烷基酯为氰乙酸乙酯、氰乙酸甲酯,氰乙酸丙酯、氰乙酸异丙酯、氰乙酸丁酯,优选氰乙酸乙酯;
更进一步,上述制备方法,所述步骤(1)中的弱碱盐为醋酸钠、醋酸钾、醋酸锂、醋酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵或碳酸氢钠,优选醋酸钠;
更进一步,上述制备方法,在某些情况下,所述步骤(1)还可以添加某些酸来促进反应进行,其中所述酸为对甲苯磺酸、盐酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸等,优选对甲苯磺酸;
更进一步,上述制备方法,所述步骤(1)中的有机溶剂与水不互溶,为甲苯、苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、丁酮,优选为甲苯;
更进一步,上述制备方法,为了使所述步骤(1)的反应更容易进行,可以在反应进行的同时,分离除去反应产生的水;
更进一步,上述制备方法,所述步骤(1)中反应温度为75-140℃;
更进一步,上述制备方法,所述步骤(2)中氰化物为***、***或者氰化亚铜,优选为***;
更进一步,上述制备方法,所述步骤(2)中氰化物可以先溶解在所述步骤(2)中的水中制备成氰化物水溶液,然后将该氰化物水溶液加入到反应体系中参与反应;
更进一步,上述制备方法,所述步骤(2)中相转移催化剂为冠醚、季铵盐、聚醚、季铵碱;所述冠醚为15-冠-5、18-冠-6、环糊精等,优选为18-冠-6;所述季铵盐为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等;所述聚醚为链状聚乙二醇、链状聚乙二醇二烷基醚等;所述季铵碱为四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵等;
更进一步,上述制备方法,所述步骤(2)中反应温度为50-75℃,优选60-65℃;
更进一步,上述制备方法,所述环己酮:氰乙酸烷基酯:弱碱盐:酸:氰化物:相转移催化剂的摩尔比为1:1-3:0.05-0.5:0-0.1:1-3:0.005-0.1,优选1:1-1.3:0.1-0.3:0-0.03:1.1-1.3:0.01-0.03;
更进一步,上述制备方法,所述步骤(2)还包括后处理过程,即:反应完全后,静置分层,分出水相,有机相用水萃取3-5次,直到有机相中的CN-检测<1ppm,浓缩有机相得1-氰基环己基乙腈,同时合并水相并用次氯酸钠水溶液对CN-进行淬灭;而得到的1-氰基环己基乙腈可以根据情况在有机溶剂中进一步进行精制,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇,优选乙醇;
反应式如下:
其中R为C1-4的直连或支链烷基;M为钾、钠或者亚铜离子
相比于现有技术,本发明提供的“一锅法”制备加巴喷丁关键中间体1-氰基环己基乙腈的方法,大大提高了产品的纯度和收率,两步反应摩尔总收率≥80%,GC纯度≥99.0%。而且操作简便,适合工业化生产。另一方面,由于该反应体系为两相反应,反应完全后,未参与反应的CN-大部分溶解在水中,通过静置分层,就使得大部分的CN-与产物分离;然后可根据情况进一步通过萃取的方式除去有机相中的剩余的少量CN-,方法比较温和、便于操作;最后再用次氯酸钠水溶液对水相中的CN-进行淬灭,避免了CN-对周围环境带了的危害。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更佳清楚明白,以下结合具体实施例,对本发明作进一步的说明。所给出的具体实施例为本发明的优选实施例,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。基于本发明中的实施例,本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下,任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。
实施例1:1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入苯(500mL,5.10V)、醋酸钠(8.2g,0.1eq)、对甲苯磺酸一水合物(1.90g,0.01eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸乙酯(113.1g,1eq),加完,加热升温至75-80℃反应,分出反应产生的水。反应17小时后,GC监测反应(环己酮<5%),反应停止搅拌,降温至45-50℃,不做进一步后处理,直接用于下一步反应。
向上述反应体系里,加入25%***的水溶液(215.6g,1.1eq),相转移催化剂18-冠-6(2.64g,0.01eq),反应加热至60-65℃,反应17小时,GC检测1-氰基环己基乙腈>24%,反应停止搅拌,降温至25-30℃,分液,有机相用水(300mL×4)洗涤,直到CN离子检测<1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的CN离子。有机相浓缩(35-40℃,压强25-30mbar)至无溶剂馏出,加入乙醇(250mL),升温至回流,再冷却至20-25℃,析出固体,过滤,滤饼用冷的乙醇淋洗,干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(134.2g),GC纯度99.5%,摩尔收率90.1%。
实施例2:1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入甲苯(500mL,5.10V)、醋酸钠(8.2g,0.1eq)、35%盐酸(0.01eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸乙酯(147.0g,1.3eq),加完,加热升温至100-110℃反应,分出反应产生的水。反应17小时后,GC监测反应(环己酮<6%),反应停止搅拌,降温至45-50℃,不做进一步后处理,直接用于下一步反应。
向上述反应体系里,加入***的水溶液(286.5g,1.1eq),相转移催化剂18-冠-6(2.64g,0.01eq),反应加热至60-65℃,反应17小时,GC检测1-氰基环己基乙腈>24%,反应停止搅拌,降温至25-30℃,分液,有机相用水(300mL×4)洗涤,直到CN离子检测<1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的CN离子。有机相浓缩(35-40℃,压强25-30mbar)至无溶剂馏出,加入乙醇(250mL),升温至回流,再冷却至20-25℃,析出固体,过滤,滤饼用冷的乙醇淋洗,干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(125g),GC纯度99.0%,摩尔收率85.2%。
实施例3:1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入甲苯(500mL,5.10V)、醋酸钠(8.2g,0.1eq)、对甲苯磺酸一水合物(1.90g,0.01eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸乙酯(113.1g,1eq),加完,加热升温至100-110℃反应,分出反应产生的水。反应17小时后,GC监测反应(环己酮<5%),反应停止搅拌,降温至45-50℃,不做进一步后处理,直接用于下一步反应。
向上述反应体系里,加入25%***的水溶液(338.6g,1.3eq),相转移催化剂四丁基氯化铵(2.78g,0.01eq),反应加热至60-65℃,反应17小时,GC检测1-氰基环己基乙腈>23%,反应停止搅拌,降温至25-30℃,分液,有机相用水(300mL×5)洗涤,直到CN离子检测<1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的CN离子。有机相浓缩(35-40℃,压强25-30mbar)至无溶剂馏出,加入乙醇(250mL),升温至回流,再冷却至20-25℃,析出固体,过滤,滤饼用冷的乙醇淋洗,干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(118.8g),GC纯度99.6%,摩尔收率80.5%。
实施例4:1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入甲苯(500mL,5.10V)、醋酸铵(23.1g,0.3eq)、对甲苯磺酸一水合物(1.90g,0.01eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸甲酯(99.1,1eq),加完,加热升温至100-110℃反应,分出反应产生的水。反应17小时后,GC监测反应(环己酮<5%),反应停止搅拌,降温至45-50℃,不做进一步后处理,直接用于下一步反应。
向上述反应体系里,加入25%***的水溶液(286.5g,1.1eq),相转移催化剂18-冠-6(2.64g,0.01eq),反应加热至60-65℃,反应17小时,GC检测1-氰基环己基乙腈>23%,反应停止搅拌,降温至25-30℃,分液,有机相用水(300mL×4)洗涤,直到CN离子检测<1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的CN离子。有机相浓缩(35-40℃,压强25-30mbar)至无溶剂馏出,加入乙醇(250mL),升温至回流,再冷却至20-25℃,析出固体,过滤,滤饼用冷的乙醇淋洗,干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(121.2g),GC纯度99.4%,摩尔收率82.3%。
实施例5:1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入甲苯(500mL,5.10V)、醋酸钠(8.2g,0.1eq)、对甲苯磺酸一水合物(1.90g,0.01eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸乙酯(113.1,1eq),加完,加热升温至100-110℃反应,分出反应产生的水。反应17小时后,GC监测反应(环己酮<5%),反应停止搅拌,降温至45-50℃,不做进一步后处理,直接用于下一步反应。
向上述反应体系里,加入25%***的水溶液(215.6g,1.1eq),相转移催化剂18-冠-6(7.92g,0.03eq),反应加热至60-65℃,反应17小时,GC检测1-氰基环己基乙腈>23%,反应停止搅拌,降温至25-30℃,分液,有机相用水(300mL×4)洗涤,直到CN离子检测<1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的CN离子。有机相浓缩(35-40℃,压强25-30mbar)至无溶剂馏出,加入乙醇(250mL),升温至回流,再冷却至20-25℃,析出固体,过滤,滤饼用冷的乙醇淋洗,干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(119.4g),GC纯度99.3%,摩尔收率81.2%。
实施例6:1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入甲苯(500mL,5.10V)、醋酸钠(8.2g,0.1eq)、对甲苯磺酸一水合物(5.70g,0.03eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸甲酯(99.1,1eq),加完,加热升温至100-110℃反应,分出反应产生的水。反应17小时后,GC监测反应(环己酮<5%),反应停止搅拌,降温至45-50℃,不做进一步后处理,直接用于下一步反应。
向上述反应体系里,加入25%***的水溶液(286.5g,1.1eq),相转移催化剂四丁基氢氧化铵(2.59g,0.01eq),反应加热至60-65℃,反应17小时,GC检测1-氰基环己基乙腈>23%,反应停止搅拌,降温至25-30℃,分液,有机相用水(300mL×4)洗涤,直到CN离子检测<1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的CN离子。有机相浓缩(35-40℃,压强25-30mbar)至无溶剂馏出,加入乙醇(250mL),升温至回流,再冷却至20-25℃,析出固体,过滤,滤饼用冷的乙醇淋洗,干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(122.7g),GC纯度99.4%,摩尔收率83.3%。
实施例7:1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入二甲苯(500mL,5.10V)、醋酸铵(7.7g,0.1eq)、对甲苯磺酸一水合物(1.90g,0.01eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸甲酯(99.1,1eq),加完,加热升温至130-140℃反应,分出反应产生的水。反应17小时后,GC监测反应(环己酮<5%),反应停止搅拌,降温至45-50℃,不做进一步后处理,直接用于下一步反应。
向上述反应体系里,加入25%***的水溶液(286.5g,1.1eq),相转移催化剂十四烷基三甲基氯化铵(2.92g,0.01eq),反应加热至60-65℃,反应17小时,GC检测1-氰基环己基乙腈>22%,反应停止搅拌,降温至25-30℃,分液,有机相用水(300mL×4)洗涤,直到CN离子检测<1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的CN离子。有机相浓缩(35-40℃,压强25-30mbar)至无溶剂馏出,加入乙醇(250mL),升温至回流,再冷却至20-25℃,析出固体,过滤,滤饼用冷的乙醇淋洗,干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(117.8g),GC纯度99.0%,摩尔收率80.0%。
实施例8:1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入苯(500mL,5.10V)、醋酸钠(8.2g,0.1eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸乙酯(113.1g,1eq),加完,加热升温至75-80℃反应,分出反应产生的水。反应17小时后,GC监测反应(环己酮<8%),反应停止搅拌,降温至45-50℃,不做进一步后处理,直接用于下一步反应。
向上述反应体系里,加入25%***的水溶液(215.6g,1.1eq),相转移催化剂18-冠-6(2.64g,0.01eq),反应加热至60-65℃,反应17小时,GC检测1-氰基环己基乙腈>20%,反应停止搅拌,降温至25-30℃,分液,有机相用水(300mL×4)洗涤,直到CN离子检测<1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的CN离子。有机相浓缩(35-40℃,压强25-30mbar)至无溶剂馏出,加入乙醇(250mL),升温至回流,再冷却至20-25℃,析出固体,过滤,滤饼用冷的乙醇淋洗,干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(104.7g),GC纯度99.5%,摩尔收率78.0%。
对比实施例:1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入苯(500mL,5.10V)、醋酸钠(8.2g,0.1eq)、对甲苯磺酸一水合物(1.90g,0.01eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸乙酯(113.1g,1eq),加完,加热升温至75-80℃反应,分出反应产生的水。反应17小时后,GC监测反应(环己酮<5%),反应停止搅拌,降温至45-50℃,不做进一步后处理,直接用于下一步反应。
向上述反应体系里,加入25%***的水溶液(215.6g,1.1eq),反应加热至60-65℃,反应40小时,GC检测1-氰基环己基乙腈>20%,反应停止搅拌,降温至25-30℃,分液,有机相用水(300mL×4)洗涤,直到CN离子检测<1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的CN离子。有机相浓缩(35-40℃,压强25-30mbar)至无溶剂馏出,加入乙醇(250mL),升温至回流,再冷却至20-25℃,析出固体,过滤,滤饼用冷的乙醇淋洗,干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(111.4g),GC纯度99.0%,摩尔收率74.8%。
Claims (16)
1.一种“一锅法”制备1-氰基环己基乙腈的方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)环己酮与氰乙酸烷基酯,在弱碱盐存在下,有酸存在,在有机溶剂中反应;
其中,所述酸为对甲苯磺酸、盐酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸;所述有机溶剂为甲苯、苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、丁酮;
(2)步骤(1)反应完全后,不经处理,向该反应体系中加入氰化物、水及相转移催化剂继续反应得到1-氰基环己基乙腈;
其中,所述相转移催化剂为冠醚、季铵盐、聚醚、季铵碱;所述冠醚为15-冠-5、18-冠-6、环糊精;所述季铵盐为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵;所述聚醚为链状聚乙二醇、链状聚乙二醇二烷基醚;所述季铵碱为四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵。
2.如权利要求1所述方法,其特征在于,所述步骤(1)中氰乙酸烷基酯为氰乙酸乙酯、氰乙酸甲酯,氰乙酸丙酯、氰乙酸异丙酯、氰乙酸丁酯。
3.如权利要求2所述方法,其特征在于,所述步骤(1)中氰乙酸烷基酯为氰乙酸乙酯。
4.如权利要求1所述方法,其特征在于,所述步骤(1)中的弱碱盐为醋酸钠、醋酸钾、醋酸锂、醋酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵或碳酸氢钠。
5.如权利要求4所述方法,其特征在于,所述步骤(1)中的弱碱盐为醋酸钠。
6.如权利要求1所述方法,其特征在于,所述步骤(1)中的酸为对甲苯磺酸。
7.如权利要求1所述方法,其特征在于,所述步骤(1)中的有机溶剂为甲苯;所述步骤(1)中反应温度为75-140℃。
8.如权利要求1所述方法,其特征在于,所述步骤(2)中氰化物为***、***或者氰化亚铜;所述步骤(2)中的氰化物可先溶解在所述步骤(2)中的水中。
9.如权利要求8所述方法,其特征在于,所述步骤(2)中氰化物为***。
10.如权利要求1所述方法,其特征在于,所述冠醚为18-冠-6;所述步骤(2)中反应温度为50-75℃。
11.如权利要求10所述方法,其特征在于,所述步骤(2)中反应温度为60-65℃。
12.如权利要求1-11任一权利要求所述方法,其特征在于,所述步骤(1)在反应进行的同时,分离除去反应产生的水。
13.如权利要求1-11任一权利要求所述方法,其特征在于,所述环己酮:氰乙酸烷基酯:弱碱盐:酸:氰化物:相转移催化剂的摩尔比为1:1-3:0.05-0.5:0-0.1:1-3:0.005-0.1。
14.如权利要求13所述方法,其特征在于,所述环己酮:氰乙酸烷基酯:弱碱盐:酸:氰化物:相转移催化剂的摩尔比为1:1-1.3:0.1-0.3:0-0.03:1.1-1.3:0.01-0.03。
15.如权利要求1-11任一权利要求所述方法,其特征在于,所述步骤(2)中得到的1-氰基环己基乙腈进一步在有机溶剂中精制,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。
16.如权利要求15所述方法,其特征在于,所述步骤(2)中得到的1-氰基环己基乙腈进一步在有机溶剂中精制,所述有机溶剂为乙醇。
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Efficient chemoenzymatic synthesis of gabapentin by control of immobilized biocatalyst activity in a stirred bioreactor;Ya-Ping Xue等;《Biochemical Engineering Journal》;20170613;第125卷;第190-195页 * |
Nitrilase-Catalyzed Selective Hydrolysis of Dinitriles and Green Access to the Cyanocarboxylic Acids of Pharmaceutical Importance;Dunming Zhu等;《Adv.Synth.Catal.》;20071231;第349卷;第1667-1670页 * |
Novel Syntheses of Gabapentin via Addition of Hydrocyanic Acid to Cyclohexylidenemalonate or Cyano(cyclohexy1idene)acetate;Gareth Griffths等;《HELVETICA CHIMICA ACTA》;19911231;第74卷;第309-314页 * |
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