CN103664771A - 索拉非尼的晶型a及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的4-[4-[3-（4-氯-3-三氟甲基苯基）酰脲]苯氧基]-吡啶-2-甲酰胺（索拉非尼）的晶型A及其制备方法，根据本发明所获得的索拉非尼的晶型A纯度高，达99.0%以上，该晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在11.4±0.2°，14.6±0.2°，18.6±0.2°，22.5±0.2°，24.8±0.2°，29.7±0.2°处有特征峰，且在25-50℃下不易分解，表现出良好的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的4-[4-[3-（4-氯-3-三氟甲基苯基）酰脲]苯氧基]-吡啶-2-甲酰胺（索拉非尼）的晶型A及其制备方法，所述晶型A具有较好的稳定性和纯度。
背景技术
索拉非尼(Sorafenib)，化学名称为：4-{4-[3-（4-氯-3-三氟甲基苯基）酰脲]苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺，具有式I所示的化学结构：
式I
索拉非尼是新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物，同时也是第一个口服多激酶抑制剂，由德国Bayer和Onxy公司共同研制开发。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由Raf/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。
2005年12月索拉非尼以其甲苯磺酸盐的形式被美国FDA批准上市，用于先前使用α-干扰素或IL-2没有应答或者不适于这些疗法的晚期肾细胞癌（RCC）患者，商品名为
2006年被批准进入中国市场；2006年7月，索拉非尼获得欧盟的上市批准；2007年欧盟再次批准索拉非尼用于肝细胞癌的治疗。
专利文献WO0041698和WO0042012首次公开了用作Raf激酶抑制剂的包括索拉非尼在内的ω-羧基芳基取代的二苯脲化合物或其药物上可接受的盐以及其制备方法，并具体公开了索拉非尼甲苯磺酸盐的晶型Ⅱ及其制备方法。WO2006034796进一步公开了索拉非尼及其甲苯磺酸盐的制备方法。WO2006034797公开了索拉非尼甲苯磺酸盐的晶型I、III及其甲醇化物和乙醇化物其中制备方法；WO2010142678公开了索拉非尼的无定形甲苯磺酸盐、盐酸盐、氢氧化物、甲磺酸盐、半苯磺酸盐及其马来酸盐；而WO2009106825则公开了无定形的索拉非尼和无定形甲苯磺酸索拉非尼及其制备方法。目前人们对甲苯磺酸索拉非尼晶型及其制备方法的进行了较多的研究，而对作为药物活性成分索拉非尼的多晶型的研究并不是很多；WO0041698和WO0042012虽然公开了索拉非尼的制备方法，但其反应周期很长，反应10多小时仍不能进行完全；所得产物含有较多的原料，在反应后处理中也易于分解，因此该方法不适于工业生产。WO2006034796中制备得到的索拉非尼纯度较低，含量只有50-60%。因此，需要研究开发新的高纯度的索拉非尼新晶型，为其药物晶型研究及药物应用提供更广的选择空间。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明提供了式I所示的索拉非尼的高纯晶型A及其制备方法，所获得的索拉非尼的晶型A纯度高，达99.0%以上，而且稳定性好。
具体地，本发明提供的4-[4-[3-（4-氯-3-三氟甲基苯基）酰脲]苯氧基]-吡啶-2-甲酰胺的高纯晶型A，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在11.4±0.2°，14.6±0.2°，18.6±0.2°，22.5±0.2°，24.8±0.2°，29.7±0.2°处有特征峰。
进一步地，本发明所述的索拉非尼的晶型A，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.6±0.2°，9.9°±0.2°，11.4±0.2°，12.6±0.2°，13.2±0.2°，13.5±0.2°，14.6±0.2°，15.1±0.2°，15.6±0.2°，18.1±0.2°，18.6±0.2°，19.8±0.2°，21.8±0.2°，22.5±0.2°，22.9±0.2°，23.5±0.2°，24.8±0.2°，25.2±0.2°，29.7±0.2°,30.4±0.2°,31.6±0.2°,32.7±0.2°,36.5±0.2°处有特征峰。
所述的索拉非尼的晶型A在差示扫描量热分析（DSC）检测中，在181-220℃有吸热峰。
进一步地，本发明提供的索拉非尼的晶型A使用差示扫描量热分析，在209℃±2℃处有特征吸热峰。
本发明还提供了所述索拉非尼的晶型A的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）将索拉非尼粗品加入有机溶剂，加热至回流；
（2）降温析晶、抽滤干燥，得索拉非尼晶型A；
其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、三氯甲烷、异丙醚中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚中的一种或多种；更优选甲醇/二氯甲烷混合溶剂、乙醇、丙酮/异丙醚混合溶剂，最优选甲醇/二氯甲烷混合溶剂，且体积比V甲醇：V二氯甲烷=1：3-9。
所述有机溶剂的用量为1g索拉非尼粗品加入有机溶剂10-60ml，优选15-40ml，更优选20-35ml，最优选20-30ml。
具体地，本发明所述的索拉非尼的晶型A的制备方法包括以下步骤：
（1）将索拉非尼粗品加入有机溶剂，加热回流10-30min；
（2）冷却降温至-5-25℃，继续搅拌析晶1-3小时，抽滤、减压干燥，得索非尼晶型A；
其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、三氯甲烷、异丙醚中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚中的一种或多种；更优选甲醇/二氯甲烷混合溶剂、乙醇、丙酮/异丙醚混合溶剂，最优选甲醇/二氯甲烷混合溶剂，且体积比V甲醇：V二氯甲烷=1：3-9。
所述有机溶剂的用量为1g索拉非尼粗品加入有机溶剂10-60ml，优选15-40ml，更优选20-35ml，最优选20-30ml。
需要说明的是，在本发明所述的制备方法中，其中所述的索拉非尼粗品是本领域技术人员根据现有技术可以制备的。
综上所述，本发明具有以下有益效果：本发明提供了一种索拉非尼的晶型A及其制备方法，根据本发明所获得的索拉非尼的晶型A纯度高，达99.0%以上，而且该晶型在25-50℃下不易分解，表现出良好的稳定性。
附图说明
图1为索拉非尼晶型A的X-射线粉末衍射图谱；
图2为索拉非尼晶型A的DSC-TGA图谱。
具体实施方式：
下面通过具体的实施例进一步详细说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对实施例中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的材料和仪器是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述；若未作特殊说明，本发明所有操作均在室温环境下进行；本发明所述室温具有公知的含义，具体地，是指15-35℃，优选20-30℃，最优选20-25℃；在实施例1中，采用的是WO2006034796中公开的索拉非尼的制备方法。
本发明所用的检查仪器：
（1）高分辨质谱
仪器型号：Q-Tof micro质谱仪。
测试条件：ESI。
（2）X-射线粉末衍射仪
辐射源：Cu靶Ka辐射。
样品处理：样品研细后，置于标准样品架中测定。
（3）TGA/DSC1同步热分析仪
仪器型号：METTLER TGA/DSC1。
测试条件：起始测量温度：30℃
升温速率：10℃/min
实施例14-[4-[3-（4-氯-3-三氟甲基苯基）酰脲]苯氧基]-吡啶-2-甲酰胺（索拉非尼粗品）的制备
将52.3g 4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺悬浮于146g乙酸乙酯中，加热该悬浮液到约40℃。然后加入溶解在53g乙酸乙酯中的50g 4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯，控制加料速度保持反应温度低于60℃。在1小时内冷却至20℃，然后进一步搅拌混合物30分钟，滤出产物。用30g乙酸乙酯洗涤，然后50℃真空干燥，得到93g索拉非尼，收率93%，HPLC纯度57.8%。MS(m/z):[M-H]465.15
实施例24-[4-[3-（4-氯-3-三氟甲基-苯基）酰脲]苯氧基]-吡啶-2-甲酰胺（索拉非尼）晶型A的制备
将1g实施例1所得索拉非尼加入到20ml二氯甲烷和3.3ml甲醇的混合溶剂中，加热回流10min，停止加热，自然冷却至室温后，继续搅拌析晶2小时，抽滤、洗涤，真空干燥得到0.92g类白色固体，收率92%，HPLC：99.7%。
所得晶型经X－射线粉末衍射图谱测定，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.6±0.2°，9.9°±0.2°，11.4±0.2°，12.6±0.2°，13.2±0.2°，13.5±0.2°，14.6±0.2°，15.1±0.2°，15.6±0.2°，18.1±0.2°，18.6±0.2°，19.8±0.2°，21.8±0.2°，22.5±0.2°，22.9±0.2°，23.5±0.2°，24.8±0.2°，25.2±0.2°，29.7±0.2°,30.4±0.2°,31.6±0.2°,32.7±0.2°,36.5±0.2°处有特征峰。
在差示扫描量热分析（DSC）检测中，其在181-220℃有吸热峰。
实施例34-[4-[3-（4-氯-3-三氟甲基-苯基）酰脲]苯氧基]-吡啶-2-甲酰胺（索拉非尼）晶型A的制备
将1g实施例1所得索拉非尼加入到10ml二氯甲烷和15ml乙醇的混合有机溶剂中，加热回流20min，冷却至-5℃，继续搅拌析晶1小时，抽滤洗涤、干燥，得到0.86g类白色固体，收率86%，HPLC：99.2%。
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的索拉非尼的晶型A。
实施例44-[4-[3-（4-氯-3-三氟甲基-苯基）-酰脲]-苯氧基]-吡啶-2-羧酸甲胺（索拉非尼）晶型A的制备
将1g实施例1所得索拉非尼加入到20ml丙酮中，加热回流30min，滴加2ml异丙醚并自然冷却至室温后，再置于0℃冰浴中继续搅拌析晶1小时，抽滤，洗涤，干燥，得到0.78g类白色固体，收率78%，HPLC：99.0%。
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的索拉非尼的晶型A。
实施例54-[4-[3-（4-氯-3-三氟甲基-苯基）-酰脲]-苯氧基]-吡啶-2-甲酰胺（索拉非尼）晶型A的制备
将1g实施例1所得索拉非尼加入到25ml乙醇中，加热回流10min，自然冷却至室温，继续搅拌析晶3小时，抽滤、洗涤，得到0.73g类白色固体，收率73%，HPLC：99.6%。
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的索拉非尼的晶型A。
实施例64-[4-[3-（4-氯-3-三氟甲基-苯基）酰脲]苯氧基]-吡啶-2-甲酰胺（索拉非尼）晶型A的制备
将1g实施例1所得索拉非尼加入到20ml二氯甲烷和2.2ml甲醇的混合溶剂中，加热回流10min，停止加热，自然冷却至室温后，继续搅拌析晶2小时，抽滤、洗涤，真空干燥得到0.90g类白色固体，收率90%，HPLC：99.6%。
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的索拉非尼的晶型A。
实施例74-[4-[3-（4-氯-3-三氟甲基-苯基）酰脲]苯氧基]-吡啶-2-甲酰胺（索拉非尼）晶型A的制备
将1g实施例1所得索拉非尼加入到20ml二氯甲烷和6.7ml甲醇的混合溶剂中，加热回流10min，停止加热，自然冷却至室温后，继续搅拌析晶2小时，抽滤、洗涤，真空干燥得到0.88g类白色固体，收率88%，HPLC：99.5%。
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的索拉非尼的晶型A。
实施例84-[4-[3-（4-氯-3-三氟甲基-苯基）酰脲]苯氧基]-吡啶-2-甲酰胺（索拉非尼）晶型A的制备
将1g实施例1所得索拉非尼加入到20ml二氯甲烷和4.4ml甲醇的混合溶剂中，加热回流10min，停止加热，自然冷却至室温后，继续搅拌析晶2小时，抽滤、洗涤，真空干燥得到0.90g类白色固体，收率90%，HPLC：99.5%。
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的索拉非尼的晶型A。
实施例94-[4-[3-（4-氯-3-三氟甲基-苯基）酰脲]苯氧基]-吡啶-2-甲酰胺（索拉非尼）晶型A的制备
将1g实施例1所得索拉非尼加入到20ml二氯甲烷和2.7ml甲醇的混合溶剂中，加热回流10min，停止加热，自然冷却至室温后，继续搅拌析晶2小时，抽滤、洗涤，真空干燥得到0.91g类白色固体，收率91%，HPLC：99.4%。
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的索拉非尼的晶型A。
实施例6索拉非尼的晶型A的稳定性研究
将实施例2所得到索拉非尼的晶型A进行真空干燥，其相关数据如表1所示：
表1晶体的稳定性研究
| 样品来源 | 干燥时间 | 干燥温度 | 纯度(HPLC) |
| 实施例2 | 4 | 25 | 99.69% |
| 实施例2 | 4 | 40 | 99.68% |
| 实施例2 | 6 | 40 | 99.67% |
| 实施例2 | 6 | 50 | 99.67% |
从表1中数据可知，通过本发明方法得到索拉非尼晶体样品在25-50℃下不易分解，表现出良好的稳定性。
Claims (10)
1.一种索拉非尼的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在11.4±0.2°，14.6±0.2°，18.6±0.2°，22.5±0.2°，24.8±0.2°，29.7±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的索拉非尼的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.6±0.2°，9.9°±0.2°，11.4±0.2°，12.6±0.2°，13.2±0.2°，13.5±0.2°，14.6±0.2°，15.1±0.2°，15.6±0.2°，18.1±0.2°，18.6±0.2°，19.8±0.2°，21.8±0.2°，22.5±0.2°，22.9±0.2°，23.5±0.2°，24.8±0.2°，25.2±0.2°，29.7±0.2°，30.4±0.2°，31.6±0.2°,32.7±0.2°，36.5±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的索拉非尼的晶型A，其特征在于，差示扫描量热分析检测中，所述的索拉非尼的晶型A在181-220℃有吸热峰。
4.根据权利要求3所述的索拉非尼的晶型A，其特征在于，差示扫描量热分析检测中，所述的索拉非尼的晶型A在209±2℃有吸热峰。
5.制备权利要求1所述索拉非尼的晶型A的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）将索拉非尼粗品加入有机溶剂，加热至回流；
（2）降温析晶、抽滤干燥，得索拉非尼的晶型A；
其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、三氯甲烷、异丙醚中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的制备索拉非尼的晶型A的方法，其特征在于，其具体步骤为：
（1）将索拉非尼粗品加入有机溶剂，加热回流10-30min；
（2）冷却降温至-5-25℃，继续搅拌析晶1-3小时，抽滤、减压干燥，得索拉非尼的晶型A；
其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、三氯甲烷、异丙醚中的一种或多种。
7.根据权利要求5或6所述的制备索拉非尼的晶型A的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚中的一种或多种。
8.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇/二氯甲烷混合溶剂或乙醇或丙酮/异丙醚混合溶剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的甲醇/二氯甲烷混合溶剂中甲醇与二氯甲烷的体积比为1:3-9。
10.根据权利要求5或6所述的制备索拉非尼的晶型A的方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量为1g索拉非尼粗品加入有机溶剂10-60ml，优选20-30ml。
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| CN103664771B (zh) | 2016-03-30 |
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