CN103656668B - 硼替佐米缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硼替佐米缓释制剂及其制备方法,属于纳米材料及药物载体领域剂领域。该制剂以碳量子点标记的壳聚糖作为缓释载体,其制备方法包括:硼替佐米的肽硼酸根与壳聚糖的羟基发生酯化反应得到肽硼酸酯,由此将硼替佐米接枝到壳聚糖纳米粒;碳量子点通过表面羧基与上述壳聚糖纳米粒中壳聚糖上的氨基进行静电吸附,从而将碳量子点负载进入壳聚糖纳米粒体系中,制得吸附碳量子点和偶联硼替佐米的壳聚糖纳米粒硼替佐米缓释制剂。与现有技术相比,本发明的硼替佐米缓释制剂及其制备方法具有工艺可行、操作简单、靶向及可控释放等性能优良等特点,在生物传感、医用功能纳米材料,尤其是药物载体或制剂的控释方面,具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及纳米材料及药物载体领域,具体地说是一种硼替佐米缓释制剂及其制备方法。
背景技术
据世界卫生组织最新统计,到2020年全球癌症发病率将增加50%,发病人数增到1500万。预计2020年我国每年将有400万人死于癌症。因此,探讨一种有效治疗癌症的方法或药物已经成为目前研究的热点之一。
硼替佐米(Bortezomib, BTZ)作为一种新的蛋白酶抑制剂,近年来主要作为治疗多发性骨髓瘤的首选药物,同时对其它肿瘤也具有一定的治疗效果。硼替佐米单独用于***时具有一定的作用,但常规途径给药所引起的全身毒副作用限制了其临床应用的效果。化疗药物局部应用,尤其是局部缓释已经成为当前实体肿瘤化疗的研究热点。现有硼替佐米制剂所用的缓释辅料在释放时或多或少会造成药物突释、不均衡释放,或释放过慢使局部有效药物浓度不足,因而不能有效杀死肿瘤细胞,若释放过快或突释,则会像常规注射一样引起全身的毒性反应。
在现有硼替佐米的制剂研究中,已采用了脂质体包载、抗体结合、药物联合、冻干粉针、氨基酸掺杂等方法。例如,S·扎利普斯基等将硼酸化合物与脂质体包载的多元醇反应生成硼酸酯而被包载在脂质体中(专利公开号:
CN101094648)。D·阿法尔等开发了基于抗CS1-抗体的药物联合硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的方法(专利公开号:
CN101686971)。候洪春等制备了含亚硝脲类药物及硼替佐米的抗癌组合物(专利公开号: CN101301469)。陈庆财等通过添加甘露醇或叔丁醇制得了一种含硼替佐米的冻干组合物(专利公开号: CN103070835A)。李翠艳等研究了一种硼替佐米和氨基酸掺杂的制剂(专利公开号:CN103142509A)。
尽管采用以上方法可以获得硼替佐米的药物制剂,但依然存在某些关键的技术问题亟待解决,如制备工艺与成本、制剂的生物相容性、缓释制剂的稳定性、靶向性及药物释放的可控性等。因此,发展一种设计合理、工艺可行、操作简单、药物靶向及可控释放等性能的硼替佐米缓释剂,在生物、医学、材料等相关领域都具有十分重要的研究意义和应用价值。迄今为止,尚未见硼替佐米通过肽硼酸根与壳聚糖的羟基反应,生成肽硼酸酯而得到负载硼替佐米的壳聚糖纳米粒,也尚未见通过碳量子点表面羧基与负载硼替佐米的壳聚糖纳米粒内部氨基进行静电吸附自组装而制备碳量子点-壳聚糖复合纳米粒的硼替佐米缓释剂的相关报道。
发明内容
本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足,提供一种工艺可行、操作简单、靶向及可控释放等性能优良的硼替佐米缓释制剂。
本发明进一步的技术任务是提供上述制剂的制备方法。
本发明的技术任务是按以下方式实现的:硼替佐米缓释制剂,其特点是以碳量子点标记的壳聚糖作为缓释载体。
上述缓释制剂的制备方法包括:
硼替佐米的肽硼酸根与壳聚糖的羟基发生酯化反应得到肽硼酸酯,由此将硼替佐米接枝到壳聚糖纳米粒;
碳量子点通过表面羧基与上述壳聚糖纳米粒中壳聚糖上的氨基进行静电吸附,从而将碳量子点负载进入壳聚糖纳米粒体系中,制得吸附碳量子点和偶联硼替佐米的壳聚糖纳米粒硼替佐米缓释制剂。
进一步的,上述制备方法包括以下步骤:
(1)用适量乙酸加入壳聚糖粉末进行溶解,然后再加甲醇进行溶解,得到壳聚糖甲醇分散液;
(2)称取一定量的硼替佐米,在磁力搅拌和超声振动共同下,加入甲醇进行溶解,然后加入步骤(1)所得壳聚糖甲醇分散液,加入pH值调节剂,调节溶液至碱性,进行酯化反应,得到基于硼替佐米与壳聚糖的肽硼酸酯,壳聚糖的硼替佐米接枝率为5~20
%;
(3)用聚乙二醇充分溶解葡萄糖,然后转入微波反应器反应一定时间,制得表面含羧基的碳量子点;
(4)碳量子点分散在甲醇中,加入步骤(2)所得肽硼酸酯,发生静电吸附作用,制得吸附碳量子点和偶联硼替佐米的壳聚糖纳米粒硼替佐米缓释制剂。
步骤(1)中所述壳聚糖的分子量为4~10万,壳聚糖甲醇分散液的浓度为0.1~1 g/L。
步骤(2)中,加入pH值调节剂,调节溶液pH为9~12。所述pH值调节剂为氢氧化四甲铵系列非极性试剂,如四水合四甲基氢氧化铵,五水合四甲基氢氧化铵及六水合四甲基氢氧化铵等。
步骤(3)中葡萄糖的聚乙二醇溶液浓度为40~1000 mg/mL,微波反应时间为1~10 min。
步骤(4)中所述的碳量子点与肽硼酸酯的摩尔浓度比为1:1~1:10。
本发明的硼替佐米缓释制剂及其制备方法与现有技术相比具有以下突出地有益效果:
(一)硼替佐米缓释制剂(即碳量子点-硼替佐米-壳聚糖复合纳米粒)的平均尺寸为100~200 nm,具有生物相容性、无毒副作用、荧光示踪及pH敏感等性质,在生物传感、生物医用材料、功能纳米材料,尤其是药物载体或制剂的控制释放方面,具有重要的研究意义和应用价值;
(二)制备方法具有工艺可行、操作简单、反应易控制等特点,利用推广应用。
附图说明
附图1为硼替佐米(BTZ)与壳聚糖(Chitosan, CS)纳米复合物的制备示意图;
附图2为硼替佐米(BTZ)-壳聚糖(CS)-碳量子点(Carbon quantum
dot, CQD)纳米复合物(BTZ-CS-CQD)的制备示意图;
附图3为BTZ-CS-CQD纳米粒的流体力学尺寸分布分布及平均尺寸;
附图4为BTZ-CS-CQD纳米粒被吞噬进入L929细胞后的荧光成像照片;
附图5为BTZ-CS-CQD纳米粒载体在不同pH下释放BTZ的浓度曲线。
具体实施方式
参照说明书附图以具体实施例对本发明的硼替佐米缓释制剂及其制备方法作以下详细地说明。
如无特别说明,下述所用各成分的含量为重量百分比含量。
实施例一,
硼替佐米(BTZ)-壳聚糖(CS)-碳量子点(CQD)复合纳米粒(BTZ-CS-CQD),即硼替佐米缓释制剂的制备(制备过程如附图1、2所示):首先,称取50mg CS(分子量4万),滴加2mL乙酸溶解,然后加入98 mL无水甲醇继续溶解,形成CS的甲醇分散液(0.5g/L)。然后,加入10mg BTZ并充分溶解,将混合液升温至60 ℃,逐滴加入五水合四甲基氢氧化铵调节pH为10,保持磁力搅拌1h,得到BTZ接枝率为10%的CS纳米粒。接着,用5mL 聚乙二醇溶解1g葡萄糖后转入微波反应器,在540W功率下反应5min,制备出CQD。最后,向BTZ-CS纳米粒(0.5g/L)的甲醇分散液中加入碳量子点(0.1g/L),通过静电吸附得到BTZ-CS-CQD复合纳米粒。
性能研究:
将上述产物通过透析袋渗析,以除去未反应的单体及杂质,然后配制一定的浓度(0.1g/L)分散在磷酸缓冲液(pH7.4)中备用。
采用动态光散射仪测定上述BTZ-CS-CQD复合纳米粒的流体力学尺寸及分布,平均尺寸为190.5nm且分布较窄(如见附图3所示);采用荧光显微镜观察该纳米粒被L929癌细胞吞噬后的荧光成像照片,证实纳米粒中的碳量子点在肿瘤细胞内的荧光示踪能力(如附图4所示);采用高效液相色谱法测定释放的BTZ浓度,研究该纳米粒作为BTZ制剂或载体的pH敏感释放性质(如附图5所示)。
实施例二:
硼替佐米(BTZ)-壳聚糖(CS)-碳量子点(CQD)复合纳米粒(BTZ-CS-CQD),即硼替佐米缓释制剂的制备:首先,称取40mg CS(分子量6万),滴加2mL乙酸溶解,然后加入98 mL无水甲醇继续溶解,形成CS的甲醇分散液(0.4g/L)。然后,加入10mg BTZ并充分溶解,将混合液升温至60 ℃,逐滴加入五水合四甲基氢氧化铵调节pH为11,保持磁力搅拌1h,得到BTZ接枝率为5%的CS纳米粒。接着,用10mL 聚乙二醇溶解2g葡萄糖后转入微波反应器,在540W功率下反应5min,制备出CQD。最后,向BTZ-CS纳米粒(0.5g/L)的甲醇分散液中加入碳量子点(0.2g/L),通过静电吸附得到BTZ-CS-CQD复合纳米粒。
该纳米粒载体的性能表征和研究方法均与实施例一相同。
实施例三:
硼替佐米(BTZ)-壳聚糖(CS)-碳量子点(CQD)复合纳米粒(BTZ-CS-CQD),即硼替佐米缓释制剂的制备:首先,称取80mg CS(分子量8万),滴加2mL乙酸溶解,然后加入98 mL无水甲醇继续溶解,形成CS的甲醇分散液(0.8g/L)。然后,加入10mg BTZ并充分溶解,将混合液升温至60 ℃,逐滴加入五水合四甲基氢氧化铵调节pH为11,保持磁力搅拌1h,得到BTZ接枝率为15%的CS纳米粒。接着,用15mL 聚乙二醇溶解3g葡萄糖后转入微波反应器,在540W功率下反应5min,制备出CQD。最后,向BTZ-CS纳米粒(1.0g/L)的甲醇分散液中加入碳量子点(0.2g/L),通过静电吸附得到BTZ-CS-CQD复合纳米粒。
该纳米粒载体的性能表征和研究方法均与实施例一相同。
实施例四:
硼替佐米(BTZ)-壳聚糖(CS)-碳量子点(CQD)复合纳米粒(BTZ-CS-CQD),即硼替佐米缓释制剂的制备:首先,称取100mg CS(分子量8万),滴加2mL乙酸溶解,然后加入98 mL无水甲醇继续溶解,形成CS的甲醇分散液(1.0g/L)。然后,加入10mg BTZ并充分溶解,将混合液升温至60 ℃,逐滴加入五水合四甲基氢氧化铵调节pH为12,保持磁力搅拌1h,得到BTZ接枝率为20%的CS纳米粒。接着,用20mL 聚乙二醇溶解4g葡萄糖后转入微波反应器,在540W功率下反应5min,制备出CQD。最后,向BTZ-CS纳米粒(1.0g/L)的甲醇分散液中加入碳量子点(0.5g/L),通过静电吸附得到BTZ-CS-CQD复合纳米粒。
该纳米粒载体的性能表征和研究方法均与实施例一相同。
实施例五:
硼替佐米(BTZ)-壳聚糖(CS)-碳量子点(CQD)复合纳米粒(BTZ-CS-CQD),即硼替佐米缓释制剂的制备:首先,称取80mg CS(分子量10万),滴加2mL乙酸溶解,然后加入98 mL无水甲醇继续溶解,形成CS的甲醇分散液(0.8g/L)。然后,加入10mg BTZ并充分溶解,将混合液升温至60 ℃,逐滴加入五水合四甲基氢氧化铵调节pH为11,保持磁力搅拌1h,得到BTZ接枝率为15%的CS纳米粒。接着,用25mL 聚乙二醇溶解5g葡萄糖后转入微波反应器,在540W功率下反应5min,制备出CQD。最后,向BTZ-CS纳米粒(1.0g/L)的甲醇分散液中加入碳量子点(1.0g/L),通过静电吸附得到BTZ-CS-CQD复合纳米粒。
该纳米粒载体的性能表征和研究方法均与实施例一相同。
Claims (2)
1.硼替佐米缓释制剂,其特征在于:该制剂以碳量子点标记的壳聚糖作为缓释载体,其制备方法包括以下步骤:
(1)用适量乙酸加入壳聚糖粉末进行溶解,然后再加甲醇进行溶解,得到壳聚糖甲醇分散液,
所述壳聚糖的分子量为4~10万,壳聚糖甲醇分散液的浓度为0.1~1 g/L;
(2)称取一定量的硼替佐米,在磁力搅拌和超声振动共同作用下,加入甲醇进行溶解,然后加入步骤(1)所得壳聚糖甲醇分散液,加入pH值调节剂,调节溶液至pH为9~12,进行酯化反应,得到基于硼替佐米与壳聚糖的肽硼酸酯,
所述pH值调节剂为氢氧化四甲铵系列极性试剂;
(3)用聚乙二醇充分溶解葡萄糖,然后转入微波反应器反应一定时间,制得表面含羧基的碳量子点,
葡萄糖的聚乙二醇溶液浓度为40~1000
mg/mL,微波反应时间为1~10 min;
(4)碳量子点分散在甲醇中,加入步骤(2)所得肽硼酸酯,发生静电吸附作用,制得吸附碳量子点和偶联硼替佐米的壳聚糖纳米粒硼替佐米缓释制剂,
碳量子点与肽硼酸酯的摩尔浓度比为1:1~1:10。
2.硼替佐米缓释制剂的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)用适量乙酸加入壳聚糖粉末进行溶解,然后再加甲醇进行溶解,得到壳聚糖甲醇分散液,
所述壳聚糖的分子量为4~10万,壳聚糖甲醇分散液的浓度为0.1~1 g/L;
(2)称取一定量的硼替佐米,在磁力搅拌和超声振动共同作用下,加入甲醇进行溶解,然后加入步骤(1)所得壳聚糖甲醇分散液,加入pH值调节剂,调节溶液至pH为9~12,进行酯化反应,得到基于硼替佐米与壳聚糖的肽硼酸酯,
所述pH值调节剂为氢氧化四甲铵系列极性试剂;
(3)用聚乙二醇充分溶解葡萄糖,然后转入微波反应器反应一定时间,制得表面含羧基的碳量子点,
葡萄糖的聚乙二醇溶液浓度为40~1000
mg/mL,微波反应时间为1~10 min;
(4)碳量子点分散在甲醇中,加入步骤(2)所得肽硼酸酯,发生静电吸附作用,制得吸附碳量子点和偶联硼替佐米的壳聚糖纳米粒硼替佐米缓释制剂,
碳量子点与肽硼酸酯的摩尔浓度比为1:1~1:10。
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