CN103641839B - 葱莲中具有抗肿瘤作用的化合物及其分离制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了从葱莲中分离得到的具有抗肿瘤作用的化合物及其分离制备方法和应用，具体公开了来源于植物葱莲的生物碱类化合物的活性及结构，包括抗肿瘤活性良好的化合物N-苯乙基文殊兰定碱及葱莲碱A和葱莲B的分离纯化制备方法和相关活性。研究证实其对白血病HL-60、K562、肺癌A-549、肝癌HepG2和结肠癌HT-29肿瘤细胞增殖有抑制活性，可以作为治疗白血病、肺癌、肝癌、结肠癌等肿瘤疾病的药物。

Description

葱莲中具有抗肿瘤作用的化合物及其分离制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及抗肿瘤化合物化合物，具体涉及抗肿瘤化合物化合物分离纯化过程，结构确证，抗肿瘤细胞增殖作用实验等内容。
背景技术
人早急性幼粒白血病是以早幼粒细胞增生为主的急性白血病，为急性髓细胞白血病(AML)的一种特殊类型，被FAB协作组定为急性髓细胞白血病M3型。急性早幼粒细胞白血病在临床上并不少见，发病人群以30～38岁之间年青者为主。中国发病率比西方国家高出10％，一些地区(东北油田)发病率在AML中所占比例高达20％～30％。
葱莲(Zephyranthescandida)是蒜科葱莲属多年生草本植物葱莲(Zephyranthescandida(Lindl.)Herb)的全草。在日本亦称“玉帘”，原产南美，我国南部广泛引种栽培，资源丰富。民间以全株入药，有平肝熄风、散热解毒的功能；用于小儿急惊风、癫痫；外用于痈疮红肿。在秘鲁同属的植物Zephyranthesparul被用作***，而葱莲在非洲做为药用植物被广泛用于治疗糖尿病。
发明内容
我们在抗肿瘤活性筛选的指导下，对葱莲抗肿瘤活性成分进行了***研究，分离得到了化合物1-16，其中N-甲基文殊兰定碱、N-丙酸乙酯基文殊兰定碱、N-丁酸乙酯基文殊兰定碱、N-苯乙基文殊兰定碱、N-异戊基文殊兰定碱、甲氧基尼润碱、葱莲新碱、葱莲碱A和葱莲碱B为新化合物。结构式如(I)所示。通过这16个化合物对5种人体肿瘤细胞抗肿瘤活性研究，发现化合物3、5、6、7、8对白血病HL-60、K562、肺癌A-549、肝癌HepG2和结肠癌HT-29肿瘤细胞细胞增殖有抑制活性。
本发明涉及葱莲中相关生物碱类化合物的分离制备、以及它具有抑制白血病HL-60、K562、肺癌A-549、肝癌HepG2和结肠癌HT-29肿瘤细胞细胞增殖的活性。可以作为治疗白血病、肺癌、肝癌、结肠癌等肿瘤疾病的药物。
本发明的任务是提供具有以下式II所示结构的化合物，
其中
R1可以为以下芳环或杂环：二氢化吡咯、2-二氢化吡咯、1-二氢化吡咯、2-恶唑啉、3-恶唑啉、2-咪唑啉、二氢吡唑、吡咯、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、吡啶、二氢嘧啶、嘧啶、苯环；
R2-R10可以相同或不同，可以分别、同时或各自为氢、羟基、含1-8个碳的烷基、卤素、硝基、1-8个碳的烷氧基、羰基、羧基、醛基或氨基；
n为亚甲基的数目，可为0-7个。
本发明的另一个任务是提供具有以下式III所示结构的化合物，
其中
R1可以为以下芳环或杂环：二氢化吡咯、2-二氢化吡咯、1-二氢化吡咯、2-恶唑啉、3-恶唑啉、2-咪唑啉、二氢吡唑、吡咯、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、吡啶、二氢嘧啶、嘧啶、苯环；
R1-R10可以相同或不同，可以分别、同时或各自为氢、羟基、含1-8个碳的烷基、卤素、硝基、1-8个碳的烷氧基、羰基、羧基、醛基或氨基；
X可以为任一种卤素或有机酸的酸根离子或无机酸的酸根离子，所述的有机酸的酸根离子或无机酸的酸根离子可以是SO4 2-、NO3 -、PO3 2-、HCO2 -、CH3CO2 -、CO2 2-、草酸根离子、柠檬酸根离子、苹果酸根离子或乳酸根离子。
本发明的又一个任务是提供具化合物N-苯乙基文殊兰定碱、葱莲碱A和葱莲碱B，其结构式分别为：
本发明提供的上述化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物，具体可用于制备治疗白血病、肺癌、肝癌或结肠癌的药物。
本发明还提供了化合物1-16的植物来源及其分离纯化方法以及衍生物和类似物的结构。
本发明的一个实施例提供了N-苯乙基文殊兰定碱、葱莲碱A、葱莲碱B的分离制备方法。
本发明的另一个实施例提供了化合物1-16对血病HL-60、K562、肺癌A-549、肝癌HepG2和结肠癌HT-29肿瘤细胞细胞增殖的活性细胞的抑制活性的实验资料。化合物1-16的抗肿瘤活性通过MTT法对白血病HL-60、K562、肺癌A-549、肝癌HepG2和结肠癌HT-29五种人体肿瘤细胞进行了评价。结果表明：化合物N苯乙基文殊兰定碱及葱莲碱A和葱莲碱B对白血病HL-60、K562、肺癌A-549、肝癌HepG2和结肠癌HT-29五种人体肿瘤细胞具有显著抑制活性，均优于阳性对照药顺铂。
本发明的又一个实施例对化合物葱莲碱A和葱莲碱B进行了LD50的测定，结果表明化合物葱莲碱A和葱莲碱B毒性级别非常低或无毒，口服安全。
附图说明
图1：N-苯乙基文殊兰定碱、葱莲碱A、葱莲碱B的分离制备流程图。
图2：葱莲碱A和葱莲碱BX-Ray图，
具体实施方式
实施例1：N-苯乙基文殊兰定碱、葱莲碱A、葱莲碱B的分离制备
葱莲干燥全草(10kg)粉碎后用95％乙醇(含2％HCl)25L冷浸提取三次，第四次加热回流提取，合并提取液回收溶剂后用含2％HCl的水溶液3L混悬，3L氯仿萃取四次，水相用浓氨水调PH值至碱性，再次以3L氯仿萃取四次，氯仿层回收溶剂得总碱。总碱用中压色谱***经硅胶柱色谱，氯仿至甲醇梯度洗脱得五部分，第一部分经正相硅胶，反相硅胶柱色谱，凝胶色谱和高效液相色谱分离得到N-苯乙基文殊兰定碱。第五部分进过反相硅胶柱色谱，水至甲醇梯度洗脱，得到三个部分，第三个部分在经过反复硅胶柱色谱得到化合物的葱莲碱A和葱莲碱B的结晶(甲醇中)，流程图见图1。
经过NMR和X-Ray测试解析得到了葱莲碱A和葱莲碱B的绝对构型(见图2)，其中葱莲碱A和葱莲碱B的比例为7：3。
N-苯乙基文殊兰定碱(N-phenethylcrinasiadine)：无色粉末，易溶于氯仿，不溶于甲醇。UV(CDCl3)λmax(logε)270(4.08)，313(3.91)，341(3.76)，372(3.13)nm；IRvmax2957，2924，2855，1747，1631，1600，1462，1310，1039，751cm-1；HRESIMSm/z344.1282[M+H]+(calcdforC22H18NO3 +，344.12812)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(1H，dd，J＝8.0，0.8Hz，H-1)，7.93(1H，s，H-7)，7.65(1H，s，H-10)，7.52(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz，H-3)，7.46(1H，d，J＝7.9Hz，H-4)，7.38(2H，t，J＝7.0Hz，H-15，17)，7.34(2H，d，J＝7.3Hz，H-14，18)，7.29(1H，ddd，J＝8.4，7.0，1.2Hz，H-2)，7.25(1H，t，J＝7.5Hz，H-16)，6.12(2H，s，H-OCH2O)，4.58(2H，t，J＝8.3Hz，H-11)，3.07(2H，t，J＝8.6Hz，H-12)。
13CNMR(101MHz，CDCl3)δ160.8(s，C-6)，152.5(s，C-9)，148.7(s，C-8)，138.8(s，C-13)，136.6(s，C-4a)，130.7(s，C-6a)，129.2(d，C-3)，129.0(d，C-14，18)，128.9(d，C-15，17)，126.9(d，C-16)，123.2(d，C-1)，122.2(d，C-2)，121.5(s，C-10b)，119.7(s，C-10a)，114.7(d，C-4)，106.7(d，C-7)，101.9(t，C-OCH2O))，100.3(d，C-10)，44.6(t，C-11)，33.6(t，C-12)。
葱莲碱A和葱莲碱B(CandidineAandCandidineB)：无色方晶，易溶于甲醇，水，不溶于氯仿，紫外254nm处有紫外吸收。m.p.237℃，[α]25℃D+5.23°(c0.745，CH3OH)；UV(MeOD)λmax(logε)205(2.16)，245(1.44)，290(1.47)，360(0.51)，370(0.56)nm；IRvmax3239，3003，1509，1489，1252，1132，1030，937，825cm-1；HRESIMSm/z332.1488([M-Cl-]+calcdforC18H23NO5 +，332.1493).
葱莲碱A(CandidineA)1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.03(1H，s，H-10)，6.92(1H，s，H-7)，6.42(1H，m，H-1，)，6.41(1H，m，H-2)，6.04(1H，s，H-6)，6.03(2H，s，H-OCH2O)，4.58(1H，dd，J＝12.7，6.1Hz，H-12β)，4.16(1H，dd，J＝13.3，4.6Hz，H-4a)，4.04(1H，s，H-3)，4.02(1H，s，H-11)，3.40(3H，s，H-OMe)，3.25(1H，m，H-12α)，3.23(3H，s，H-NMe)，2.51(1H，ddd，J＝14.82，13.24，3.40，HzH-4).13CNMR(101MHz，MeOD)δ150.77(C-8)，149.13(C-9)，133.95(C-10a)，131.09(C-1)，126.88(C-2)，125.22(C-6a)，109.11(C-7)，104.38(C-10)，103.42(C-OCH2O)，96.10(C-6)，77.94(C-11)，72.33(C-3)，71.72(C-4a)，62.82(C-12)，57.02(C-OMe)，53.22(C-10b)，43.69(C-NMe)，26.1(C-4).
葱莲碱B(CandidineB)1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.07(1H，s，H-10)，6.86(1H，s，H-7)，6.42(1H，m，H-1，)，6.41(1H，m，H-2)，6.03(2H，s，H-OCH2O)，5.64(1H，s，H-6)，4.16(1H，dd，J＝13.3，4.6Hz，H-4a)，4.20(1H，m，H-12β)，4.04(1H，s，H-3)，4.02(1H，s，H-11)，3.63(1H，d，J＝13.5Hz，H-12α)，3.40(3H，s，H-OMe)，3.23(3H，s，H-NMe)，2.40(1H，m，H-4).13CNMR(101MHz，MeOD)δ151.08(C-8)，149.13(C-9)，133.95(C-10a)，131.27(C-1)，126.51(C-2)，124.15(C-6a)，109.88(C-7)，104.38(C-10)，103.42(C-OCH2O)，96.69(C-6)，78.06(C-11)，72.44(C-3)，65.26(C-4a)，68.57(C-12)，57.02(C-OMe)，53.80(C-10b)，44.28(C-NMe)，25.5(C-4).
实施例2：化合物1-16对血病HL-60、K562、肺癌A-549、肝癌HepG2和结肠癌HT-29肿瘤细胞细胞增殖的活性细胞的抑制活性。
化合物1-16的抗肿瘤活性通过MTT法对白血病HL-60、K562、肺癌A-549、肝癌HepG2和结肠癌HT-29五种人体肿瘤细胞进行评价。结果如下表1所示：
表1化合物对不同肿瘤细胞株的半数生长抑制浓度IC50(μM)
实验结论：化合物N苯乙基文殊兰定碱及葱莲碱A和葱莲碱B对白血病HL-60、K562、肺癌A-549、肝癌HepG2和结肠癌HT-29五种人体肿瘤细胞具有显著抑制活性，均优于阳性对照药顺铂。
实施例3：化合物葱莲碱A和葱莲碱B(7：3)LD50的测定
化合物葱莲碱A和葱莲碱BLD50的测定：普通级昆明小鼠12只，20±2g，雌雄各半，适应性喂养后禁食12小时，随即分配到高剂量组考察III-6的口服急性毒性，每组雌雄各半。灌胃，观察一周内动物的饮食，活动，毛泽及存亡等情况。灌胃给药后动物外观和行为表现正常，无任何毒性反应，无一中毒死亡。结果表明在有效参考剂量的40倍时无任何毒性反应，认为化合物葱莲碱A和葱莲碱B毒性级别非常低或无毒，口服安全，不再提高剂量做毒性试验。
因此，化合物葱莲碱A和葱莲碱B毒性级别非常低或无毒，口服安全。
实施例4：化合物葱莲碱A和葱莲碱B(7：3)片剂制备及方法
主要药用原料包括：活性物质葱莲碱A和葱莲碱B(7：3)，药用片剂的稀释剂，片剂润滑剂，粘合剂和崩解剂。稀释剂可选择微淀粉、苷氨酸、羟甲基淀粉钠中的一种或多种组合；粘合剂可选择淀粉浆、PVP胶浆、明胶浆中的一种；润滑剂可选择的滑石粉、硬脂酸镁中的一种。片剂稳定性好。
取葱莲碱A和葱莲碱B(7：3)100mg，淀粉24g，微晶纤维素24g，羟甲基淀粉钠64g，甘氨酸10g分别研细，过80目筛，等量的加法混合均匀，用淀粉浆(5％)制成软材，用30目筛滤制粒，置70℃条件下干燥，再用40目筛滤整粒后加入硬脂酸镁0.15g，混合均匀，压片，分装，即得。

Claims (1)

1.从葱莲中分离制备葱莲碱A和葱莲碱B的方法，包括：将葱莲干燥全草粉碎后，取95％的乙醇24.5L，加入0.5L盐酸，得到含2％盐酸的95％乙醇25L，用含2％盐酸的95％乙醇25L冷浸提取三次，第四次加热回流提取，合并提取液回收溶剂后用含2％HCl的水溶液3L混悬，3L氯仿萃取四次，水相用浓氨水调PH值至碱性，再次以3L氯仿萃取四次，氯仿层回收溶剂得总碱，总碱用中压色谱***经硅胶柱色谱，氯仿至甲醇梯度洗脱得五部分，第五部分经过反相硅胶柱色谱，水至甲醇梯度洗脱，得到三个部分，第三个部分在经过反复硅胶柱色谱得到具有以下结构式的化合物葱莲碱A和葱莲碱B的结晶：
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葱莲鳞茎化学成分研究;杨简赛等;《中药材》;20101130;第33卷(第11期);1730-1732 *

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