CN103622915B - 一种针对脑胶质瘤的靶向纳米递药*** - Google Patents
一种针对脑胶质瘤的靶向纳米递药*** Download PDFInfo
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Abstract
本发明属药物制剂领域，具体涉及一种针对脑胶质瘤的靶向纳米递药***及其制备方法和应用。本递药***包括靶向功能分子，药物和纳米载体，所述的靶向功能分子为来源于白介素13的短肽，药物为小分子抗脑胶质瘤药物，纳米载体为表面聚乙二醇修饰的脂质体、纳米粒、聚合物泡囊、聚合物胶束、固体脂质纳米粒，所述药物以包裹或共价连接的方式包载在纳米载体内所述短肽通过共价连接的方式与纳米粒表面的聚乙二醇相连。该递药***可通过脑胶质瘤细胞表面白介素13受体α2的介导作用，促进脑胶质瘤细胞的摄取，提高化疗药物的抗脑胶质瘤效果。
Description
技术领域
本发明属药物制剂领域，涉及肿瘤靶向递药研究，具体涉及一种针对脑胶质瘤的靶向纳米递药***及其制备方法和应用。
背景技术
恶性脑胶质瘤已经成为影响人类健康的脑部重大疾病之一，据统计报道，其具有很高的死亡率，成人恶性脑胶质瘤的5年生存率低于5％,但目前尚无有效治愈的办法。对于恶性脑胶质瘤，传统的治疗方法为手术切除肿瘤后再采用抗肿瘤药物进行化疗。然而，手术切除风险很大，而大部分传统的抗肿瘤药物不具有选择性，在杀死肿瘤细胞的同时也会对正常的细胞造成杀伤作用，引起严重的副作用而使其应用受到限制。
目前，纳米靶向递药***是抗肿瘤药物研发的热点之一。大量的研究和发明致力于纳米递药***的抗肿瘤研究，以提高药物的抗肿瘤效果，降低药物的毒副作用。如专利“聚乙二醇衍生化磷脂包载的蒽环类抗肿瘤抗生素的纳米胶束制剂”（专利申请号200510059621.8），“聚乙二醇衍生化磷脂包载的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂”（专利申请号200510098381.2），“抑制肿瘤多药耐药性的聚合物复合纳米的制备方法”（专利申请号200610096365.4），“一种肿瘤特异性靶向给药***及其在制备***药物中的应用”（专利申请号02105456.8）。而且，已有部分纳米靶向递药***的制剂上市，如阿霉素脂质体，紫杉醇白蛋白纳米粒。纳米靶向递药******主要优势体现在以下两点：第一，纳米递药***通过肿瘤部位的增强透过和滞留（EPR）效应提高了肿瘤部位的分布，降低了非靶部位的分布，提高了药物的作用效果，降低药物的毒副作用；第二，肿瘤细胞表面常特异性高表达某些正常细胞不表达或低表达的受体或蛋白，在纳米递药***表面连接一个靶向功能分子，通过靶向功能分子与肿瘤细胞表面的特异性受体的结合，可以显著提高肿瘤细胞对于药物的摄取，提高纳米递药***的抗肿瘤效果。
现有技术公开了白介素13受体Iα2（L13Rα2）是白介素13（IL13）的受体之一，在多种肿瘤细胞表面具有特异性表达，与白介素13具有很高的亲和力。研究发现，IL23R α2的表达具有显著的胶质瘤组织特异性：仅表达在星形胶质细胞来源的胶质瘤,而正常的脑组织细胞不表达或痕量表达；而且IL13R α2与星形细胞瘤的恶性度相关，并与星形细胞瘤的发生发展有密切相关。因此，IL13Rα2被认为是新的胶质瘤相关标记物，可用于胶质瘤的靶向诊断与治疗。有研究已证实将IL13与毒性蛋白分子构建融合蛋白，通过IL13与肿瘤表面的IL13R α2结合，将毒素分子靶向导入肿瘤细胞内，起到杀伤肿瘤细胞的作用。如将人IL13与假单胞菌外毒素(PE)构成融合蛋白IL13PE38QQR，IL13PE38QQR在极低的浓度就可以杀死胶质瘤细胞,且其毒性作用可被过量的IL13所阻断，提示IL13Rα2介导的细胞毒性作用是特异的。由于正常的脑组织细胞几乎不表达IL13Rα2，所以IL13PE38QQR对这些细胞未显示明显的毒性或没有毒性。药效学试验也证实，IL13PE38QQR对荷恶性胶质瘤鼠具有较好的治疗效果，未发现明显的毒副作用。由于IL13PE38QQR已取得的较好的临床前实验结果，被用于复发的恶性胶质瘤患者的Ⅰ/Ⅱ临床实验研究。
尽管构建融合蛋白实现胶质瘤的靶向治疗是业内较认可的方法，但尚存在如下缺点：（1）融合蛋白可能会降低IL13与IL13Rα2的亲和性，同时还有可能降低毒素蛋白的活性；（2）融合蛋白的稳定表达与纯化难度大，生产成本高；（3）IL13的受体较多，融合蛋白可能靶向非靶部位细胞，造成对正常组织细胞的毒副作用；（4）融合蛋白静注体内半衰期短，药物在肿瘤部位的分布较少。IL13肽（序列为VDKLLLHLKKLFREGQFNRNFESIIICRDR）是来源于IL13的短肽序列，与IL13Rα2具有很高的亲和性，而且与IL13的其它受体不结合。目前国内外未见IL13肽修饰纳米递药***治疗脑胶质瘤的报道。
为获得更好的胶质瘤靶向性，显著提高肿瘤细胞对于药物的摄取，提高药物的抗肿瘤效果。本发明拟采用IL13肽修饰纳米递药***，通过特异性靶向胶质瘤细胞表面的IL13R α2，促进肿瘤细胞的摄取，提高化疗药物的抗肿瘤效果。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的不足，提供一种针对脑胶质瘤的纳米递药***，具体涉及IL13肽修饰的纳米递药***。该递药***可通过脑胶质瘤细胞表面受体IL13R α2的介导作用，促进肿瘤细胞的摄取，提高化疗药物的抗肿瘤效果。
具体而言，其特征在于，包括靶向功能分子，药物和纳米载体，所述的靶向功能分子为来源于白介素13的短肽（IL13），所述的药物为小分子抗肿瘤药物，所述的纳米载体为表面聚乙二醇修饰的脂质体、纳米粒、聚合物泡囊、聚合物胶束或固体脂质纳米粒；所述药物以包裹或共价连接的方式包载在纳米载体内，所述短肽通过共价连接的方式与纳米粒表面的聚乙二醇相连。
本发明中，所述的来源于IL13的短肽氨基酸序列为VDKLLLHLKKLFREGQFNRNFESIIICRDR。
本发明中，纳米载体表面聚乙二醇的分子量为1000-20000Da，优选2000-5000Da；上述聚乙二醇可以是单甲氧基聚乙二醇，或是含其它活性基团的聚乙二醇；上述活性基团选自马亚酰亚胺基、巯基、胺基、羧基、生物素或亲和素中的一种。
本发明中，所述的靶向纳米递药***粒径为10-300nm，优选50-150nm。
本发明中，小分子抗肿瘤药物选自紫杉烷类、蒽醌类、喜树碱类、长春碱类中的一种。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
1、以聚乙二醇-聚已内酯（PEG-PCL）为材料，采用乳化溶酶蒸发法制备载多西紫杉醇纳米粒（DTX-NP），将IL13肽与纳米粒表面的羧基-PEG共价相连得到DTX-ILNP，Zeta/激光粒度仪测定纳米粒的平均粒径和电位，透射电镜观察其形态；
2、体外胶质瘤细胞凋亡试验，细胞水平评价IL13肽修饰的载药纳米粒对胶质瘤细胞的靶向治疗效果；
3、通过体外胶质瘤球生长抑制实验，评价IL13肽修饰的载药纳米粒对体外胶质瘤球的治疗效果；
4、用红外染料Dir标记纳米粒后，通过活体成像评价IL13肽修饰的纳米粒对脑胶质瘤的靶向性；
5、通过体内抗胶质瘤实验，评价ILI3肽修饰的载药纳米粒对荷胶质瘤鼠的治疗效果。
本发明的突出优点是，该递药***通过脑胶质瘤细胞表面白介素13受体α2的介导作用，促进脑胶质瘤细胞的摄取，有效地实现脑胶质瘤的靶向治疗，提高化疗药物的抗脑胶质瘤效果。
为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明的IL13Rα2介导的脑胶质瘤靶向纳米递药***进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
附图说明
图1，纳米粒的构建及表征，其中，（A）透射电镜图；（B）粒径分布图。
图2，载DTX的ILNP抑制体外U87肿瘤球生长图，其中，（A）肿瘤球体积-时间曲线；（B）给药治疗后的肿瘤形态图；DTX浓度2500ng/mL，Control为未给药对照组，DTX为游离多西紫杉醇组，NP为载DTX纳米粒组，ILNP为IL13肽修饰的载DTX纳米粒组，aP<0.05与对照组比较；bP<0.05与DTX组比较；cP<0.05与NP组比较。
图3，靶向纳米粒在荷胶质瘤裸鼠体内的活体分布图，其中，（A）活体成像图；（B）血液、器官荧光成像图；（C）脑部荧光强度半定量分析结果图；（D）器官荧光强度半定量分析结果图；（E）脑肿瘤部位荧光强度半定量分析结果图。
图4，靶向纳米递药***治疗荷胶质瘤动物模型效果，其中，（A）为荷瘤裸鼠的生存曲线；（B）TUNEI凋亡染色图（绿色荧光颗粒表示细胞核凋亡，蓝色标记为细胞核；实验分四组：生理盐水（Saline）组，DTX组，NP组和ILNP组。
具体实施方式
实施例1 IL13肽修饰纳米粒（ILNP）的制备与表征
采用乳化溶酶蒸发法制备纳米粒，准确称量1.0mgDTX，28.0mg甲氧基-PEG-PCL，2.0mg羧基-PEG-PCL，溶于1ml二氯甲烷后，加入5ml0.6﹪的胆酸钠，冰水浴下超声5s，停5s，共20次，37℃旋蒸15min去除二氯甲烷，3500rpm4℃离心超滤浓缩至1mL。以2-吗啉乙磺酸（MES）缓冲液（pH6.0）过Hitrap脱盐柱脱盐并置换外水相，加入4mg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)和6mgN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化20分钟，过Hitrap脱盐柱脱盐并置换外水相为0.01 mol/L磷酸缓冲液(PBS，pH7.4)。加入20μgIL13肽，反应6h，过Sepharose CL-4B柱洗冲，除去未结合的ILl3肽，即得ILl3肽修饰的载DTX纳米粒(ILNP)。采用粒径分析仪测定纳米粒的粒径及Zete电位，经过1％(w/V，pH 7.0)磷钨酸负染色后，透射电镜观察粒子形态。如图1所示，ILNP形态圆整，平均粒径124.5 nm，表面Zeta电位为-2.44 mV。
实施例2体外胶质瘤细胞凋亡试验
将U87细胞接种至6 cm培养板培养24小时，当细胞汇合度达80％左右后加入含DTX浓度为500ng/mL的ILNP培养24小时。将细胞消化，采用凋亡检测试剂盒(含annexinV-FITC和propidium iodide 50μg/mL)对细胞进行染色，流式细胞法检测细胞的早、晚期凋亡率。流式细胞法检测凋亡结果如表1所示，对照组U87细胞早、晚期凋亡很少。与对照组相比，NP、ILNP、DTX处理后细胞早、晚期凋亡率均有显著增加，细胞总凋亡率显著增加，其中，NP、ILNP组处理后细胞的总凋亡率均显著高于DTX组。表1是U87细胞凋亡率(n＝3)。
表1
*p<0.05，与对照相比；与DTX组相比。
实施例3体外抑制U87肿瘤球生长试验
将U87细胞接种至包被了琼脂糖的6孔培养板培养7天，使之生长成为无血管肿瘤球。加入含DTX浓度为2500ng/mL的ILNP培养5天，每天测定肿瘤球体积，以给药时初始肿瘤球体积为参照计算肿瘤球的体积变化。治疗结束后，将肿瘤球用2.5％戊二醛固定，扫描电镜观察肿瘤球的表面形态。结果如图2A所示，对照组肿瘤球生长较快，与对照组相比，NP、ILNP、DTX处理后肿瘤球生长受到明显的抑制，ILNP组的肿瘤球体积显著低于NP和DTX组，表明ILNP具用较好的抑制肿瘤球生长作用。扫描电镜结果也显示，对照组肿瘤球体积较大，表面光滑，细胞形态完整、清晰可辩。采用NP或DTX处理后，肿瘤球体积变小，表面较为光滑，但细胞形态不完整，可见有明显的细胞破裂。采用ILNP处理后，肿瘤球体积最小，表面粗糙，细胞形态不完整，有明显的细胞破裂，可明显观察到肿瘤细胞的脱落。提示ILNP可诱导肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤球的生长。
实施例4脑胶质瘤模型活体成像实验
建立荷U87脑胶质瘤模型，用近红外染料Dir标记纳米粒，按10μg/kg剂量尾静脉给药后分别在2h，4h，8h，12h，24h检测纳米粒在脑胶质瘤部位的摄取，给药24后处死物，取各主要器官，活体成像仪内荧光成像，如图3结果所示，ILNP修饰的纳米粒在脑胶质瘤部位的荧光强度显著高于未修饰的纳米粒NP，在动物水平证实了靶向功能分子IL13肽的修饰有助于纳米粒分布到脑胶质瘤部位。
实施例5抗脑胶质瘤药效学实验
将荷脑胶质瘤的裸鼠随机分成四组，标记为生理盐水组（Saline），游离多西紫杉醇组（DTX），载多西紫杉醇纳米粒组（NP），载多西紫杉醇靶向纳米粒组（ILNP），种瘤8天后按DTX 10mg/Kg给药，每3天给药一次，共四次（第8，11，14，17天），观察动物的生存曲线，计算各治疗组的中位生存期，以对照组为参照，计算各治疗组的中位生存期延长率。在种瘤20天后每组随机取2只动物，处死取脑，10﹪中性甲醛固定24小时后脱水，OCT包埋后冰冻切片，TUNEL试剂盒检测凋亡情况。
如图4及表2所示，给药后，对照组荷瘤鼠死亡最快，种瘤后30天内全部死亡（图4A），其中位生存时间为23.0天（表2）。采用DTX和NP治疗，可显著延缓荷瘤鼠的死亡（图4A），其中位生存时间分别为30.0、35.0天（表2）。采用ILNP治疗可显著延缓荷瘤鼠的死亡，其中位生存时间为42.0天，显著高于DTX和NP组。如图4B所示，TUNEL凋亡染色显示，生理盐水组的脑胶质瘤细胞未观察到的明显的凋亡，NP和DTX组脑胶质瘤细胞有少量的细胞凋亡，而ILNP治疗后肿瘤细胞凋亡程度显著高于ＮＰ和ＤＴＸ组，与生存曲线结果一致。以上结果表明，IL13肽可以特异地增加DTX在脑胶质瘤部位的蓄积而使得抑瘤效应明显优于其他各组。
表2．荷瘤鼠的中位生存时间（n=6）
ap<0.05与对照相比,bp<0.05与DTX组相比,cp<0.05与NP组相比。
SEQUENCE LISTING
<110> 复旦大学
<120> 一种针对脑胶质瘤的靶向纳米递药***
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 30
<212> PRT
<213> 来源于白介素13的短肽
<400> 1
Val Asp Lys Leu Leu Leu His Leu Lys Lys Leu Phe Arg Glu Gly Gln
1 5 10 15
Phe Asn Arg Asn Phe Glu Ser Ile Ile Ile Cys Arg Asp Arg
20 25 30
Claims (6)
1.一种针对脑胶质瘤的靶向纳米递药***，其特征在于，包括靶向功能分子，药物和纳米载体，所述的靶向功能分子为来源于白介素13的短肽，其氨基酸序列为：VDKLLLHLKKLFREGQFNRNFESIIICRDR；所述的药物为小分子抗肿瘤药物多西紫杉醇；以聚乙二醇-聚已内酯(PEG-PCL)为材料，采用乳化溶酶蒸发法制备载多西紫杉醇纳米粒(DTX-NP)，将IL13肽与纳米粒表面的羧基-PEG共价相连制得DTX-ILNP。
2.按权利要求1的所述的针对脑胶质瘤的靶向纳米递药***，其特征在于，所述的聚乙二醇的分子量为1000-20000Da。
3.按权利要求1的所述的针对脑胶质瘤的靶向纳米递药***，其特征在于，所述的聚乙二醇的分子量为2000-5000Da。
4.按权利要求1的针对脑胶质瘤的靶向纳米递药***，其特征在于，所述聚乙二醇是单甲氧基聚乙二醇或含其它活性基团的聚乙二醇。
5.按权利要求4的针对脑胶质瘤的靶向纳米递药***，其特征在于，所述的活性基团选自马亚酰亚胺基、巯基、胺基、羧基、生物素或亲和素中的一种。
6.按权利要求1的针对脑胶质瘤的靶向纳米递药***，其特征在于，所述的靶向纳米递药***粒径为10-300nm。
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