CN103619170B - 含有氨基-吡啶的脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂 - Google Patents

含有氨基-吡啶的脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了某些式(I)的含有氨基-吡啶的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如本文中所定义。本发明也提供了包含这样的化合物的药物组合物、以及使用所述化合物治疗由脾酪氨酸激酶(Syk)激酶介导的疾病或病况的方法。

Description

含有氨基-吡啶的脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂
技术领域
本发明涉及某些式(I)的含有氨基-吡啶的化合物（在本文中也被称作“所述式(I)的化合物”或“式(I)的化合物”），所述化合物是脾酪氨酸激酶（Syk）激酶活性的抑制剂。本发明也提供了包含这样的化合物的组合物、以及使用这样的化合物治疗与不适当的Syk活性有关的病况或病症的方法，具体地，用于治疗和预防由Syk介导的疾病状态。这样的疾病状态可以包括炎症性、变应性和自身免疫性疾病，例如，哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜（ITP）、多发性硬化、癌症、HIV和狼疮。
背景技术
脾酪氨酸激酶（Syk）是蛋白质酪氨酸激酶，其已经被描述为在大量炎症细胞（包括肥大细胞、B-细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞）中的免疫受体信号传递的关键介质。这些免疫受体（包括Fc受体和B-细胞受体）对于变应性疾病和抗体介导的自身免疫性疾病而言是重要的，因而可以想象，对Syk进行药理学干预可以治疗这些病症。
变应性鼻炎和哮喘是与涉及许多细胞类型（包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞和树突细胞）的超敏反应和炎性事件有关的疾病。在暴露给变应原以后，IgE和IgG的高亲合力免疫球蛋白受体变得交联，并活化肥大细胞和其它细胞类型中的下游过程，从而导致促炎症介质和气道致痉原的释放。在肥大细胞中，例如，变应原导致的IgE受体交联导致包括组胺在内的介质从预形成的颗粒的释放，以及新合成的脂质介质（包括***素类和白三烯类）的合成和释放。
Syk激酶是非受体连接的酪氨酸激酶，其在转导与交联的FcεRI和或FcεRI受体有关的下游细胞信号中是重要的，并且在信号传递级联中提前定位。在肥大细胞中，例如，在受体-IgE复合物的变应原交联以后的FcεRI信号传递的早期顺序首先涉及Lyn（Src家族酪氨酸激酶），然后涉及Syk。因此预计Syk活性的抑制剂会抑制所有的下游信号传递级联，由此减轻立即的变应性应答和由促炎症介质和致痉原的释放引发的不利事件(Wong等人.2004, Expert Opin.Investig.Drugs (2004) 13 (7) 743-762)。
近年来，已经证实，Syk激酶抑制剂R112（Rigel）（在用于治疗变应性鼻炎的I/II期研究中鼻内施用）会产生PGD2（一种与变应性鼻漏的改善高度相关的关键免疫介质）的统计上显著的降低，并且在一定的指示剂范围内是安全的，因此提供了局部Syk激酶抑制剂的临床安全性和效力的最初证据(Meltzer, Eli O.; Berkowitz, Robert B.; Grossbard,Elliott B,Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005), 115(4), 791-796)。在一项更近的变应性鼻炎II期临床试验(Clinical Trials.gov IdentifierNCT0015089)中，证实了R112相对于安慰剂缺乏效力。
类风湿性关节炎（RA）是影响大约1%人口的自身免疫性疾病。其特征在于导致骨和软骨的衰弱性破坏的关节炎症。最近使用利妥昔单抗的临床研究已经证实靶向B细胞功能是自身免疫性疾病（例如RA）的合适的治疗策略，所述利妥昔单抗造成可逆的B细胞耗竭(J.C. W. Edwards等人. 2004, New Eng.J.Med. 350: 2572-2581)。临床益处与自体反应性抗体（或者类风湿因子）的减少有关，并且这些研究提出，B细胞功能和真正的自体抗体产生对于在疾病中正在进行的病变是重要的。
使用来自缺乏脾酪氨酸激酶(Syk)小鼠的细胞进行的研究已经证实了该激酶在B细胞功能中的非多余作用。Syk缺乏的特征在于B细胞发育的阻断(M. Turner等人. 1995Nature 379: 298-302和Cheng等人. 1995, Nature 378: 303-306)。这些研究与对缺乏Syk的成熟B细胞的研究(Kurasaki等人. 2000, Immunol.Rev. 176:19-29)一起证实，B细胞的分化及活化均需要Syk。因此，抑制RA患者的Syk有可能阻断B细胞功能，并由此减少类风湿因子产生。除了Syk在B细胞功能中的作用以及与RA的治疗进一步相关以外，Syk活性还是Fc受体(FcR)信号传递所需要的。已经提出，在RA中由免疫复合物导致的FcR活化会促进多种促炎症介质的释放。
发明内容
本发明提供了新颖的作为Syk的有效抑制剂的化合物以及含有它们的药物组合物。作为Syk抑制剂，式(I)的化合物可用于治疗和预防由Syk蛋白介导的疾病和病症；这样的疾病和病症包括、但不限于：哮喘、COPD、类风湿性关节炎、癌症和特发性血小板减少性紫癜。
附图说明
图1显示了在制备中间体5-羟基-5-(噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯时使用的组合装置的流程图。
具体实施方式
定义
本文中使用的术语具有它们的普通含义，这类术语的含义在其每次出现是独立的。尽管如此和除非另外指出，下列定义在本说明书和权利要求通篇中适用。化学名、俗名和化学结构可互换地用于描述相同结构。如果使用化学结构和化学名提到化合物并在结构与名称之间存在歧义，以结构为准。除非另外指出，无论一术语是单独使用还是与其它术语结合使用，这些定义都适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“氟代烷基”、“-O-烷基”等的“烷基”部分。
除非另外指出，本文和本公开通篇所用的下列术语应被理解为具有下列含义：
“患者”是人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，患者是人。在另一个实施方案中，患者是黑猩猩。
本文中使用的术语“治疗有效量”表示，当施用给遭受疼痛或炎性疾病或病症的患者时有效地产生期望的治疗、改善、抑制或预防作用的式(I)的化合物和/或其它治疗剂或其组合物的量。在本发明的联合疗法中，治疗有效量可涉及各独立药剂或作为整体的组合，其中所有药剂的给药量加在一起是有效的，但是其中该组合的组分药剂可能不独自以有效量存在。
关于癌症或炎性疾病或病症，本文中使用的术语“预防”表示降低癌症痛或炎性疾病或障碍的可能性。
本文中使用的术语“烷基”表示这样的脂族烃基：其氢原子之一被具有指定数目的碳原子的键替换。在不同的实施方案中，烷基含有1-6个碳原子(C1-C6烷基)或1-3个碳原子(C1-C3烷基)。烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。在一个实施方案中，烷基是直链的。在另一个实施方案中，烷基是支链的。
本文中使用的术语“烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基如上面所定义。烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基经由它的氧原子而键合。
本文中使用的术语“芳基”表示，包含约6至约14个碳原子的芳族单环或多环环系。在一个实施方案中，芳基含有约6-10个碳原子(C6-C10芳基)。在另一个实施方案中，芳基是苯基。芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。
本文中使用的术语“环烷基”表示，含有指定数目的环碳原子且不含有杂原子的饱和环。以类似的方式，术语“C3-C6环烷基”表示，具有3-6个环碳原子的饱和环。单环环烷基的非限制性例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文中使用的术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。在一个实施方案中，卤素基团是-F或-Cl。在另一个实施方案中，卤素基团是-F。
本文中使用的术语“氟代烷基”表示如上定义的烷基，其中所述烷基的一个或多个氢原子已经被氟替代。在一个实施方案中，氟代烷基具有1-6个碳原子。在另一个实施方案中，氟代烷基具有1-3个碳原子。在另一个实施方案中，氟代烷基被1-3个F原子取代。氟代烷基的非限制性例子包括-CH2F、-CHF2和-CF3。术语“C1-C3氟代烷基”表示，具有1-3个碳原子的氟代烷基。
本文中使用的术语“杂芳基”表示，包含约5至约14个环原子的芳族单环或多环环系，其中1-3个环原子独立地为N、O或S，且剩余的环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5-10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是单环环系，且具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是二环环系。杂芳基经由环碳原子而连接。杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、***基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基等。在一个实施方案中，杂芳基是5-元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基是6-元杂芳基。
术语“取代的”是指，指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团的基团替代，前提条件是，不超过指定原子在现有状况下的正常化合价，并且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有在该组合产生稳定化合物时才是允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”是指，化合物足够稳固以承受从反应混合物中分离至可用的纯度和配制成有效的治疗剂。
除非另外指出，当任何取代基或变量在任意组分或式(I)的化合物中出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。
本文中使用的术语“纯化形式”表示，从合成过程（例如从反应混合物）、天然来源或它们的组合中分离化合物以后，化合物的物理状态。术语“纯化形式”还表示，从本文所述或技术人员公知的一种或多种纯化方法（例如色谱法、重结晶等）获得化合物以后，化合物的物理状态，其纯度足以通过本文所述或技术人员公知的标准分析技术来表征。
还应当指出，本文的文本、流程图、实施例和表格中的任何具有不饱和化合价的碳及杂原子被假定具有足够数目的氢原子（一个或多个）以满足所述化合价。
一种或多种本发明的化合物可以以未溶剂化形式以及用药学上可接受的溶剂（诸如水、乙醇等）溶剂化的形式存在，且本发明旨在涵盖溶剂化形式和未溶剂化形式。“溶剂合物”是指，本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，该溶剂合物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性例子包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
式(I)的化合物可以含有一个或多个立体中心，且因而可以作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和各非对映异构体存在。可以存在另外的不对称中心，这取决于分子上各取代基的性质。每一个这样的不对称中心会独立地产生2种光学异构体，并且意图将混合物中的所有可能的光学异构体和非对映异构体以及纯的或部分纯化的化合物都包含在本发明的范围内。没有指定特定立体化学的在本说明书中描述的化合物的任何通式、结构或名称意图包括如上所述的任意和所有现有异构体和它们的任意比例的混合物。当指定立体化学时，本发明意图包括，纯形式的特定异构体或作为与其它异构体的任意比例的混合物的一部分。
基于各非对映异构体的物理化学差异，通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱法和/或分步结晶，可以将非对映异构体混合物分离成它们的各非对映异构体。可以如下分离对映异构体：通过与适当的光学活性化合物（例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher氏酰基氯）反应而将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离所述非对映异构体，并将各非对映异构体转化（例如水解）成相应的纯对映异构体。并且，有些式(I)的化合物可以是阻转异构体(例如，被取代的联芳类)，并且被视作本发明的一部分。通过使用手性HPLC柱，也可以分离对映异构体。
式(I)的化合物也可能以不同的互变异构形式存在，并且在本发明范围内包括所有这样的形式。
在本发明范围内涵盖本化合物的所有立体异构体（例如几何异构体、光学异构体等）（包括该化合物的盐和溶剂合物的所有立体异构体，以及前药的盐、溶剂合物和酯的所有立体异构体），例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体，包括对映异构形式（即使不存在不对称碳，其也可能存在）、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式。本发明的化合物的各立体异构体可以例如基本不含其它异构体，或者可以例如作为外消旋体混合，或者与所有其它立体异构体或其它所选的立体异构体混合。本发明的手性中心可以具有如IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。
式(I)的化合物可以形成盐，其也在本发明范围内。除非另外指出，本文中对式(I)的化合物的提及应理解为包括对其盐的提及。本文中使用的术语“盐（一种或多种）”表示，与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式(I)的化合物同时含有碱性部分（例如但不限于吡啶或咪唑）和酸性部分（例如但不限于羧酸）时，可以形成两性离子（“内盐”），并将其包括在本文中使用的术语“盐（一种或多种）”之内。在本发明范围内使用的这样的酸式和碱式盐是药学上可接受的(即，无毒的、生理上可接受的)盐。可以如下形成式(I)的化合物的盐：例如，通过使式(I)的化合物与一定量（如相当的量）的酸或碱在介质（例如盐在其中沉淀的介质）或水性介质中反应，并随后低压冻干。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(也被称作甲苯磺酸盐(tosylates))等。另外，例如在下列文献中论述了通常被认为适用于由碱性药物化合物形成可药用盐的酸：P. Stahl等人, Camille G.(编) Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge等人,Journal of Pharmaceutical Sciences (1977)66(1) 1-19; P. Gould, InternationalJ.of Pharmaceutics (1986)33 201-217；Anderson等人,The Practice of MedicinalChemistry(1996), Academic Press, New York；和The Orange Book (Food & DrugAdministration, Washington, D.C. 在其网站上)。这些公开通过引用并入本文。
示例性的碱式盐包括铵盐，碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；与有机碱（例如有机胺）形成的盐，所述有机碱例如二环己胺、叔丁胺；和与氨基酸形成的盐，所述氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物（例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物）、硫酸二烷基酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯）、长链卤化物（例如癸基、十二烷基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物）、芳烷基卤化物（例如苄基溴和苯乙基溴）等的试剂季铵化。
本发明另外包括都处于它们的分离形式的式(I)的化合物。例如，上面鉴定的化合物意图包括所有形式的化合物例如，任意它们的溶剂合物、水合物、立体异构体和互变异构体。
本文中使用的术语“组合物”意图包括包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
在通式(I)的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以被人为地富集特定同位素，所述同位素具有相同原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。本发明意在包括通式(I)的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是在自然界中存在的占优势的氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优点，诸如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作生物样品的表征的标准品的化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或者通过与在本文的路线图和实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，无需过多实验，可以制备同位素富集的通式(I)范围内的化合物。
本发明的化合物
本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如下面所定义。下面描述了式(I)的化合物的实施方案。如下面详细描述的，式(IA)的化合物是式(I)的化合物的一个实施方案。
在第 1个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自：
(i)-C1-C3烷基；
(ii)氟代烷基；
(iii)-CH2OR1a，
其中R1a选自：H和C1-C6烷基；
(iv)-N(R1b)2，
其中每次出现的R1b选自：H和C1-C3烷基，或者2个R1b与它们所连接的N原子一起形成式的基团，其中r是1、2、3或4；
(v)-O-(C1-C3烷基)；
(vi)-N(H)C(O)-(C1-C3烷基)；
(vii)卤素；
(viii)H；和
(ix)吗啉基；
R2是-OH、-O-(C1-C3烷基)、-N(R2a)2、-N(R2a)C(O)-R2b或-F；
其中每次出现的R2a选自：H和C1-C3烷基；且
R2b是C1-C6烷基；
R3是-CO2R3a、-CH2CO2R3a、-CH2CH2CO2R3a、四唑、-C(O)N(R3b)2、-CH2OH、H、卤素、-OH、C1-C6烷基、-O-(C1-C3烷基)、-N(R3b)2、-CN、-C(O)N(H)S(O)2R3c、-C(O)-N(H)(R3d)、-C(O)N(H)C(O)R3a、-P(O)(OR3b)2或-B(OH)2；
其中R3a选自：H和C1-C6烷基；
其中每个R3b独立地选自：H和C1-C3烷基；
其中R3c选自：C1-C3烷基、C1-C3氟代烷基、C3-C6环烷基和苯基，其中所述苯基是未被取代的或被1或2个C1-C3烷基取代；
其中R3d选自：-CN、-O-(C1-C3烷基)和四唑；
R4是-CO2R4a、-CH2CO2R4a、-CH2CH2CO2R4a、四唑、-C(O)N(R4b)2、-CH2OH、H、卤素、-OH、C1-C6烷基、-O-(C1-C3烷基)、-N(R4b)2、-CN、-C(O)N(H)S(O)2R4c、-C(O)-N(H)(R4d)、-C(O)N(H)C(O)R4a、-P(O)(OR4b)2或-B(OH)2；
其中R4a选自：H和C1-C6烷基；
其中每个R4b独立地选自：H和C1-C3烷基；
其中R4c选自：C1-C3烷基、C1-C3氟代烷基、C3-C6环烷基和苯基，其中所述苯基是未被取代的或被1或2个C1-C3烷基取代；
其中R4d选自：-CN、-O-(C1-C3烷基)和四唑；
R5是-CO2R5a、-CH2CO2R5a、-CH2CH2CO2R5a、四唑、- C(O)N(R5b)2、-CH2OH、H、卤素、-OH、C1-C6烷基、-O-(C1-C3烷基)、-N(R5b)2、-CN、-C(O)N(H)S(O)2R5c、-C(O)-N(H)(R5d)、-C(O)N(H)C(O)R5a、-P(O)(OR5b)2或-B(OH)2；
其中R5a选自：H和C1-C6烷基；
其中每个R5b独立地选自：H和C1-C3烷基；
其中R5c选自：C1-C3烷基、C1-C3氟代烷基、C3-C6环烷基和苯基，其中所述苯基是未被取代的或被1或2个C1-C3烷基取代；
其中R5d选自：-CN、-O-(C1-C3烷基)和四唑；
R6选自：
(i)C1-C6烷基；
(ii)C1-C3氟代烷基；
(iii)-O-(C1-C6烷基)；
(iv)-O-(C1-C3氟代烷基)；
(v)-R6a，其中R6a选自：
(a)C3-C6环烷基；
(b)式的基团，其中m是1、2、3或4；
(c)式的基团，其中R6a1是H、C1-C3烷基或-CH2CH2NH2；和
(d)含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述杂原子选自N、O和S；
其中R6a是未被取代的或被1-3个R6a2基团取代，所述R6a2基团选自：卤素和C1-C3烷基；
(vi)-O-R6b，
其中R6b选自：
(a)C3-C6环烷基；和
(b)式的基团，其中p是0、1或2，且q是1、2或3；
其中R6b是未被取代的或被1-2个R6b1基团取代，所述R6b1基团选自：氟代和C1-C3烷基；
(vii)-N(R6c)2，其中每次出现的R6c选自：H和C1-C3烷基；
(viii)-N(H)C(O)-(C1-C3烷基)；
(ix)-N(H)C(O)O-(C1-C3烷基)；
(x)-NHC(O)-N(R6d)2，其中每个R6d是H或C1-C3烷基；
(xi)卤素；和
(xii)H；
R7是H或卤素；
R8是H或卤素；
R9是H或卤素；且
n是0、1或2。
在第 2个实施方案中，
R2是-OH、-O-(C1-C3烷基)或-N(R2a)2；
R3是-CO2R3a、-CH2CO2R3a、-CH2CH2CO2R3a、四唑、-C(O)N(R3b)2、-CH2OH、H、卤素、C1-C6烷基、-O-(C1-C3烷基)或-N(R3b)2；
R4是-CO2R4a、-CH2CO2R4a、-CH2CH2CO2R4a、四唑、-C(O)N(R4b)2、-CH2OH、H、卤素、C1-C6烷基、-O-(C1-C3烷基)或-N(R4b)2；和
R5是-CO2R5a、-CH2CO2R5a、-CH2CH2CO2R5a、四唑、- C(O)N(R5b)2、-CH2OH、H、卤素、C1-C6烷基、-O-(C1-C3烷基)和-N(R5b)2，
R6如在第 1个实施方案中的(i)-(viii)、(xi)或(xii)中所述；
且其它变量如在第 1个实施方案中所述。
在上面解释的式(I)的化合物的结构式中，与R2和图示的噻唑环键合的环碳在图解中用标识符“*”标记，以指示该碳原子是手性的。在第 3个实施方案中，该碳原子的构型为R。在第 4个实施方案中，该碳原子的构型为S。
在第 5个实施方案中，
当R3是-CO2R3a、-CH2CO2R3a、-CH2CH2CO2R3a、四唑、-C(O)N(R3b)2或-CH2OH时；那么R4是H、卤素、C1-C6烷基、-O-(C1-C3烷基)或-N(R4b)2，且R5是H或卤素；且
当R4是-CO2R4a、-CH2CO2R4a、-CH2CH2CO2R4a、四唑、-C(O)N(R4b)2或-CH2OH时；那么R3是H、卤素、C1-C6烷基、-O-(C1-C3烷基)或-N(R3b)2，且R5是H或卤素，且
其它变量如在第 1个或第2个实施方案中所述。
在第 6个实施方案中，
当R3是-CO2R3a、-CH2CO2R3a、-CH2CH2CO2R3a、四唑、C(O)N(R3b)2或-CH2OH时；那么R4是H，且R5是H；且
当R4是-CO2R4a、-CH2CO2R4a、-CH2CH2CO2R4a、四唑、-C(O)N(R4b)2或-CH2OH时；那么R3和R5是H，且，
其它变量如在第 1个或第2个实施方案中所述。
在第 7个实施方案中，R3是-CO2R3a、-CH2CO2R3a、-CH2CH2CO2R3a、四唑、-C(O)NH2或-CH2OH；且R4和R5是H，且剩余的变量如在第 1个或第2个实施方案中所述。
在第 8个实施方案中，R3是-CO2R3a、-CH2CO2R3a和-CH2CH2CO2R3a，且R4和R5是H，且剩余的变量如在第 1个实施方案中所述。
在第 9个实施方案中，R3是-CO2R3a，且R4和R5是H，且剩余的变量如在第 1个或第2个实施方案中所述。
在第 10个实施方案中，R3、R4和R5是如在第 8个或第9个实施方案中所述，且R3a是H，且剩余的变量如在第 1个或第2个实施方案中所述。
在第 11个实施方案中，R5是H或氟代，且剩余的变量如在第 1-5个实施方案中的任一个中所述。
在第 12个实施方案中，R6选自：
(i)C1-C4烷基；
(ii)C1-C3氟代烷基；
(iii)-O-(C1-C6烷基)；
(iv)-R6a，其中R6a选自：
(a)C3-C6环烷基，
(b)式的基团，其中R6a1是H或-CH2CH2NH2；和
(c)含有1-3个杂原子的5元杂芳基，所述杂原子选自N、O和S；
其中R6a是未被取代的或被1-3个R6a2基团取代，所述R6a2基团选自：卤素和C1-C3烷基；
(v)-O-R6b；且
其中R6b选自：
(a)C3-C6环烷基；和
(b)式的基团，其中p是1或2，且q是1或2；且
其中R6b是未被取代的，且剩余的变量如在第 1-11个实施方案中的任一个中所述。
在第 13个实施方案中，R7是H或氯代，且剩余的变量如在第 1-12个实施方案中的任一个中所述。
在第 14个实施方案中，R8和R9中的一个是卤素，且另一个是H，且剩余的变量如在第 1-13个实施方案中的任一个中所述。
在第 15个实施方案中，R8和R9都是H，且剩余的变量如在第 1-13个实施方案中的任一个中所述。
在第 16个实施方案中，R2是OH，且剩余的变量如在第 1-15个实施方案中的任一个中所述。
在第 17个实施方案中，n是1，且剩余的变量如在第 1-16个实施方案中的任一个中所述。
在第 18个实施方案中，式(I)的化合物具有式(IA)
其中
R4是-CO2R4a、-C(O)NH2或-CH2OH；
其中R4a选自：H和CH3；
R5是H或氟代；
R6选自：
(i)C1-C4烷基；
(ii)C1-C3氟代烷基；
(iii)-O-(C1-C6烷基)；
(iv)-R6a，其中R6a选自：
(a)C3-C6环烷基，
(b)式的基团，其中R6a1是H或-CH2CH2NH2；和
(c)含有1-3个杂原子的5元杂芳基，所述杂原子选自N、O和S (例如，吡唑基、噻吩基和噁二唑基)；
其中R6a是未被取代的或被1-3个R6a2基团取代，所述R6a2基团选自：卤素和C1-C3烷基(例如，甲基)；
(v)-O-R6b；且
其中R6b选自：
(a)C3-C6环烷基；和
(b)式的基团，其中p是1或2，且q是1或2；
其中R6b是未被取代的；且
R7是H或卤素。
在第 19个实施方案中，所述化合物具有式(IA)，R4是-CO2R4a，其中R4a选自：H和CH3，且剩余的变量如在第 18个实施方案中所述。
在第 20个实施方案中，所述化合物具有式(IA)，R4是-CO2H，且剩余的变量如在第18个实施方案中所述。
在第 21个实施方案中，所述化合物具有式(IA)，R6选自：C1-C4烷基、-CF3、-C(H)F2、-O-(C1-C3烷基)、-OCF3、C3-C6环烷基、、、、、、、和-O-(C4-C6环烷基)，且剩余的变量如在第 18-20个实施方案中的任一个中所述。
在第 22个实施方案中，所述化合物具有式(IA)，R6选自：C1-C3氟代烷基，且剩余的变量如在第 18-20个实施方案中的任一个中所述。
在第 23个实施方案中，所述化合物具有式(IA)，R7是H或氯代，且剩余的变量如在第 18-22个实施方案中的任一个中所述。
在第 24个实施方案中，所述化合物具有式(IA)，R4是-CO2R4a、-C(O)NH2或-CH2OH；
其中R4a选自：H和CH3；
R5是H或氟代；
R6选自：C1-C4烷基、-CF3、-C(H)F2、-O-(C1-C3烷基)、-OCF3、C3-C6环烷基、、、、、、、和-O-(C4-C6环烷基)；且
R7是H或氯代。
在第 25个实施方案中，所述化合物具有式(IA)，R4是-CO2R4a；
其中R4a选自：H和CH3；
R5是H或氟代；
R6选自：C1-C4烷基、-CF3和-C(H)F2；且
R7是H或氯代。
在第 26个实施方案中，所述化合物具有式(I)，R1是C1-C3烷基，且剩余的变量如在第 1个实施方案中所述。
在第 27个实施方案中，所述化合物具有式(I)，且R3、R4和R5中的一个选自：-CO2H、-C(O)-CN、-C(O)-N(H)OCH3、-P(O)(OCH2CH3)2、-P(O)(OH)2、四唑、和-B(OH)2；且R3、R4和R5中的另外2个各自是H或卤素；
且其它变量如在第 1个实施方案中所述。
在第 28个实施方案中，所述化合物具有式(I)，其中
R1是C1-C3烷基；
R2是-OH；
R6是C1-C3氟代烷基；
R7、R8和R9各自是H；
R3、R4和R5如在第 27个实施方案中所述；且
其它变量如在第 1个实施方案中所述。
在第29个实施方案中，所述化合物具有式(IA)，R6选自：C1-C4烷基、-CF3、-C(H)F2、-O-(C1-C3烷基)、-OCF3、C3-C6环烷基、、、、、、、、、和-O-(C4-C6环烷基)，且剩余的变量如在第 18-20个实施方案中的任一个中所述。
在第 30个实施方案中，所述化合物具有式(IA)，R4是-CO2R4a、-C(O)NH2或-CH2OH；
其中R4a选自：H和CH3；
R5是H或氟代；
R6选自：C1-C4烷基、-CF3、-C(H)F2、-O-(C1-C3烷基)、-OCF3、C3-C6环烷基、、、、、、、、、和-O-(C4-C6环烷基)；且
R7是H或氯代。
下面是本发明的代表性化合物以及它们的药学上可接受的盐:
5-(5-{6-[(4-叔丁氧基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-[5-(6-{[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-[5-(6-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-{5-[6-({4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-4-甲基吡啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基}-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(噻吩-3-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-(5-{4-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-[5-(6-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-(5-{6-[(4-环丁基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-[5-(6-{[4-(环丁基氧基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-(5-{4-甲基-6-[(4-丙基吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-(5-{6-[(4-乙氧基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-[5-(6-{[4-(环戊基氧基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-(5-{6-[(4-乙基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-(5-{6-[(4-环己基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-(5-{6-[(4-环丙基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(1-甲基乙基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-(5-{6-[(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
7-氟-6-(羟基甲基)-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-1-醇；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-[5-(3-溴-4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-[5-(5-溴-4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-[5-(3,5-二溴-4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-{5-[4-(乙酰基氨基)-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基}-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-[5-(4-氨基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸甲酯；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸；
1-羟基-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酸；
9-羟基-9-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-甲酸；
3-羟基-3-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸；
1-羟基-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯；
1-羟基-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸；
1-溴-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
1-溴-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
1-氰基-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-1-甲氧基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
6-溴-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-1-醇；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈；
1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-(2H-四唑-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇；
5-羟基-N-(甲基磺酰基)-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
N-(环丙基磺酰基)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
5-羟基-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
N-氰基-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-N-[(三氟甲基)磺酰基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-N-1H-四唑-5-基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
5-羟基-N-甲氧基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
{5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}膦酸二乙酯；
{5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}膦酸；
{5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}硼酸；
5-氟-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
5-氟-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-氨基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-(乙酰基氨基)-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-(5-{6-[(4-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；和
5-羟基-5-(5-{4-甲基-6-[(4-丙氧基吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸。
下面是本发明的其它代表性化合物，包括它们的药学上可接受的盐：
(5R)-5-(5-{6-[(4-叔丁氧基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-[5-(6-{[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-[5-(6-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-{5-[6-({4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-4-甲基吡啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基}-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(噻吩-3-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-(5-{4-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-[5-(6-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-(5-{6-[(4-环丁基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-[5-(6-{[4-(环丁基氧基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-(5-{4-甲基-6-[(4-丙基吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-(5-{6-[(4-乙氧基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-[5-(6-{[4-(环戊基氧基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-(5-{6-[(4-乙基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-(5-{6-[(4-环己基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-(5-{6-[(4-环丙基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(1-甲基乙基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-(5-{6-[(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
(5R)-3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
(5R)-3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-7-氟-6-(羟基甲基)-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-1-醇；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-[5-(3-溴-4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-[5-(5-溴-4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-[5-(3,5-二溴-4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-{5-[4-(乙酰基氨基)-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基}-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-[5-(4-氨基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸甲酯；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸；
(5R)-1-羟基-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酸；
(9R)-9-羟基-9-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-甲酸；
(3R)-3-羟基-3-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸；
(1R)-1-羟基-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯；
(1R)-1-羟基-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸；
(5R)-1-溴-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
(5R)-1-溴-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-1-氰基-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-1-甲氧基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(1R)-6-溴-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-1-醇；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈；
(1R)-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-(2H-四唑-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇；
(5R)-5-羟基-N-(甲基磺酰基)-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
(5R)-N-(环丙基磺酰基)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
(5R)-5-羟基-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
(5R)-N-氰基-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-N-[(三氟甲基)磺酰基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-N-1H-四唑-5-基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
(5R)-5-羟基-N-甲氧基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
{(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}膦酸二乙酯；
{(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}膦酸；
{(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}硼酸；
(5R)-5-氟-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
(5R)-5-氟-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-氨基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-(乙酰基氨基)-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5R)-5-羟基-5-(5-{6-[(4-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；和
(5R)-5-羟基-5-(5-{4-甲基-6-[(4-丙氧基吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸。
下面是本发明的其它代表性化合物，包括它们的药学上可接受的盐：
(5S)-5-(5-{6-[(4-叔丁氧基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-[5-(6-{[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-[5-(6-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-{5-[6-({4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-4-甲基吡啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基}-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(噻吩-3-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-(5-{4-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-[5-(6-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-(5-{6-[(4-环丁基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-[5-(6-{[4-(环丁基氧基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-(5-{4-甲基-6-[(4-丙基吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-(5-{6-[(4-乙氧基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-[5-(6-{[4-(环戊基氧基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-(5-{6-[(4-乙基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-(5-{6-[(4-环己基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-(5-{6-[(4-环丙基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(1-甲基乙基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-(5-{6-[(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
(5S)-3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
(5S)-3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-7-氟-6-(羟基甲基)-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-1-醇；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-[5-(3-溴-4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-[5-(5-溴-4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-[5-(3,5-二溴-4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-{5-[4-(乙酰基氨基)-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基}-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-[5-(4-氨基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸甲酯；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸；
(5S)-1-羟基-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酸；
(9S)-9-羟基-9-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-甲酸；
(3S)-3-羟基-3-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸；
(1S)-1-羟基-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯；
(1S)-1-羟基-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸；
(5S)-1-溴-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
(5S)-1-溴-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-1-氰基-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-1-甲氧基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(1S)-6-溴-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-1-醇；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈；
(1S)-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-(2H-四唑-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇；
(5S)-5-羟基-N-(甲基磺酰基)-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
(5S)-N-(环丙基磺酰基)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
(5S)-5-羟基-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
(5S)-N-氰基-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-N-[(三氟甲基)磺酰基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-N-1H-四唑-5-基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
(5S)-5-羟基-N-甲氧基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
{(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}膦酸二乙酯；
{(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}膦酸；
{(5S)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基}硼酸；
(5S)-5-氟-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
(5S)-5-氟-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-氨基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-(乙酰基氨基)-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
(5S)-5-羟基-5-(5-{6-[(4-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；和
(5S)-5-羟基-5-(5-{4-甲基-6-[(4-丙氧基吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸。
本发明也提供了纯化形式的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
化合物的应用
式(I)的化合物或它的药学上可接受的盐和含有这样的化合物的药物组合物可以用于治疗或预防多种由脾酪氨酸激酶（Syk）介导的病况或疾病。这样的病况和疾病包括、但不限于：（1）关节炎，包括类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎；（2）哮喘和其它阻塞性气道疾病，包括慢性哮喘、晚期哮喘、气道高反应性、支气管炎、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、成人呼吸窘迫综合征、复发性气道阻塞和慢性阻塞性肺病，包括肺气肿；（3）自身免疫性疾病或病症，包括指定为单器官或者单细胞类型的自身免疫性疾病的那些，例如桥本氏甲状腺炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血的自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性***、古德帕斯彻病、自身免疫性血小板减少（包括特发性血小板减少性紫癜）、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯病、原发性胆汁性肝硬化、慢性侵袭性肝炎、溃疡性结肠炎和膜性肾小球病，指定为涉及全身性自身免疫性病症的那些，例如全身性红斑狼疮、免疫性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征、莱特尔氏综合征、多肌炎-皮肌炎、***性硬化症、结节性多动脉炎、多发性硬化和大疱性类天疱疮，和其它自身免疫性疾病，其可以基于B细胞（体液的）或者基于T细胞，包括耳蜗前庭综合征、强直性脊柱炎、韦格纳氏肉芽肿病、自身免疫性脱发、I型或青少年型糖尿病和甲状腺炎；（4）癌症或肿瘤，包括消化道/胃肠道癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌（包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌）、***和乳腺癌、卵巢癌、***癌、淋巴瘤和白血病（包括但不限于急性髓性白血病、慢性髓性白血病、套细胞淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤（例如前体B-ALL、边缘区B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤）、霍奇金淋巴瘤、NK和T细胞淋巴瘤；TEL-Syk和ITK-Syk融合驱动的肿瘤）骨髓瘤（包括多发性骨髓瘤、骨髓增生障碍）、肾癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、黑素瘤（包括口腔和转移性黑素瘤）、卡波西氏肉瘤、增生性糖尿病性视网膜病，和与血管生成相关的疾病，包括实体瘤和胰腺癌；（5）糖尿病，包括I型糖尿病和来自糖尿病的并发症；（6）眼疾病、病症或病况，包括眼的自身免疫性疾病、角膜结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎（包括与贝切特氏病有关的葡萄膜炎和晶状体诱发的葡萄膜炎）、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜炎、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦氏溃疡、巩膜炎、格雷夫斯氏眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征、干燥性角膜结膜炎（干眼）、小水疱、虹膜睫状体炎、结节病、内分泌性眼病、交感性眼炎、变应性结膜炎，和眼新生血管形成；（7）肠的炎症、***反应或者病况，包括克罗恩氏病和/或溃疡性结肠炎、炎性肠病、腹腔疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎和肥大细胞增生病；（8）神经变性疾病，包括运动神经元病、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、脑缺血，或者由创伤性损伤、撞击、谷氨酸盐神经中毒或缺氧造成的神经变性疾病；在中风中的缺血性/再灌注损伤、心肌缺血、肾缺血、心脏病发作、心脏肥大、动脉粥样硬化和动脉硬化、器官缺氧；（9）血小板聚集和与血小板活化有关或者由血小板活化引起的疾病，例如动脉硬化、血栓形成、内膜增生和血管损伤后的再狭窄；（10）与心血管疾病有关的病况，包括：再狭窄、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、顽固性心绞痛、溶血栓疗法后或者冠状动脉血管成形术后发生的闭塞性冠状动脉血栓、血栓形成介导的脑血管综合征、栓塞性中风、血栓性中风、短暂脑缺血发作、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓子、凝血病、弥漫性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、闭塞性血栓性脉管炎、与肝素-诱发的血小板减少有关的血栓性疾病、与体外循环有关的血栓性并发症、与仪器操作（例如心脏或者其它血管内导管***术、主动脉内球囊泵、冠状动脉支架或者心瓣膜）有关的血栓性并发症、需要安装假体装置的病况等；（11）皮肤疾病、病况或病症，包括特应性皮炎、湿疹、银屑病、硬皮病、瘙痒和其它瘙痒性病况；（12）***反应，包括过敏反应、变应性鼻炎、变应性皮炎、变应性荨麻疹、血管性水肿、变应性哮喘，或者对虫叮咬、食物、药物或花粉的***反应；（13）移植排斥，包括胰岛移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主病、器官和细胞移植排斥，例如骨髓、软骨、角膜、心脏、椎间盘、胰岛、肾、肢体、肝、肺、肌肉、成肌细胞、神经、胰脏、皮肤、小肠或气管，和异种移植；（14）轻度瘢痕形成，包括硬皮病、增加的纤维化、瘢痕疙瘩、手术后疤痕、肺纤维化、血管性痉挛、偏头痛、再灌注损伤和心肌梗塞后。
本发明因此提供了在治疗中、和特别是在治疗由不适当的Syk活性介导的疾病和病况中使用的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。在本文中提及的不适当的Syk活性是在特定患者中偏离预期的正常Syk活性的任何Syk活性。不适当的Syk活性可以呈例如以下形式：活性异常增加，或者Syk活性的时机和或控制的畸变。这种不适当的活性则可以由例如导致不适当或失控的活化的蛋白激酶的过表达或突变所导致。
在另一个实施方案中，本发明涉及为了预防和/或治疗与失调的Syk活性有关的病症而调节、调控或抑制Syk的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗遭受由Syk活性介导的病症的患者的方法，所述方法包括：给所述患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上有功能的衍生物。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或其生理学上有功能的衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由Syk活性介导的病症。
在另一个实施方案中，所述由Syk活性介导的病症是哮喘。在另一个实施方案中，所述病症是类风湿性关节炎。在另一个实施方案中，所述病症是癌症。在另一个实施方案中，所述病症是眼结膜炎。
本发明的另一个方面提供了一种用于治疗由Fc受体信号传递级联引起或者与Fc受体信号传递级联有关的疾病的方法，其包括FceRI和/或FcgRI介导的脱粒作为治疗或预防疾病的治疗方案，所述疾病的特征在于，由这样的Fc受体信号传递级联或脱粒的化学介质的释放或合成造成，和/或与这样的Fc受体信号传递级联或脱粒的化学介质的释放或合成有关。另外，已知Syk在基于免疫酪氨酸的活化基序（ITAM）信号传递、B细胞受体信号传递、T细胞受体信号传递中起关键作用，且是嗜中性粒细胞中的整联蛋白β(1)、β(2)和β(3)信号传递的必需组分。因此，本发明的化合物可以用于调节Fc受体、ITAM、B细胞受体和整联蛋白信号传递级联，以及通过这些信号传递级联引起的细胞应答。可以被调节或者抑制的细胞应答的非限制性例子包括呼吸爆发、细胞粘附、细胞脱粒、细胞扩散、细胞迁移、吞噬作用、钙离子流出、血小板聚集和细胞成熟。
组合物和施用
尽管可能将式(I)的化合物及其药学上可接受的盐以未加工化学药品形式给药用于治疗，但是也可能将活性成分呈现为药物组合物。因此，本发明另外提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐如上所述。所述载体必须是可接受的，其含义是，与制剂的其它成分相容，并且对其接受者无害。根据本发明的另一个方面，还提供了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括：将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体混合。
本发明的药物组合物可以以单位剂量形式呈现，所述单位剂量形式含有预定量的活性成分/单位剂量。根据所治疗的病况、给药途径和患者的年龄、体重及状况，这样的单元可以含有例如5 μg至1 g、优选1 mg至700 mg、更优选5 mg至100 mg的式(I)的化合物。因而这种单位剂量可以每天给药一次以上。优选的单位剂量组合物含有如上所述的每日剂量或亚剂量(对于每日给药一次以上而言)的活性成分，或者是所述每日剂量或亚剂量的适当分数。此外，通过药学领域熟知的任意方法，可以制备这种药物组合物。
本发明的药物组合物可以适用于经任何适当的途径给药，例如经口服(包括含服或舌下)、直肠、局部、吸入、鼻、眼或胃肠外(包括静脉内和肌肉内)途径。通过药学领域已知的任意方法，可以制备这种组合物，例如通过将活性成分与载体（一种或多种）或赋形剂（一种或多种）混合。剂型包括片剂、糖锭、分散体、混悬液、溶液、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其适合通过口服途径给药，用于治疗例如类风湿性关节炎。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其适合通过经鼻途径给药，用于治疗例如变应性鼻炎。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其适合通过吸入途径给药，用于治疗例如哮喘、COPD或ARDS。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其适合通过吸入途径给药，用于治疗例如哮喘或COPD。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其适合通过眼途径给药，用于治疗眼的疾病，例如，结膜炎。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其适合通过胃肠外(包括静脉内)途径途径给药，用于治疗例如癌症。
适合口服给药的本发明的药物组合物可以作为不连续的单元形式呈现，如胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫或whips；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
例如，为了以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物组分可与口服无毒的药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。如下制备粉末：将化合物粉碎至合适的细小尺寸，并与类似地被粉碎的药用载体（如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇）混合。还可存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
如下制备胶囊剂：如上所述制备粉末混合物，并填充入制成的明胶鞘中。在填充操作之前，可向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，诸如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。还可加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以增进胶囊摄入后药物的利用度。
此外，当期望时或必要时，也可将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶如***胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括、但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂例如通过制备粉末混合物、颗粒化或预压片、加入润滑剂和崩解剂并压制为片剂来配制。粉末混合物是通过将已适当粉碎的化合物与上述稀释剂或基质相混合，并任选地与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、或聚乙烯吡咯烷酮，溶解延缓剂(solution retardant)如石蜡，再吸收促进剂（resorptionaccelerator）如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙相混合制备的。粉末混合物可通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、***胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液使之润湿，再强制过筛来颗粒化。作为颗粒化的替代方案，还可将粉末混合物通过压片机，结果是成形不佳的预压片碎裂为颗粒。颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油的方法使之润滑，以防止粘附到片剂成形模具中。然后将润滑的混合物压制为片剂。本发明的化合物还可与自由流动的惰性载体组合，并且直接压制成片剂，而无需经历颗粒化或预压片的步骤。可提供由虫胶密封包衣、糖或聚合物材料包衣以及蜡抛光包衣组成的透明或不透明的保护性包衣。可向这些包衣中加入染料以区分不同的单位剂量。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可制备为剂量单位形式，使得在指定的量中含有预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶于适当的芳香水溶液中而制备，而酏剂则通过采用无毒含醇介质来制备。混悬剂可通过将化合物分散于无毒介质中而配制。还可加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、香味添加剂如薄荷油、或天然甜味剂、或糖精或其它人工甜味剂等。
用于口服给药的剂量单位组合物适当时可进行微囊化处理。制剂还可制备为延迟释放或持续释放，例如通过将颗粒物质包衣或包埋于聚合物、蜡等之中。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可采用脂质体递送***的形式（如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡）来给药。脂质体可由多种磷脂形成，如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐还可以通过采用与该化合物分子偶联的单克隆抗体作为单一载体进行递送。化合物也可偶联于作为可靶向药物载体的可溶性聚合物上。这类聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚、或棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，化合物可被偶联到一类有助于实现药物控制释放的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
用于吸入给药的剂型可方便地制成气雾剂或干粉。
对于适合和/或适用于吸入给药的组合物，优选式(I)的化合物或盐为颗粒尺寸减小的形式，更优选尺寸减小的形式是通过微粉化获得或者可通过微粉化获得的。尺寸减小的(如微粉化的)化合物或盐或溶剂合物的优选颗粒尺寸被定义为D50值为约0.5至约10微米(例如采用激光衍射测量)。
例如，用于吸入给药的气雾剂制剂可包括活性物质在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或微混悬液。气雾剂制剂可按单剂量或多剂量以无菌形式装入密封容器中，其可采取借助雾化装置或吸入器使用的药筒型或可重装型(refill)形式。可替换地，密封容器可为单发药装置如单剂量鼻吸入器或安装有计量阀的气雾剂分配器(压力定量气雾剂)(当容器内含物用尽后即弃用)。
若剂型包括气雾剂分配器，其优选地含有适合的带压力推进剂，如压缩空气、二氧化碳或有机推进剂如氢氟碳化合物(HFC)。适合的HFC推进剂包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷和1,1,1,2-四氟乙烷。气雾剂剂型也可采用泵-喷雾器的形式。加压气雾剂可含有活性化合物的溶液或混悬液。这可能需要加入其它赋形剂如共溶剂和/或表面活性剂以改善混悬制剂的分散特性和均匀性。溶液制剂也可能需要添加共溶剂如乙醇。还可以加入其它赋形剂调节剂以改进例如制剂的稳定性和/或口味和/或细分颗粒质量特性(量和/或分布)。
对于适合和/或适用于吸入给药的药物组合物，优选药物组合物为干粉可吸入性组合物。这种组合物可包括粉末基质如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉，式(I)的化合物或其盐或溶剂合物(优选为颗粒尺寸减小的形式，如微粉化形式)，和任选的性能调节剂如L-亮氨酸或其它氨基酸，和/或硬脂酸的金属盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙。优选地，干粉可吸入性组合物包含乳糖和式(I)的化合物或其盐的干粉掺合物。乳糖优选为水合乳糖，如一水合乳糖，和/或优选为吸入级和/或细分级乳糖。优选地，乳糖的颗粒尺寸限定为90％或更多(按重量计或按体积计)的乳糖颗粒的直径小于1000微米(如10-1000微米，如30-1000微米)，和/或50％或更多的乳糖颗粒的直径小于500微米(如10-500微米)。更优选地，乳糖的颗粒尺寸限定为90％或更多的乳糖颗粒的直径小于300微米(如10-300微米，如50-300微米)，和/或50％或更多的乳糖颗粒的直径小于100微米。任选地，乳糖的颗粒尺寸限定为90％或更多的乳糖颗粒的直径小于100-200微米，和/或50％或更多的乳糖颗粒的直径小于40-70微米。优选的是，约3％至约30％(如约10％)(按重量计或按体积计)的颗粒的直径小于50微米或小于20微米。例如，而非限定性的，适合的吸入级乳糖是E9334乳糖(10％细粉)(Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 J D Zwolle, 荷兰)。
任选地，尤其是对于干粉可吸入性组合物，用于吸入给药的药物组合物可装入多个密封剂量容器中(如含有干粉组合物)，该容器纵向固定于适合的吸入装置内部的条或带上。根据需要，该容器为可破裂的或可剥开的，且例如干粉组合物的剂量则可通过经由诸如DISKUS®装置(GlaxoSmithKline)等装置吸入来给药。其它干粉吸入器是本领域普通技术人员众所周知的，且许多这样的装置是商购可得的，代表性的装置包括Aerolizer®(Novartis)、Airmax™(IVAX)、ClickHaler®(Innovata Biomed)、Diskhaler®(GlaxoSmithKline)、Accuhaler (GlaxoSmithKline)、Easyhaler®(Orion Pharma)、Eclipse™(Aventis)、FlowCaps®(Hovione)、Handihaler®(Boehringer Ingelheim)、Pulvinal®(Chiesi)、Rotahaler®(GlaxoSmithKline)、SkyeHaler™或Certihaler™(SkyePharma)、Twisthaler (Schering-Plough)、Turbuhaler®(AstraZeneca)、Ultrahaler®(Aventis)等。
眼给药的剂型可以用适合眼用的赋形剂配制为溶液或混悬液。
经鼻给药的剂型可方便地制成气雾剂、溶液剂、滴剂、凝胶剂或干粉。
适合通过吸入给药的药物组合物包括可以通过各种类型的计量的剂量加压气雾剂、喷雾器或吸入器产生的细颗粒粉或雾。
对于适合和/或适用于鼻内给药的药物组合物，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物可配制为用于从液体分配器进行递送的液体制剂。这种液体分配器可具有例如配药喷嘴或配药喷孔，在对液体分配器的泵机构施加使用者施加的力后通过它分配计量剂量的液体制剂。这种液体分配器通常设有多个计量剂量的液体制剂的贮库，所述剂量在连续的泵致动后是可以分配的。配药喷嘴或喷孔可以构造为用于***使用者的鼻孔中以将液体制剂喷射投药于鼻腔。上述类型的液体分配器在WO-A-2005/044354中有描述和说明，其全部内容特此通过引用并入本文。分配器具有容纳液体排出装置的外壳，所述液体排出装置具有固定在含有液体制剂的容器上的压缩泵。该外壳具有至少一个可用手指操作的侧杆，其可相对于外壳向内移动，以凸轮控制容器在外壳中向上移动以引起泵压缩，进而通过外壳的鼻喷嘴将计量剂量的制剂从泵杆中泵出。一种特别优选的液体分配器是在WO-A-2005/044354的图30-40中说明的通用类型。
以下是本发明的化合物的代表性药物剂型的例子：
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应当理解，当本发明的化合物与其它通常通过吸入、静脉内、口服或鼻内途径给药的治疗药物联合给药时，所得药物组合物可以通过相同的途径给药。
应当理解，除上述特别提及的成分以外，组合物还可包含本领域内所述制剂类型的其它常规成分，例如适合口服给药的组合物可包含矫味剂。
本发明化合物的治疗有效量依赖于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的确切的病况和其严重程度、制剂的特性和给药途径，且最终取决于主治医师或兽医的判断。然而，式(I)的化合物治疗与不适当的Syk活性相关的疾病或病况时的有效量范围通常为每日5 μg-100mg/kg受者(患者)体重，且更通常的范围是每日5 μg-10mg/kg体重。该量可以每日以单剂量给药，或者更通常地以每日数次(如二、三、四、五或六次)亚剂量给药，以使得总每日剂量相同。其盐或溶剂合物的有效量可以作为式(I)的化合物本身的有效量的比例而确定。
本发明的组合物可以进一步包含一种或多种如下面更详细地讨论的其它治疗剂。因此，在一个实施方案中，本发明提供了组合物，其包含：(i) 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；(ii) 一种或多种其它治疗剂，其不是式(I)的化合物；和(iii) 药学上可接受的载体，其中在所述组合物中的量一起有效地治疗上面所讨论的疾病或病况之一。
联合治疗
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐可以在单一制剂中联合使用，或者作为含有至少一种其它治疗剂的单独制剂共同施用，以治疗或预防本文中描述的疾病和病况。这些其它治疗剂包括、但不限于：(1) DP受体拮抗剂，诸如S-5751和拉罗匹仑；(2) 皮质类固醇，诸如曲安奈德、布***、倍氯米松、氟替卡松和莫米松；(3) β2-肾上腺素能激动剂，诸如沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗、特布他林、奥西那林、沙丁胺醇等；(4) 白三烯调节剂，包括白三烯受体拮抗剂，诸如孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特，或脂氧合酶抑制剂，包括5-脂氧合酶抑制剂和FLAP (5-脂氧合酶活化蛋白)抑制剂，诸如齐留通；(5) 抗组胺剂，诸如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、去羧乙氧基氯雷他定等；(6) 解充血药，包括去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑林、赛洛唑啉、丙己君或左旋-去氧麻黄碱；(7) 镇咳药，包括可待因、氢可酮、卡拉美芬、托可拉斯或右美沙芬；(8)另一种***素配体，包括***素F激动剂诸如拉坦前列素；米索前列醇、恩前列素、利奥前列素、奥诺前列素或罗沙前列醇；(9) 利尿剂；(10) 非甾体类抗炎药(NSAID)，诸如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸盐(乙酰基水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(11) 环加氧酶-2 (COX-2)抑制剂, 诸如塞来考昔和罗非考昔；(12) IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)的抑制剂，例如，Ariflo、罗氟司特；(13) 趋化因子受体的拮抗剂，特别是CCR-1、CCR-2和CCR-3的拮抗剂；(14) 胆固醇降低剂，诸如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀类药物)、多价螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)和普罗布考；(15) 抗糖尿病剂，诸如胰岛素、磺酰脲类、双胍类(二甲双胍)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和格列酮类(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、罗格列酮等)；(16)干扰素β的制剂(干扰素β-1a、干扰素β-1b)；(17) 抗胆碱能剂，诸如毒蕈碱拮抗剂(异丙托溴铵和噻托溴铵)、以及选择性的毒蕈碱M3拮抗剂；(18) 类固醇类，诸如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、***、***和氢化可的松；(19) 通常用于治疗偏头痛的triptans，诸如舒马普坦和利扎曲普坦；(20) 阿伦膦酸盐和用于骨质疏松症的其它治疗剂；(21) 其它化合物，诸如5-氨基水杨酸及其前药，抗代谢药诸如硫唑嘌呤和6-巯嘌呤，细胞毒性的癌症化学治疗剂，缓激肽(BK2)拮抗剂诸如FK-3657，TP受体拮抗剂诸如塞曲司特，神经激肽拮抗剂(NK1/NK2)，VLA-4拮抗剂，诸如在US 5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973和WO96/31206中描述的那些。另外，本发明包括治疗***素D2介导的疾病的方法，所述方法包括：给需要这样的治疗的患者施用无毒的治疗有效量的式(I)的化合物，任选地与上面刚刚列出的一种或多种这样的成分一起共同施用。
当给需要这种给药的患者施用联合治疗时，可以以任意次序（例如，先后地、并行地、一起、同时地等）施用在所述组合中的治疗剂、或包含所述治疗剂的一种或多种药物组合物。
在一个实施方案中，在所述其它治疗剂（一种或多种）发挥它们的预防或治疗效果的时间内施用式(I)的化合物，或反之亦然。
在另一个实施方案中，以当使用式(I)的化合物和所述其它治疗剂（一种或多种）作为用于治疗病症的单一疗法时常用的剂量，施用式(I)的化合物和所述其它治疗剂（一种或多种）。
在另一个实施方案中，以低于当使用式(I)的化合物和所述其它治疗剂（一种或多种）作为用于治疗病症的单一疗法时常用剂量的剂量，施用式(I)的化合物和所述其它治疗剂（一种或多种）。
在一个实施方案中，式(I)的化合物和所述其它治疗剂（一种或多种）存在于适合于口服给药的相同组合物中。
式(I)的化合物和所述其它治疗剂（一种或多种）可以累加地或协同地起作用。协同组合可以允许使用更低剂量的一种或多种药剂，和/或以更低的频率施用联合治疗的一种或多种药剂。一种或多种药剂的更低剂量或更低频率施用可以降低治疗的毒性，而不降低治疗的效力。
用于治疗或预防疾病或病症的本发明的联合治疗中使用的其它治疗剂（一种或多种）的剂量和剂量方案可以由主治临床医师考虑包装说明书中的批准剂量和剂量方案；患者的年龄、性别和一般健康状况；和病毒感染或相关的疾病或病症的类型和严重程度来确定。
本发明的另一个方面是试剂盒，其包含治疗有效量的式(I)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、任选的至少一种上面列出的其它治疗剂、和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
制备式(I)的化合物的方法
本发明的化合物可通过多种方法（包括标准化学方法）进行制备。除非另外指出，任何前面定义的变量继续具有前面定义的含义。以下描述了示例性的一般合成方法，并且在实施例中制备了式(I)的具体化合物。
通式(I)的化合物可以通过有机合成领域已知的方法来制备，所述方法部分地由以下合成路线图阐述。在以下描述的所有路线图中，应充分理解，在需要的情形下，可以依照化学的一般原则采用敏感基团或反应性基团的保护基。根据有机合成的标准方法对保护基进行操作(T. W. Green和P. G. M. Wuts (1991) Protective Groups in OrganicSynthesis, John Wiley & Sons)。在化合物合成的适当阶段采用本领域技术人员容易明白的方法除去这些基团。保护基以及反应条件和反应步骤顺序的选择应符合式(I)的化合物的制备。本领域技术人员会知道在式(I)的化合物中是否存在立体中心。因此，本发明包括所有可能的立体异构体，并且不仅包括立体异构体的混合物(诸如外消旋的化合物)，还包括单一的立体异构体。若希望化合物为单一对映异构体，可以通过立体特异性合成、或者通过拆分终产物或任何便利的中间体来获得。通过本领域已知的任何适当的方法，可以实现终产物、中间体或起始原料的拆分。参见，例如，E. L. Eliel, S. H. Wilen和L. N.Mander, Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley-Interscience, 1994)。
下述溶剂、试剂、保护基、基团和其它命名可以通过在括号中的它们的缩写来表示：
Me = 甲基；Et = 乙基；Pr = 丙基；iPr = 异丙基，Bu = 丁基；t-Bu = 叔丁基；Ph= 苯基，和Ac = 乙酰基
μl = 微升
AcOH或HOAc = 乙酸
ACN = 乙腈
Ad = 金刚烷基
aq = 水性的
Bn = 苄基
Boc或BOC = 叔丁氧基羰基
Bz = 苯甲酰基
Boc = 叔丁氧基羰基
Cbz = 苄氧基羰基
Dba = 二亚苄基丙酮
DBU = 1,8-二氮杂-7-二环[5.4.0]十一碳烯
DCM = 二氯甲烷：
DMAP = 4-二甲基氨基吡啶
DIBAL = 二异丁基氢化铝
DIEA或Hünig氏碱= N,N-二异丙基乙胺
DMA = 1,2-二甲基乙酰胺
DMF = 二甲基甲酰胺
DMSO = 二甲亚砜
DTT = 二硫苏糖醇
EDTA = 乙二胺四乙酸
EtOAc =乙酸乙酯
g = 克
GST = 谷胱甘肽S-转移酶
h = 小时
HMDS = 1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷
HATU = N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
HPLC = 高效液相色谱法
HOBt = 1-羟基苯并***
LDA = 二异丙基氨基锂
LCMS = 液相色谱法质谱法联用
min =分钟
mg = 毫克
mL = 毫升
mmol = 毫摩尔
Me = 甲基
MeOH: 甲醇
MS = 质谱法
MTBE = 甲基叔丁基醚
NBS = N-溴琥珀酰亚胺
NMR = 核磁共振光谱法
PMB = 4-甲氧基苄基
rac = 外消旋混合物
RT或rt = 室温(环境，约25℃)
饱和= 饱和的
SFC = 超临界流体色谱法
TBSCl = 叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TBS = 叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA = 三乙胺(Et3N)
TFA = 三氟乙酸
TFAA = 三氟乙酸酐
THF = 四氢呋喃
TLC = 薄层色谱法
TMS = 三甲基甲硅烷基
Tris = 三(羟基甲基)氨基甲烷
Xantphos = 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。
一般方法
如路线图1所示，通过溴取代的氨基吡啶(S2)和取代的噻唑(S1)之间的Heck偶联，可以制备式(I)的化合物。然后可以使去保护以后得到的中间体(S3)与取代的溴代或氯代吡啶(S4)反应，并可以使用碱金属氢氧化物将酯基团水解，以得到羧酸(S5)。
路线图I
如路线图II所示，通过二溴吡啶(S2a)和氨基甲酸叔丁酯(S2b)之间的反应，可以制备溴取代的氨基吡啶(S2)。
路线图II
如路线图III所示，通过酯化5-氧代四氢萘-2-甲酸(S1a)，随后与噻唑进行格里尼亚反应，可以制备取代的噻唑(S1)。如果需要的话，通过使用例如手性色谱法，可以将取代的噻唑(S1)拆分成纯化的对映异构体S1c和S1d。
路线图III
在制备所述化合物中使用的起始原料和试剂是可从商业供应商得到的，或者是通过本领域技术人员已知的文献方法制备的。例如，5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸（S1a的一个例子）可从Matrix Scientific (Colombia, South Carolina)得到。1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸可从DL Chiral Chemicals (Princeton, New Jersey)得到。5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸的合成描述在J.Org.Chem, 1962, 27(1), 70-76。2,6-二溴-4-甲基吡啶（S2a的一个例子）可以购自Aces Pharma (Branford, Connecticut)。
提供这些实施例来进一步例证本发明。它们仅仅用于例证目的；本发明的范围不应当视作以任何方式受限于实施例。
在下面的实施例中提供质谱(MS)数据的情况下，使用Agilent Technologies6120四极LC/MS进行分析。通常使用超临界流体色谱法进行对映异构体的拆分，其中使用Chiral Technologies AD或AD-H柱(5或10微米粒度固定相)，流动相为CO2和低级醇和/或THF。
实施例
制备实施例1 - 6-溴-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-胺(PrepEx-1)
将4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(12.0 g，74.0 mmol)和2,6-二溴-4-甲基吡啶(18.57g，74.0 mmol)在1,4-二噁烷(240 mL)中的溶液用N2鼓泡5分钟。加入叔丁醇钠(7.83 g，81mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(1.204 g，1.851 mmol)，并将溶液加热至75℃；使用磁力搅拌器搅拌混合物。结束后，将反应混合物冷却，然后在EtOAc (200 mL)和5% 氯化铵水溶液(200 mL)之间分配。分离各层，并用EtOAc (200 mL)萃取水层。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过在硅胶上的色谱法(0-40%的EtOAc/己烷梯度)纯化得到的残余物，得到6-溴-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-胺(22.5 g，67.7 mmol，92%)。C12H9BrF3N3 [M + H]+的MS ESI计算值为332，实测值为332。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 3.6 Hz, 3H)ppm。
制备实施例2 - 4-甲基-6-(1,3-噻唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-胺(PrepEx-2)
在干燥的烧瓶中，将烯丙基二氯化钯(II)二聚体(1.333 g，3.64 mmol)和丁基二金刚烷基膦(5.23 g，14.57 mmol)溶解在脱气的二甲基乙酰胺(50 mL)中。将容器抽真空，并用氩气回充(3次)，然后在室温搅拌10分钟。加入额外脱气的二甲基乙酰胺(50 mL)、6-溴-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-胺(12.1 g，36.4 mmol)、噻唑(10.36 mL，146 mmol)、碳酸钾(15.11 g，109 mmol)和新戊酸(6.34 mL，54.6 mmol)。将容器抽真空，并用氩气回充(3次)，并在氩气下在130℃搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc (500 mL)稀释，冷却至室温，穿过Celite®过滤，并浓缩。将水加入粗产物混合物，将得到的沉淀物通过过滤进行收集，并进行硅胶快速色谱法(乙酸乙酯- 己烷类)。纯化得到4-甲基-6-(1,3-噻唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-胺(5.29 g，15.72 mmol，43%收率)，为黄色固体。C15H11F3N4S [M + H]+的MS ESI计算值为337，实测值为337。1H NMR (600 MHz, DMSO)δ 10.21 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.30 (s, 3H)ppm。
制备实施例3 - (6-溴-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(PrepEx-3)
向烧瓶中加入氨基甲酸叔丁酯(5.6 g，47.8 mmol)和2,6-二溴-4-甲基-吡啶(12g，47.8 mmol)，随后加入脱气的2-MeTHF (120 mL)。然后加入固体叔丁醇钠(4.6 g，47.8mmol)，随后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.1 g，1.2 mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁(1.1 g，2.4 mmol)，并将溶液抽真空，并用氮气回充3次。将溶液加热至70℃保持4h，然后冷却至室温。将混合物用水(20 mL)和EtOAc (100 mL)处理，并穿过Celite®过滤。将有机溶液用盐水(100 mL)洗涤，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，得到(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(11.2 g，82%)，为白色固体。C11H15BrN2O2 [M +H]+的MS ESI计算值为287，实测值为287。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H),7.13 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.49 (s, 9H) ppm。
制备实施例4 - (R或S)-5-羟基-5-(噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(PrepEx-4A和PrepEx-4B)
步骤1:向5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(22.0 g，116 mmol)在甲醇(132 mL)中的溶液中，加入硫酸(22.7 g，231 mmol)，并将溶液加热至60℃保持4 h。当冷却溶液时，开始结晶，然后加入水(130 mL)。将料浆过滤，并在真空下干燥固体，得到甲基5-氧代-5,6,7,8-四氢萘(20.6 g，101 mmol，87%)，为灰白色固体。C12H12O3 [M + H]+的MS ESI计算值为205，实测值为205。
步骤2:将噻唑(14.6 g，172 mmol)缓慢地加入异丙基氯化镁氯化锂复合物的溶液(142 mL，1.3 M在THF中，185 mmol)中，所述溶液维持在0-5℃之间的温度。将得到的料浆搅拌1 h，然后冷却至-20℃。加入甲基5-氧代-5,6,7,8-四氢萘(27.0 g，132 mmol)在THF (50mL)中的溶液，所述溶液维持在0-5℃之间的温度，并将溶液搅拌2 h。将得到的料浆用甲醇(7.5 mL)淬灭，然后加入水(50 mL)和乙酸异丙酯(200 mL)，随后加入2M的HCl水溶液(50mL)。用乙酸异丙酯(100mL)萃取得到的水层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(100 mL)和盐水(100 mL)洗涤有机层。在硅胶上纯化得到的物质，得到5-羟基-5-(1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(38.3 g，78 mmol)。在AD柱上的手性色谱法（使用40%的乙醇在CO2中的溶液）得到羟基-5-(1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯的每种对映异构体(18.0 g，35 mmol，27%的每种异构体)。将第二洗脱的对映异构体(在制备实施例5中被称作“对映异构体2”)用于后续反应。C15H15NO3S [M + H]+的MS ESI计算值为290，实测值为290。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.69(d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.24 (s, 1H), 3.87 (s, 3H),3.74 (s, 1H), 2.93 (dd, 1H, J = 6.5, 6.5 Hz), 2.39 (ddd, 1H, J = 13.3, 9.9,3.2 Hz), 2.23 (ddd, 1H, J = 13.4, 7.9, 3.1 Hz), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.98-1.92(m, 1H) ppm。
随后确定对映异构体2具有R构型。
制备实施例5 - (R)-5-[5-(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(PrepEx-5)
向烧瓶中加入丁基二金刚烷基膦(6.1 g，0.4 mmol)和烯丙基二氯化钯二聚体(1.56 g，4.2 mmol)，随后加入氮净化的二甲基乙酰胺(98 mL)。搅拌10分钟后，加入碳酸钾(17.6 g，127 mmol)、新戊酸(6.5 g，63.7 mmol)、(R或S)-羟基-5-(1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(得自制备实施例4的对映异构体2，11.0 g，38.2 mmol)和6-溴-4-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(12.2 g，42.5 mmol)。将料浆抽真空，并用氮气回充3次，然后缓慢地加热至100℃，并在该温度搅拌12小时。将料浆冷却至35℃，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。然后将料浆穿过Celite®过滤，并用10%的NaCl水溶液(3 x 100 mL)洗涤。将得到的溶液在减压下浓缩，并在硅胶上纯化。将由此得到的两种产物(R)-5-(5-(6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯和(R或S)-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-新戊酰氨基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯用HCl (20 mL的6N溶液)处理，并在80℃加热12 h。将溶液冷却至室温，并用EtOAc (100mL)和NaHCO3 (50 mL)处理。用EtOAc (50 mL)萃取水层，然后在蒸发后，通过在硅胶上的色谱法纯化残余物，得到(R)-5-[6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(2.6 g，6.57 mmol)。C15H11F3N4S [M+H]+的MS ESI计算值为396，实测值为396。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.34 (s,2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 2.94 (dd, 2H, J = 6.2, 6.2 Hz), 2.41 (ddd,1H, J = 13.1, 9.6, 3.2 Hz), 2.27 (ddd, 1H, J = 13.5, 8.2, 3.1 Hz), 2.22 (s,3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H) ppm。
制备实施例6 - 6-溴-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺(PrepEx-6)
步骤1:向4-氯吡啶-2-胺(3 g，23.2 mmol)在DMSO (60 mL)中的溶液中，加入甲醇钠(12.6 g，232 mmol)，然后将混合物在150℃搅拌3小时，然后倒入冰水中。用EtOAc(2x100 mL)萃取产物，并将合并的有机层用水(50 mL)和盐水(50 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。使用50% 石油醚/EtOAc的溶剂***，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到4-甲氧基吡啶-2-胺(460 mg，16%)，为黄色固体。C6H8N2O [M + H]+的MS ESI计算值为125，实测值为125。
步骤2:向4-甲氧基吡啶-2-胺(620 mg，5 mmol)和2,6-二溴-4-甲基吡啶(1123mg，5.25 mmol)在二噁烷(18 mL)中的溶液中，加入1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(280 mg，0.5 mmol)和叔丁醇钠(437 mg，5.25 mmol)。然后将混合物在微波辐射下在80℃搅拌1.5小时。然后，将混合物倒入水(50 mL)中，并用EtOAc (100 mL)萃取。将有机层用水(50 mL)和盐水(50 mL)洗涤，干燥并浓缩。使用75% 石油醚/EtOAc的溶剂***，通过硅胶色谱法纯化残余物。收集含有产物的级分，并浓缩，得到6-溴-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺(627 mg，50%)。C12H12BrN3O [M + H]+的MS ESI计算值为294，实测值为294。
以类似的方式，合成下述化合物：
6-溴-4-甲基-N-(4-丙氧基吡啶-2-基)吡啶-2-胺。C14H16BrN3O [M + H]+的MS ESI计算值为322，实测值为322。
制备实施例7 - N-(2-溴-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)乙酰胺(PrepEx-7)
步骤1:在室温，向2,6-二溴吡啶-4-胺(1.0 g，3.97 mmol)、DMAP (0.048 g，0.397mmol)和吡啶(0.482 mL，5.95 mmol)在THF (7.94 mL)中的溶液中，缓慢地加入乙酸酐(0.412 mL，4.37 mmol)，并将混合物在室温搅拌16 h，该时间以后，将反应物加热至65℃保持5天的时段。冷却至室温后，加入MeOH (5 mL)，并将反应物在减压下浓缩。使用0-100%EtOAc/己烷类的梯度溶剂***，通过硅胶色谱法纯化产物。收集含有产物的级分，并在减压下浓缩，得到N-(2,6-二溴吡啶-4-基)乙酰胺(1.10g, 94%)，为黄色固体。C7H6Br2N2O [M +H]+的MS ESI计算值为293，实测值为293。
步骤2:给微波管装入搅拌棒、N-(2,6-二溴吡啶-4-基)乙酰胺(0.95 g，3.23mmol)、2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶(0.576 g，3.56 mmol)、Pd(OAc)2 (0.073 g，0.323mmol)、Xantphos (0.281 g，0.485 mmol)和Cs2CO3 (2.106 g，6.46 mmol)。将混合物用氩气真空净化3次，然后加入脱气的二噁烷(6.46 mL)。将反应物密封并加热至100℃保持3小时，该时间以后，将反应物冷却至室温，用MeOH (10 mL)稀释，并在减压下浓缩。使用0-100%EtOAc/己烷类的梯度溶剂***，通过硅胶色谱法纯化产物。收集含有产物的级分，并浓缩，得到N-(2-溴-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)乙酰胺(605 mg，50%)，为白色固体。C13H10BrF3N4O [M + H]+的MS ESI计算值为375，实测值为375。
制备实施例8 - 6-溴-N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺(PrepEx-8)
步骤1:向含有2-溴-4-乙炔基吡啶(1 g，5.49 mmol)的烧瓶中，加入4-甲氧基苄基叠氮化物(896 mg，5.49 mmol)、CuSO4(H2O)5 (137 mg，0.549 mmol)、抗坏血酸钠(544 mg，2.75 mmol)、水(13.7 mL)和tBuOH (13.7 mL)，并将反应物在室温搅拌16 h。将反应物用EtOAc (50 mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(1x20 mL)和盐水(1x20 mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并使用30-70% EtOAc/己烷类的梯度溶剂***通过硅胶色谱法纯化。浓缩产物级分，得到2-溴-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶(1.46 g，77%)，为白色粉末。C15H13BrN4O [M + H]+的MS ESI计算值为345，实测值为345。
步骤2:向烧瓶中加入2-溴-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶(329 mg，0.953 mmol)、2-溴-4-甲基-6-氨基吡啶(178 mg，0.953 mmol)、Pd(OAc)2 (21.4mg，0.095 mmol)、Xantphos (83 mg，0.143 mmol)和Cs2CO3 (621 mg，1.91 mmol)，并将混合物用氩气真空净化3次。加入脱气的1,4-二噁烷(3.8 mL)，并将反应物加热至100℃保持30min。该时间以后，将反应物冷却，并用EtOAc (20 mL)稀释。将反应物过滤，然后干燥加载在硅胶(silica)上，并使用30-60% EtOAc/己烷类的梯度溶剂***通过硅胶色谱法纯化。浓缩含有产物的级分，得到6-溴-N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺(255 mg，59%)，为黄褐色固体。C21H19BrN6O [M + H]+的MS ESI计算值为451，实测值为451。
制备实施例9 - (R和S)-5-羟基-5-(噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸甲酯(PrepEx-9A和9B)
向烘干的、N2净化的烧瓶中，加入异丙基氯化镁氯化锂复合物(7.91 mL，10.3mmol)和THF (18.4 mL)，并将溶液冷却至0℃。然后加入噻唑(0.813 g，9.55 mmol)在THF(9.18 mL)中的溶液，并将反应物在0℃搅拌45 min，然后冷却至-10℃。然后加入5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸甲酯(1.5 g，7.34 mmol)在THF (9.18 mL)中的溶液，此后，历时4h的时段使反应物温热至室温。然后加入MeOH (5 mL)，并将反应物在水(50 mL)和EtOAc (50mL)之间分配。用EtOAc (2x50 mL)萃取水相，然后，将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。使用0-70% EtOAc/DCM的梯度溶剂***，通过硅胶色谱法纯化产物。收集含有产物的级分，并浓缩，得到外消旋的5-羟基-5-(噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸甲酯，为黄色油。通过手性SFC拆分对映异构体，其中使用Chiral Technology AY-H 2.1 X 25cm, 5uM柱，用20%-50% MeOH + 0.25% 二甲基乙基胺/CO2洗脱。在70 mL/min的流速，两种对映异构体在2.38 min和2.79 min洗脱。
PrepEx-9A:较快洗脱的对映异构体: 591 mg (28%)。C15H15NO3S [M + H]+的MSESI计算值为290，实测值为290。
PrepEx-9B:较慢洗脱的对映异构体: 592 mg (28%)。C15H15NO3S [M + H]+的MSESI计算值为290，实测值为290。
制备实施例10 - 3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(PrepEx-10)
向3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸(3 g，17 mmol)在DCM (50 mL)和MeOH (10mL)中的溶液中，逐滴加入TMSCHN2 (17mL, 34 mmol)，并将混合物在室温搅拌1 h。将混合物在减压下浓缩，并使用10:1至3:1石油醚/EtOAc的梯度溶剂***通过硅胶色谱法纯化残余物，得到3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(2.0 g，61%)。C11H10O3 [M + H]+的MS ESI计算值为191，实测值为191。
制备实施例11 - 1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酸甲酯(PrepEx-11)
向4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(5 g，24 mmol)在MeOH (120 mL)和Et3N (40 mL)中的溶液中，加入Pd(PPh3)2Cl2 (200 mg)，并将混合物在2.5 MPa的CO下搅拌48小时。将反应溶液在减压下浓缩，并使用2:1石油醚:EtOAc通过硅胶色谱法纯化残余物，得到1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酸甲酯(2.9 g，64%)。C11H10O3 [M + H]+的MS ESI计算值为191，实测值为191。
制备实施例12 - 5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-甲酸甲酯(PrepEx-12A)和9-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯(PrepEx-12B)
步骤1:在N2下，将6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮(8 g，50 mmol)逐滴加入含有AlCl3 (16.6 g，125 mmol)的烧瓶中，并将混合物在室温搅拌30分钟，然后逐滴加入Br2(3 mL，60 mmol)，并将混合物加热至80℃保持另外5分钟。然后将混合物倒入浓HCl (20mL)和冰(200 g)的混合物中，并搅拌10分钟。然后用MTBE萃取混合物，并将有机层用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到1-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮(6 g，粗制物)和3-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮(4g，粗制物)，将它们直接用于下一步。
步骤2a:向1-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮(4 g，粗制物)在MeOH (30mL)和Et3N (10 mL)中的溶液中，加入Pd(PPh3)2Cl2 (400 mg)，并将混合物在2 MPa的CO下搅拌48小时。然后浓缩混合物，并通过硅胶色谱法纯化残余物，得到5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-甲酸甲酯(260 mg，2.4%)。[M + H]+的MS ESI计算值为219，实测值为219。
步骤2b:向3-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮(6 g，粗制物)在MeOH (30mL)和Et3N (10 mL)中的溶液中，加入Pd(PPh3)2Cl2 (600 mg)，并将混合物在2 MPa的CO下搅拌48小时。浓缩混合物，并通过硅胶色谱法纯化残余物，得到9-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯(1.4 g，13%)。[M + H]+的MS ESI计算值为219，实测值为219。
制备实施例13 - 5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-甲酸甲酯(PrepEx-13)
步骤1:向(3-羧基丙基)三苯基溴化鏻(25 g，58.3 mmol)在DMSO (53 mL)中的溶液中，加入t-BuOK (12.4 g，110.7 mmol)。将混合物在室温搅拌20 min。然后逐滴加入3-溴-苯甲醛(9.3 g，50.3 mmol)在DMSO (15 mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌4 h。将混合物倒入水中，并用DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。使用5:1石油醚/EtOAc的溶剂***，通过硅胶色谱法纯化粗制物质，得到5-(3-溴-苯基)-戊-4-烯酸(4.8 g，38%)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 (s, 1H), 7.2-7.25 (m,1H), 7.1-7.15 (m, 2H), 6.4-6.45 (m, 1H), 6.23-6.3 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 4H)。
步骤2:向5-(3-溴-苯基)-戊-4-烯酸(4 g，16 mmol)在EtOAc (150 mL)中的溶液中，加入Pd/C (400 mg)和40%的HBr在AcOH中的溶液(0.5 mL)。将混合物在1大气压氢气下在室温搅拌1 h。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩。使用5:1石油醚/EtOAc的溶剂***，通过硅胶色谱法纯化粗制物质，得到5-(3-溴-苯基)-戊酸(3.2 g，80%)。1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.3-7.4 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.35 (s, 2H),1.7 (m, 4H)。
步骤3:向5-(3-溴-苯基)-戊酸(6 g，23 mmol)在氯苯(300 mL)中的溶液中，加入PPA (18 g)，并将混合物加热至回流保持8 h。将混合物冷却至室温，并过滤。将滤液在减压下浓缩，然后使用10:1石油醚/EtOAc的溶剂***通过硅胶色谱法纯化，得到2-溴-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮(2.4 g，42.9%)。C11H11BrO [M + H]+的MS ESI计算值为239，实测值为239。
步骤4:向2-溴-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮(2.5 g，10.5 mmol)在MeOH (30mL)和Et3N (10 mL)中的溶液中，加入Pd(PPh3)2Cl2 (250 mg)，并将混合物在2 MPa的CO下搅拌48小时。然后浓缩混合物，并使用10:1石油醚/EtOAc的溶剂***通过硅胶色谱法纯化残余物，得到5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-甲酸甲酯(1.7 g，74%)。C13H14O3 [M+ H]+的MS ESI计算值为219，实测值为219。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.9-7.94(m, 1H), 7.85 (d, J=8, 1H), 7.7 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.8 (m,2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 1.85-1.9 (m, 2H)。
制备实施例14 - 1-溴-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸酯(PrepEx-14)
步骤1:向烧瓶中加入6-氨基-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(5.30 g，32.9 mmol)和DCM(329 mL)，并将混合物冷却至0℃。历时1小时逐份加入N-溴琥珀酰亚胺(5.85 g，32.9mmol)。然后将混合物在0℃搅拌3小时。将反应物用碳酸氢钠水溶液(100 mL)淬灭，然后用DCM (3x100 mL)萃取。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。使用0-65%EtOAc/己烷类的梯度溶剂***，通过硅胶色谱法纯化产物。浓缩含有产物的级分，得到6-氨基-5-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(7.8 g，87%)，为浅黄褐色固体。C10H10BrNO的MS ESI计算值为240 [M + H]+，实测值为240。
步骤2:在0℃，向6-氨基-5-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(7.8 g，28.6 mmol)在水(20mL)和四氟硼酸(78 mL，429 mmol)中的溶液中，缓慢地加入亚硝酸钠(4.93 g，71.5 mmol)在水(5 mL)中的溶液。然后历时30分钟将混合物温热至室温。将混合物过滤，然后加入六氟磷酸(32.1 mL，143 mmol)，将得到的沉淀物通过过滤进行收集，得到1-溴-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-重氮鎓六氟磷酸盐(V)(3.22g, 28%)，为黄褐色固体。C10H8BrN2O+的MS ESI计算值为251 [M]+，实测值为251。
步骤3:将1-溴-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-重氮鎓六氟磷酸盐(V)(3.0 g，6.80mmol)和乙酸钯(0.076 g，0.340 mmol)在MeOH (30 mL，742 mmol)中的混合物在室温用一氧化碳鼓泡1小时，该时间以后，将反应物用DCM (50 mL)稀释，过滤，并在减压下浓缩。使用0-65% EtOAc/己烷类的梯度溶剂***，通过硅胶色谱法纯化所述物质。收集含有产物的级分，并在减压下浓缩，得到1-溴-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(243 mg，13%)，为橙色固体。C12H11BrO3 [M + H]+的MS ESI计算值为283，实测值为283。
制备实施例15 - (Rac)-5-羟基-5-(噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯的替代性制备(Prep-Ex. 4A和4B的外消旋混合物)
流式反应器
将正丁基锂的溶液(2.3 M在己烷类中)泵送(推拉式注射泵)至具有1个压力计和2个1/8”不锈钢管道分支(用于预冷却)的1/8”三通。该管道连接至1/4英寸T-混合器。使用泵来泵送噻唑(0.5 M在THF中的溶液)(100 μL头部(head)(Fluid Metering, Inc.,Syosset, New York USA)至2个连接至相同的T-混合器的1/8”不锈钢管道分支(用于预冷却))。将T-混合器连接至静态混合器1/4-34 (5.3 mL)(Koflo Corporation, Cary,Illinois USA)，后者连接至1/4”弯管和6英寸长度的1/4”不锈钢管道(3.3 mL)。该6英寸长度管道连接至另一个1/4”T-混合器，后者也连接至5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯和BF3 (0.5 M在THF中的溶液，用FMI泵泵送，100 μL头部)的进料，并连接至第二静态混合器Koflo 1/4-34 (5.3 mL)和随后的1/4”不锈钢“回路”(2.5英尺长度，16.8 mL)。所述反应器具有30.7 mL的总体积，并置于-45℃(±5℃, 干冰/丙酮)的冷却浴中。然后将输出流连接至用甲醇(FMI泵, 100 μL头部)进料的1/8”T-混合器(冷却浴的外侧)用于原位淬灭，并最后收集进含有MTBE和磷酸水溶液(1.5 M)的萃取器中。组合装置的流程图显示在图1中。
方法描述和规范
使用的方法是分步法，其中预形成噻唑阴离子，然后用酮酯/BF3淬灭。然后用甲醇原位淬灭反应产物。
-45℃(±5℃)，τ1= 0.13 min (8 s)，τ2= 0.17 min (10 s)(τ总= 0.3 min(18s))。
5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯- 0.5 M/THF, 38.50 mL/min含有1.1当量的BF3-Et2O。
噻唑- 0.5 M/THF, 57.75 mL/min (1.5当量)。
BuLi - 2.3M/己烷类, 8.75 mL/min (1.05当量)。
甲醇= 7.80 mL/min (10当量)。
将反应器放入-45℃(±5℃, 干冰/丙酮)的冷却浴中，并启动所有4个泵(在上面指定的流速)。在1分钟内达到稳态。在整个运行中，通过根据需要加入一把干冰，将冷却浴的温度维持在-45℃±5℃。将输出流收集进搅拌的MTBE (4 L)和磷酸水溶液(1.5 M, 2.5L)的两相混合物中。泵送持续2.1小时(4.9 L 5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯溶液，0.5 Kg，2.45摩尔)。在运行结束时，用THF和己烷(在n-BuLi补料处)冲洗反应器几分钟。
分离两相混合物的各层，并用水(2 x 4 L)洗涤有机层。用MTBE (2 L)萃取合并的水层，然后将合并的有机层在减压下浓缩。将溶剂转换至2-丙醇，在这期间，产物结晶，得到白色浆。将体积调节至约3 L/Kg (1.8 L 2-丙醇的终体积)。然后历时1小时在室温缓慢地加入水(4.2 L，70/30水/2-丙醇的最终比例，10 L/Kg)。将料浆老化另外18 h，然后过滤，用1 L 70/30水/2-丙醇洗涤流过。在烧结漏斗上抽滤1 h以后，将湿滤饼在真空干燥箱中在氮气流下在+50℃干燥48小时，得到626 g作为灰白色固体的产物。
实施例1 - (R)-5-(5-{6-[(4-叔丁氧基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸, 氨盐(1)
给干燥的试管装入搅拌棒、2-溴-4-叔丁氧基吡啶(101.2 mg，0.405 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18.52 mg，0.020 mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(29.3 mg，0.051 mmol)和碳酸钾(84 mg，0.607 mmol)。将试管密封、抽真空并用氩气回充。在氩气下，将(R)-5-[5-(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(80 mg，0.202 mmol)溶解于完全脱气的二噁烷(1011µl)中，然后加入反应混合物中，将其密封，并在100℃搅拌过夜。将试管冷却至室温，加入氢氧化钾(40%水溶液，567µl，4.05 mmol)，并将反应物原样搅拌4小时。将反应混合物用DMSO (1 mL)稀释，用屏障滤器过滤，并通过反相HPLC (C18柱，水-乙腈，氢氧化铵改性剂)纯化，得到(R)-5-(5-{6-[(4-叔丁氧基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸, 氨盐(47.4 mg，0.087 mmol，43%收率)，为白色固体。C29H30N4O4S [M+ H]+的MS ESI计算值为531，实测值为531。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ9.46 (s, 1H),8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 -7.47 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.50 - 6.44(m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.07 - 2.01(m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm。
实施例2 - (R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(2)
步骤1:将丁基二-1-金刚烷基膦(5.95 g，16.59 mmol)和Pd(OAc)2 (1.862 g，8.29 mmol)在1,4-二噁烷(100 mL)中的混悬液在氮气下搅拌10分钟，形成黄色料浆。然后加入6-溴-4-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(17.39 g，52.4 mmol)、(R)-5-羟基-5-(噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(对映异构体2, 12 g，41.5 mmol)、氟化铯(18.90 g，124 mmol)、新戊酸(7.22 mL，62.2 mmol)和1,4-二噁烷(50 mL)。将反应混合物用氮气真空净化3次，然后在氮气下加热至回流保持20小时。将反应物冷却至室温，并穿过Celite®过滤，用EtOAc洗涤流过。将有机滤液先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用40%乙酸乙酯在己烷类中的溶液洗脱，得到作为淡黄色固体的(R)-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(18 g，80%收率)。C27H23F3N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为541，实测值为541。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.63 (s, 1H),3.82 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 4H), 2.15 - 2.09 (m, 1H),2.02 - 1.88 (m, 2H) ppm。
步骤2:向(R)-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(12.8 g，23.68 mmol)在EtOH (192 mL)中的混悬液中，加入1N的LiOH水溶液(83 mL，83 mmol)。将白色混悬液加热至45℃保持4 h，在这期间，反应物变成亮黄色。将反应物冷却至室温，并用1N的HCl水溶液酸化至pH = 4，在这期间，产物沉淀。过滤得到作为灰白色固体的(R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(11.5 g，92%收率)。C26H21F3N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为527，实测值为527。1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.85 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.21(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.40 -2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 2H) ppm。
实施例3 - (rac)-3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯, 三氟乙酸盐(3)
步骤1：
步骤2：
步骤1:在室温，将3-氟-5-氧代-6,7,8-三氢萘-2-甲酸(1.10 g，5.28 mmol)溶解在甲醇(3.52 mL)和二氯甲烷(17.61 mL)中。缓慢地加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0 M的在***中的溶液，7.93 mL，15.85 mmol)，直到保持黄色。在真空中蒸发溶剂，得到3-氟-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(1.13 g，5.09 mmol，96%收率)，为黄褐色固体。C12H11FO3 [M + H]+的MS ESI计算值为223，实测值为223。将该物质不经进一步纯化用于步骤2。
步骤2:在氩气下在-78℃，向4-甲基-6-(1,3-噻唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-胺(600 mg，1.78 mmol)在THF (5.9 mL)中的溶液中，缓慢地加入二异丙基氨基锂(2.0 M的在THF中的溶液，2.68 mL，5.35 mmol)，并将得到的混合物在该温度搅拌30分钟。加入3-氟-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(496 mg，2.230 mmol)在THF (2 mL)中的溶液，并历时2 h将反应混合物温热至室温。另外12 h以后，将反应物用甲醇(10 mL)淬灭，并在减压下浓缩。反相HPLC (C18柱，水-乙腈，TFA改性剂)得到(rac)-3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯, 三氟乙酸盐(355.1 mg，0.528 mmol，30%收率)，为黄色固体。C27H22F4N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为559，实测值为559。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ10.22 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H),3.82 (s, 3H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 -2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 2H) ppm。
实施例4 - (5R)-和(5S)-3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(4, 4A和4B)
步骤1:在氩气下，向3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯, 三氟乙酸盐(200 mg，0.297 mmol)在四氢呋喃(1.2 mL)中的溶液中，加入氢氧化钾(40% 水溶液, 834µl, 5.95mmol)，并将反应物在室温搅拌16 h。通过加入HCl水溶液(2.0 M)，将pH调节至5。用乙酸乙酯萃取得到的混合物(3次)，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到(rac)-3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(115.0 mg，0.211 mmol，71%收率)，为浅黄色固体。C26H20F4N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为545，实测值为545。
步骤2:通过在AD-H柱上的手性超临界流体色谱法（用CO2-甲醇洗脱），纯化3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(100 mg，0.184 mmol)，得到(5R)-和(5S)-3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸，为两种白色固体。
异构体4A (首先洗脱的对映异构体)：(38.1 mg，0.070 mmol，38%收率)C26H20F4N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为545，实测值为545。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ10.19 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03(d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 1H),2.28 (s, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 2H) ppm。
异构体4B:(38.9 mg，0.071 mmol，39%收率) C26H20F4N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为545，实测值为545。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 8.63 (s, 1H),8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (s,1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 - 2.04(m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H) ppm。
实施例5 - (rac)-7-氟-6-(羟基甲基)-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-1-醇, 三氟乙酸盐(5)
在氩气下在室温，向3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯, 三氟乙酸盐(50 mg，0.074 mmol)在THF (1.5 mL)中的溶液中，逐滴加入二异丁基氢化铝(1.0 M的在THF中的溶液，223µL, 0.223 mmol)，并将反应物在室温搅拌16小时。将反应物用甲醇(1.5 mL)和三氟乙酸(0.5 mL)淬灭，然后用DMSO (1 mL)稀释。将该混合物用屏障滤器过滤，并通过反相HPLC (C18柱, 水-乙腈, TFA改性剂)纯化，得到(rac)-7-氟-6-(羟基甲基)-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-1-醇, 三氟乙酸盐(6.0 mg，0.00931 mmol，13%收率)，为黄色固体。C26H22F4N4O2S [M + H]+的MS ESI计算值为531，实测值为531。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 - 7.19(m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.89 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 0.6 Hz, 2H),2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 1H),2.02 - 1.86 (m, 2H)。
实施例6 - (rac)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(6)
步骤1：
步骤2：
步骤1:在室温，向5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(10.0 g，52.6 mmol)在THF(52.6 mL)和MeOH (10.64 mL，263 mmol)中的溶液中，逐滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0 M的在***中的溶液，79 mL，158 mmol)，直到溶液变成黄色，并停止产生气体。然后将反应物在减压下浓缩，得到5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(10.72 g，52.5 mmol，100%收率)，为褐色固体。C12H12O3 [M+H]+的MS ESI计算值为205，实测值为205。1H NMR (500MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 1.6Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.09 -2.00 (m, 2H)。
步骤2:在氩气下在-78℃，向4-甲基-6-(1,3-噻唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-胺(500 mg，1.487 mmol)在THF (5.9 mL)中的溶液中，加入二异丙基氨基锂(2.0 M的在四氢呋喃中的溶液，2.2 mL，4.46 mmol)，并将得到的混合物原样搅拌30分钟。向该混合物中加入5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(379 mg，1.858 mmol)在THF (2mL)中的溶液，然后历时2 h的时段将反应物温热至室温。搅拌另外14h后，将反应物用甲醇(10 mL)淬灭，并直接浓缩。在硅胶上的色谱法(二氯甲烷-甲醇)得到作为浅褐色固体的(rac)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(718.0 mg，1.328 mmol，89%收率)。C27H23F3N4O3S [M +H]+的MS ESI计算值为541，实测值为541。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H),8.63 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.63 (s,1H), 3.82 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 4H), 2.15 - 2.09 (m,1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H) ppm。
实施例7 - (rac)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸, 三氟乙酸盐
向(rac)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(250 mg，0.462 mmol)在THF (1.9 mL)中的溶液中，加入氢氧化钾(40%水溶液，1.3 mL，9.25 mmol)，并将反应物在室温搅拌3天。将反应物用甲醇(2 mL)和DMSO (2 mL)稀释，用屏障滤器过滤，并通过反相HPLC (C18柱,水-乙腈, TFA改性剂)纯化，得到作为浅褐色固体的(rac)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸, 三氟乙酸盐(133.8 mg，0.209 mmol，45%收率)。C26H21F3N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为527，实测值为527。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s,1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 2.92 -2.83 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.04 -1.90 (m, 2H) ppm。
实施例8 - 分离(5S)和(5R)5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸, 三氟乙酸盐(8和2)
通过AD-H柱上的手性超临界流体色谱法（用CO2-乙醇洗脱），纯化(rac)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸, 三氟乙酸盐(70 mg，0.109 mmol)，得到(5S)-和(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸, 三氟乙酸盐，为2种白色固体。异构体8 (首先洗脱的对映异构体)：(33.2 mg，0.052 mmol，47%收率) C26H21F3N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为527，实测值为527。1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H),7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.41 -2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 2H) ppm。
作为与在实施例2中制备的相同的化合物的异构体(第二洗脱的对映异构体)：(34.1 mg，0.053 mmol，49%收率) C26H21F3N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为527，实测值为527。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H),2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 2H)ppm。确定该异构体为R对映异构体。
实施例9 - (rac)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺, 三氟乙酸盐(9)
向(rac)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸, 三氟乙酸盐(50 mg，0.078 mmol)、氯化铵(62.6 mg，1.171 mmol)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(44.5 mg，0.117 mmol)在DMF (781 μL)中的溶液中，加入二异丙基乙胺(40.9µl, 0.234mmol)，并将反应物在50℃加热16 h。然后将反应混合物用DMSO (1 mL)稀释，用屏障滤器过滤，并通过反相HPLC (C18柱, 水-乙腈, TFA改性剂)纯化，得到(rac)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺, 三氟乙酸盐(27.4 mg，0.043 mmol，43%收率)，为黄色固体。C26H22F3N5O2S [M + H]+的MS ESI计算值为526，实测值为526。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s,1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.5Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.30 (s,3H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 2H) ppm。
实施例10 - (R)-5-(5-(6-((4-(1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(10)
步骤1:向微波瓶中加入6-溴-N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺(247 mg，0.547 mmol)、(R)-5-羟基-5-(噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(158 mg，0.547 mmol)、丁基二-1-金刚烷基膦(78 mg，0.219 mmol)、CsF (249 mg，1.64 mmol)、新戊酸(95µl, 0.821 mmol)和Pd(OAc)2 (24.6 mg，0.109mmol)。将反应物抽真空，并用氩气净化3次，然后加入脱气的1,4-二噁烷(2.0 mL)，并将反应物加热至100℃保持16 h。将反应物冷却至室温，并用EtOAc (20 mL)稀释。将反应物过滤，浓缩，并使用30-100% EtOAc/己烷类的梯度溶剂***通过硅胶色谱法纯化。收集含有产物的级分，并浓缩，得到(R)-5-羟基-5-(5-(6-((4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(121mg，34%)，为白色泡沫。C36H33N7O4S [M + H]+的MS ESI计算值为660，实测值为660。
步骤2:向微波瓶中加入(R)-5-羟基-5-(5-(6-((4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(100 mg，0.152 mmol)和TFA (1.53 mL)，并将溶液加热至30℃保持2天，在此时，将反应物浓缩，并使用C18柱通过反相HPLC纯化，其中用用0.1% TFA改性的MeCN/H2O洗脱。将含有产物的级分低压冻干，得到(R)-5-(5-(6-((4-(1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯的三氟乙酸盐(7.5mg，8%)，为白色粉末。C28H25N7O3S [M + H]+的MS ESI计算值为540，实测值为540。1H NMR(600 MHz, dmso) δ 10.36 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H),7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2, 2H),7.15 (s, 1H), 6.68 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.32(s, 3H), 2.11-2.10 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H) ppm。
实施例11 - (R)-5-(5-(6-((4-(1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(11)
向含有(R)-5-(5-(6-((4-(1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(5mg, 7.65µmol)在THF (695µl)和乙醇(69.5µl)中的溶液的烧瓶中，加入KOH (6.50µl, 0.061 mmol)，并将混合物加热至50℃保持4小时。加入TFA (5.19µl, 0.067 mmol)，并将混合物在减压下浓缩。使用C18柱，并使用用0.1% TFA改性的MeCN和水作为流动相，通过反相HPLC纯化产物。收集含有产物的级分，并低压冻干，得到(R)-5-(5-(6-((4-(1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸的三氟乙酸盐(2.5 mg，51%)，为白色固体。C27H23N7O3S [M + H]+的MS ESI计算值为526，实测值为526。1H NMR (600 MHz,dmso) δ 12.83 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27-8.22 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 - 7.26(m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.87 (br s, 2H), 2.34 (t, J = 11.1, 1H),2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H)ppm。
实施例12 - 在R8和/或R9处含有溴取代基的式(I)的化合物(13A、13B和13C)
在室温，向(R)5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(100 mg，0.19 mmol)在DMF (1.5 mL)中的溶液中，历时10分钟逐份加入N-溴琥珀酰亚胺(34 mg，0.19 mmol)。然后将反应物在室温搅拌16小时。使用C18柱以及用0.1% TFA改性的MeCN和水的流动相，通过反相HPLC纯化产物的混合物，得到下述产物：
12A:(R)-2-((5-溴-6-(2-(6-羧基-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-1-鎓三氟乙酸盐。C26H21BrF3N4O3S [M+H]+的MSESI计算值为605，实测值为605。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.39 (s,1H), 7.71 (s,1H), 7.63 (d, J=8.2Hz, 1H),7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.1Hz, 1H), 2.86 (m, 2H),2.38 (s, 3H), 2.34 (t, J=9.9Hz, 1H), 2.15-2.07(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.94(m,1H) ppm。
12B:(R)-2-((3-溴-6-(2-(6-羧基-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-1-鎓三氟乙酸盐。C26H21BrF3N4O3S [M+H]+的MSESI计算值为605，实测值为605。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.60 (1H, s), 8.59 (s,1H), 8.52 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.27 (s,1H), 7.70 (s,1H), 7.63 (d, J=8.2Hz,1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.2Hz, 1H), 2.85 (m,2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.05-1.85(m, 2H) ppm。
12C:2(R)-2-((3,5-二溴-6-(2-(6-羧基-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻唑-5-基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-1-鎓三氟乙酸盐。C26H20Br2F3N4O3S [M+H]+的MS ESI计算值为685，实测值为685。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 8.53(d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (s,1H), 7.70 (s,1H), 7.62 (d, J=8.1Hz,1H), 7.36 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.2Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.65 (s,3H), 2.32 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.96-1.88(m, 1H) ppm。
实施例13(R)-5-(5-(4-乙酰氨基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(13A和13B)
向微波瓶中加入6-溴-4-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(200 mg，0.533 mmol)、(R)-5-羟基-5-(噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(154 mg，0.533mmol)、Pd(OAc)2 (23.94 mg，0.107 mmol)、丁基-二金刚烷基膦(76 mg，0.213 mmol)、CsF2(243 mg，1.599 mmol)和新戊酸(93µl, 0.800 mmol)，用氩气真空净化3次。将脱气的二噁烷(1.8 mL)加入反应混合物中，然后将其密封，并在100℃搅拌16 h。冷却至室温以后，加入氢氧化钾水溶液(567µl, 5.33 mmol)。将混合物重新密封，并在室温搅拌4小时。将混合物用MeOH (1 mL)和DMSO (1 mL)稀释，过滤，并使用C18柱以及用0.1% TFA改性的MeCN和水的溶剂***，通过反相HPLC纯化。收集含有产物的级分，并浓缩。
13A:(R)-5-(5-(4-乙酰氨基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸, 三氟乙酸盐(68 mg，20%), 白色固体。C27H22F3N5O4S [M + H]+的MS ESI计算值为570，实测值为570。1H NMR (600 MHz, dmso) δ10.36 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.1, 1H), 8.02 (s,1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.4,1H), 7.31 (d, J = 8.2, 1H), 7.18 (d, J = 4.2, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.34(dd, J = 11.5, 7.7, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m,1H), 1.95-1.87 (m, 1H) ppm。
13B:(R)-5-(5-(4-氨基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸, 三氟乙酸盐(119 mg，33%), 浅黄色固体。C25H20F3N5O3S [M + H]+的MS ESI计算值为528，实测值为528。1H NMR (600 MHz, dmso) δ12.92 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2,1H), 7.28 (d, J = 8.2, 2H), 6.76 (br s, 1), 6.71 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.95- 2.79 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m,1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H) ppm。
实施例14 - (R和S)-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸甲酯(14A和14B)
向微波瓶中加入(R或S)-5-羟基-5-(噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸甲酯(0.075 g，0.259 mmol)、6-溴-4-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(0.095 g，0.285 mmol)（得自实施例9）、CsF (0.118 g，0.778 mmol)、Pd(OAc)2 (0.012 g，0.052mmol)、catacxium A (0.037 g，0.104 mmol)、新戊酸(0.045 mL，0.389 mmol)和脱气的二噁烷(1.29 mL)。将混合物用N2净化5 min, 然后加热至100℃保持16h。冷却至室温后，加入水，并用EtOAc萃取混合物3次。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并使用0-100%的EtOAc在DCM中的溶液的梯度溶剂***，通过硅胶色谱法纯化。合并含有产物的级分，并浓缩，得到(R或S)-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸甲酯，为黄色固体。92 mg，66%。以相同方式从5-羟基-5-(噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸甲酯的相反对映异构体制备其它对映异构体。
14A:C27H23F3N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为541，实测值为541。1H NMR (600MHz, dmso) δ 10.17 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2, 1H), 8.19 (s,1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (d, J = 6.6, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (t, J =7.8, 1H), 7.18 (d, J = 6.7, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.79 (d, J =4.5, 3H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.31 (d, J = 9.7, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.06 (dd,J = 29.6, 16.7, 1H), 1.95 (br s, 1H) ppm。
14B:C27H23F3N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为541，实测值为541。1H NMR (600MHz, dmso) δ 10.17 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1, 1H), 8.19 (s,1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.2, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19(dt, J = 14.4, 7.8, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.79 (d, J = 4.5 Ha,3H), 3.09 - 2.89 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.90(ddd, J = 18.8, 17.2, 8.4, 1H) ppm。
使用与在实施例7中描述的那些类似的方法，对14A和14B进行水解反应，得到羧酸14C和14D。
14C/D(R或S)-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸。C26H21F3N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为527，实测值为527。
实施例15 - (R或S)-3-羟基-3-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸(15A和15B)
步骤1:将4-甲基-6-(噻唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(380mg，1.13 mmol)在10 mL THF中的溶液冷却至-78℃，然后加入LDA (2.5 mmol，新鲜制备)，并将得到的混合物在相同温度搅拌30 min。然后加入3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(1.13 mmol)在THF (3 mL)中的溶液，并历时4 h的时段将反应物温热至室温，然后在室温搅拌另外15 h。通过加入饱和NH4Cl水溶液(10 mL)，将反应物淬灭，并用EtOAc (2x20 mL)萃取得到的混合物。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，并通过硅胶色谱法纯化残余物，得到外消旋的3-羟基-3-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯，将其通过手性SFC (柱：Chiralcel OD-H150×4.6mm I.D., 5 um；流动相：5%至40%的在CO2中的乙醇(0.05% DEA)；流速：2.35mL/min；波长：220nm)进行拆分，得到每种对映异构体。C26H21F3N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为527，实测值为527。
步骤2:向(R或S)-3-羟基-3-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(快速或缓慢洗脱的对映异构体，105mg，0.2 mmol)在甲醇(6 mL)中的溶液中，加入氢氧化钠(2 mL，0.3 M, 0.6 mmol)，并将混合物加热至回流保持1 h。在减压下除去有机溶剂，并用水(10 mL)稀释残余物。用1 M HCl将pH调节至6，这导致白色沉淀物的形成。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到(R或S)-3-羟基-3-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸(质量收率，百分比)，为白色粉末。
15A(从首先洗脱的对映异构体水解)：使用用0.3% AcOH改性的1:1石油醚/EtOAc的溶剂***，通过制备型TLC进一步纯化得到的白色粉末。收集含有产物的级分，并在减压下浓缩，得到(R或S)-3-羟基-3-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸的乙酸盐(22 mg，收率21%)。C25H19F3N4O3S [M +H]+的MS ESI计算值为513，实测值为513。1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.67 (s, 1 H),8.44 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.78 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 7.20-7.34(m, 3 H), 7.03-7.19 (m, 2 H), 3.41-3.58 (m, 2 H), 2.88-3.00 (m, 1 H), 2.44-2.54 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H)。
15B (从第二洗脱的对映异构体水解)：(游离碱)(R或S)-3-羟基-3-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸(86mg，收率84%)。C25H19F3N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为513，实测值为513。1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.60 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.45(t, J= 13.6 Hz, 2 H), 7.35 (d, J= 8 Hz, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 3.55 (m, 2 H),2.93 (m, 1 H), 2.45-2.55 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H)。
使用上述的结构单元，以类似的方式制备下述化合物：
。
实施例16 - (R或S)-1-羟基-1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸(16A和16B)
步骤1:将4-甲基-6-(噻唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(1.5g，4.46 mmol)在THF (35.7 mL)中的溶液冷却至-78℃。缓慢地加入LDA (2M, 6.69 mL，13.38 mmol)溶液，并将得到的混合物在-78℃搅拌30分钟。在一个单独的干燥的烧瓶中，将1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(1.06 g，5.57 mmol)溶解在THF (5 mL)中，然后将该溶液加入反应混合物中，然后历时3小时的时段将其温热至室温，然后在室温搅拌另外13h。将反应物通过加入2 mL MeOH进行淬灭，然后直接加载到硅胶色谱柱上，并用0-100%EtOAc/己烷类的梯度溶剂***纯化。蒸发含有产物的级分，得到1-羟基-1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯16C (912 mg，39%)，为浅黄色固体。C26H21F3N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为527，实测值为527。
步骤2:向1-羟基-1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(900 mg，1.709 mmol)在THF (8.6 mL)中的溶液中，加入氢氧化钾水溶液(1.82 mL，17.09 mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应物用MeOH (10 mL)和水(10 mL)稀释，并在减压下除去有机溶剂。通过加入1 M HCl，将pH调节至~3，在这期间，产物沉淀。通过过滤来收集沉淀物，得到外消旋的1-羟基-1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸(749mg，85%)，为白色固体。使用Chiral Technology IA-H 3.0 x 25 cm, 5 uM柱和50% MeOH/CO2的溶剂***（在70 mL/min运行），通过手性SFC拆分外消旋混合物。在这些条件下，两种对映异构体在5.5 min和10.5 min洗脱。
16A:较快洗脱的对映异构体: (R或S)- 1-羟基-1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸(185 mg，25%), 黄色固体。C25H19F3N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为513，实测值为513。1H NMR (600 MHz,dmso) δ 12.85 (br s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1, 1H),8.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (d, J =8.0, 1H), 7.20 (d, J = 5.0, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.15 - 3.01 (m,2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 3H) ppm。
16B:较慢洗脱的对映异构体: (R或S)- 1-羟基-1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸(185 mg，25%), 黄色固体。C25H19F3N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为513，实测值为513。1H NMR (600 MHz,dmso) δ 12.89 (br s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1, 1H),8.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.1, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (d, J =8.0, 1H), 7.20 (d, J = 5.0, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.14 - 3.03 (m,2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.28 (s, 3H) ppm。
实施例17 - 1-溴-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(17)
步骤1:向烘干的烧瓶中，加入4-甲基-6-(噻唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(300 mg，0.892 mmol)和THF (7.1 mL)，并将溶液冷却至-78℃。缓慢地加入LDA (1.34 mL，2.68 mmol)，并将得到的混合物在-78℃搅拌30分钟。然后在一个单独的烘干的烧瓶中，将1-溴-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(316 mg，1.12 mmol)溶解在THF(5 mL)中，并将该溶液加入反应混合物中，然后历时3小时的时段将其温热至室温。然后将反应物用MeOH (5 mL)淬灭，并浓缩。通过在硅胶上的色谱法进行纯化，得到1-溴-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯17A (210 mg，38%)，为浅黄色固体。C27H22BrF3N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为619，实测值为619。
步骤2:向1-溴-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(50 mg，0.081 mmol)在THF (1.6 mL)中的溶液中，加入氢氧化钾水溶液(172µl, 1.61 mmol)，并将混合物在室温搅拌16 h，该时间以后，将反应混合物用MeOH (2 mL)稀释，过滤，并使用C18柱以及用0.1% TFA改性的MeCN和水的混合物，通过反相HPLC纯化。将含有产物的级分在pH 4缓冲液(20 mL)和EtOAc (20 mL)之间分配，并分离各层。用EtOAc (1x20 mL)萃取水相，然后将合并的有机相用盐水(20 mL)洗涤，干燥，并浓缩，得到1-溴-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(25 mg，52%)，为白色固体。C26H20BrF3N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为605，实测值为605。1H NMR (600 MHz, dmso) δ10.17 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.0, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.35-7.29(m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.32-2.2.24(m, 4H), 2.06 (br s, 1H), 1.96 (br s, 2H) ppm。
实施例18 - 1-氰基-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸, 三氟乙酸盐(18)
向微波瓶中装入烯丙基二氯化钯(1.48 mg，4.04µmol)和x-phos (2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯)(6.73 mg，0.014 mmol)和DMA (807 μL)。将容器用氩气真空净化3次，然后在65℃加热并搅拌30分钟。然后先后地加入1-溴-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(50 mg，0.081 mmol)和氰化锌(II) (12.32 mg，0.105 mmol)。将容器用氩气真空净化3次,然后加热至100℃保持16 h。将反应物冷却至室温，然后加入氢氧化锂水溶液(404µl,0.404 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌16 h，该时间以后，加入TFA直到pH为~4，并用DMSO (1 mL)和MeCN (1 mL)稀释混合物。将得到的混合物过滤，然后使用C18柱以及用0.1%TFA改性的MeCN和水的溶剂***，通过反相HPLC进行纯化。浓缩含有产物的级分，得到1-氰基-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸的三氟乙酸盐(29 mg，54%)，为白色固体。C27H20F3N5O3S [M + H]+的MSESI计算值为552，实测值为552。1H NMR (600 MHz, dmso) δ 10.18 (s, 1H), 8.61 (s,1H), 8.46 (d, J = 5.1, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3, 1H), 7.65 (d, J =8.3, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, J = 4.9, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.99 (d, J =5.4, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.99 (d, J = 6.3, 2H)。ppm。
实施例19 - 5-羟基-1-甲氧基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(19)
给微波瓶装入1-溴-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(50 mg，0.081 mmol)、MeOH (33 mL，0.81 mmol)、Pd2(dba)3 (7.39 mg，8.07µmol)、BrettPhos (10.83 mg，0.020 mmol)和Cs2CO3 (105 mg，0.323 mmol)。将容器用氩气真空净化3次，然后将脱气的二噁烷(807µl)加入反应混合物中，将其密封，并在100℃加热过夜。然后将反应物冷却至室温，并加入氢氧化锂水溶液(404µl, 0.404 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌5小时。将反应物用TFA酸化，用DMSO (1 mL)和MeCN (1 mL)稀释，过滤，并使用C18柱和使用用0.1% TFA改性的MeCN和水作为溶剂***，通过反相HPLC进行纯化。浓缩含有产物的级分，得到5-羟基-1-甲氧基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸的三氟乙酸盐(54 mg，22%)，为白色固体。C27H23F3N4O4S [M + H]+的MS ESI计算值为557，实测值为557。1H NMR (600 MHz, dmso) δ 10.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.46(d, J = 5.0, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (d,J = 5.3, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.3, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.86-2.78(m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.10-2.04 (m,1H), 2.01 - 1.83 (m, 2H) ppm。
实施例20 - 5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈(20B)
向微波瓶中加入6-溴-1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇20A (650 mg，1.158 mmol)、氰化锌(II) (150mg，1.274 mmol)和四(三苯基膦)钯(134 mg，0.116 mmol)。将该瓶用氩气真空净化3次，然后加入脱气的DMF (2316µl)，并将反应物在100℃加热16 h。冷却至室温后，将反应物用MeOH (20 mL)和MeCN (20 mL)稀释，穿过Celite®过滤，并在减压下浓缩。使用0-100%EtOAc/己烷类的梯度溶剂***，通过硅胶色谱法纯化得到的粗制物质。蒸发含有产物的级分，得到5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈20B (533 mg，91%)，为浅黄色固体。C26H20F3N5OS [M + H]+的MS ESI计算值为507，实测值为507。1H NMR (600 MHz, dmso) δ 10.18 (s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (dd, J =8.2, 1.6, 1H), 7.38 (d, J = 8.2, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.9, 1H),7.06 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 2.83 (d, J = 5.8, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 2H) ppm。
实施例21 - 1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-6-(2H-四唑-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(21)
向微波瓶中加入5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈(250 mg，0.493 mmol)、叠氮化钠(32.0 mg，0.493 mmol)、溴化锌(111 mg，0.493 mmol)和DMF (2463µl)。将试管密封，并加热至125℃保持16 h。将反应物冷却至室温，并过滤，然后使用C18柱以及用0.1% TFA改性的含有MeCN和H2O的溶剂***，通过反相HPLC进行纯化。将含有产物的级分低压冻干，得到1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-6-(2H-四唑-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(35 mg，13%)，为白色粉末。C26H21F3N8OS [M + H]+的MS ESI计算值为551，实测值为551。1H NMR (600 MHz, dmso) δ 10.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, J= 4.8, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8, 1H), 7.41 (d, J =8.1, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, J = 4.0, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.62 (s, 1H),2.90 (d, J = 4.3, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m,1H), 2.07 - 1.90 (m, 2H) ppm。
实施例22 - (R)-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺(22)
在室温，向(R)-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(20 mg，0.038 mmol)和甲磺酰胺(4.34 mg，0.046 mmol)在DCM (2 mL)中的混悬液中，加入HATU (28.9 mg，0.076 mmol)，随后加入Hunig氏碱(0.040 mL，0.228 mmol)，并将混合物在室温搅拌16 h。在减压下除去溶剂，并使用C18柱以及用0.1% TFA改性的MeCN和水的溶剂***，通过反相HPLC纯化残余物。收集含有产物的级分，并低压冻干，得到(R)-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺(22.4 mg，82%)，为浅黄色固体。C27H24F3N5O4S2 [M + H]+的MS ESI计算值为604，实测值为604。1H NMR(500 MHz, dmso) δ 10.21 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J =3.9, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.17(m, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 1H) ppm。
使用类似的方法，合成下述化合物。
实施例23 - (R)-(5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)膦酸二乙酯(23)
向微波瓶中加入(R)-6-溴-1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(20 mg，0.036 mmol)、四(三苯基膦)钯(2.058mg，1.781µmol)、EtOH (0.5 mL)、亚磷酸二乙酯(4.60µl, 0.036 mmol)和Et3N (7.45µl,0.053 mmol)。将瓶密封，并在微波辐射下加热至100℃保持1h。将反应混合物过滤，然后使用C18柱以及用0.1% TFA改性的MeCN和水的溶剂***，通过反相HPLC进行纯化。收集含有产物的级分，并低压冻干，得到(R)-(5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)膦酸二乙酯的三氟乙酸盐(21.6 mg，83%)，为浅黄色固体。C29H30F3N4O4PS [M + H]+的MS ESI计算值为619，实测值为619。1H NMR(500 MHz, dmso) δ 10.21 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1, 1H), 8.22(s, 1H), 7.48 (d, J = 14.0, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H),7.21 (d, J = 6.0, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 4H), 2.90-2.86 (m, 2H),2.35-2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.20(td, J = 7.0, 1.7, 6H)。
实施例24 - (R)-(5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)膦酸(24)
向(R)-(5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)膦酸二乙酯的三氟乙酸盐(19 mg，0.031 mmol)在EtOH(1 mL)中的溶液中，加入2 M的NaOH水溶液(0.031 mL，0.061 mmol)，并将混合物加热至70℃，并在该温度搅拌1h。然后在减压下除去有机溶剂，将残余物用2N HCl (31 ul)酸化，用DMSO (1 mL)稀释，并过滤。使用C18柱以及用0.1% TFA改性的MeCN和水的溶剂***，通过反相HPLC纯化滤液。收集含有产物的级分，并低压冻干，得到(R)-(5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)膦酸的三氟乙酸盐(6.5 mg，31%)，为浅黄色固体。C25H22F3N4O4PS [M + H]+的MS ESI计算值为563，实测值为563。1H NMR (500 MHz, dmso) δ 10.21 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.2, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.43 (d, J = 13.3, 1H), 7.38 (dd, J = 12.2, 8.0,1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.0, 3.8, 1H), 7.21 (d, J = 5.1, 1H), 7.12(s, 1H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m,1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H)。
实施例25(R)-(5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)硼酸(25)
步骤1:向微波瓶加入(R)-6-溴-1-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(30 mg，0.053 mmol)和双戊酰二硼(27.1 mg，0.107 mmol)、二噁烷(1 mL)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成化合物(4.36 mg，5.34µmol)和乙酸钾(15.73 mg，0.160 mmol)。将瓶密封，并加热至90℃保持16 h。冷却至室温后，将混合物过滤，并在减压下除去溶剂。该物质不经进一步纯化原样使用。
步骤2:向该粗制物质中加入EtOH (2 mL)和2 M的NaOH水溶液(1 mL，2.000mmol)，并将反应混合物加热至70℃保持1h。在减压下除去溶剂，然后用2N HCl (1 mL)酸化残余物，然后浓缩。将残余物溶解在DMSO (2 mL)中，并过滤。然后使用C18柱以及用0.1%TFA改性的MeCN和水的溶剂***，通过反相HPLC纯化混合物。收集含有产物的级分，并低压冻干，得到(R)-(5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)硼酸的三氟乙酸盐(1.4 mg，4.4%)，为黄色固体。C25H22BF3N4O3S [M + H]+的MS ESI计算值为527，实测值为527。1H NMR (500 MHz, dmso) δ10.24 - 10.17 (m, 1H), 8.67 - 8.60 (m, 1H), 8.55 - 8.45 (m, 1H), 8.25 - 8.17(m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.24- 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m,2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m,2H)。
实施例26 5-氟-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(26A)
向(S)-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(250 mg，0.462 mmol)在DCM (2.3 mL)中的溶液中，加入deoxofluor (107µl, 0.578 mmol)，并将得到的混合物密封，在室温搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液(20 mL)淬灭反应，并用DCM (3 x 20 mL)萃取混合物。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。使用0-100% EtOAc/己烷类的梯度溶剂***，通过硅胶色谱法进行纯化，得到5-氟-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(166 mg，66%)，为白色固体。C27H22F4N4O2S [M + H]+的MSESI计算值为543，实测值为543。1H NMR (600 MHz, dmso) δ 10.22 (s, 1H), 8.59 (s,1H), 8.46 (d, J = 5.1, 1H), 8.41 (d, J = 2.5, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J =8.2, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.2, 1H), 7.18 (d, J = 5.1, 1H), 7.07(s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.65 - 2.52(m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.98 - 1.79 (m, 2H) ppm。
使用与在实施例7中描述的方法类似的方法，进行26的水解。
26B:5-氟-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸。C26H20F4N4O2S [M + H]+的MS ESI计算值为529，实测值为529。
实施例27 5-氨基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(27)
步骤1:在室温向(S)-5-羟基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(100 mg，0.185 mmol)和叠氮化钠(36.1 mg，0.555 mmol)在DCM (2 mL)中的混合物中，逐滴加入TFA (0.016 mL，0.203mmol)，并将混合物在室温搅拌16 h，该时间以后，将反应物加热至40℃保持5天。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到作为褐色油的粗制的5-叠氮基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯，将其原样用于下述转化。C27H22F3N7O2S [M + H]+的MS ESI计算值为566，实测值为566。
步骤2:在室温，向粗制的5-叠氮基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(50 mg，0.088 mmol)在THF (1mL)和水(0.1 mL)中的溶液中，加入三甲基膦(1M在THF中的溶液)(0.133 mL，0.133 mmol)，并将混合物在室温搅拌16 h。在减压下除去溶剂，并将残余物再溶解在MeCN:DMSO (1:1)中，并过滤。使用C18柱以及用0.1% TFA改性的MeCN和水的流动相，通过反相色谱法纯化滤液。将含有产物的级分合并，并低压冻干，得到作为白色固体的5-氨基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯的三氟乙酸盐(30 mg，63%收率)。C27H24F3N5O2S [M + H]+的MS ESI计算值为540，实测值为540。
步骤3:向5-氨基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯的三氟乙酸盐(30 mg，0.056 mmol)在EtOH (2mL)中的溶液中，加入氢氧化钠(1 mL，2.000 mmol)，并将混合物在70℃搅拌45 min。然后在减压下除去有机溶剂，并将残余物用水稀释，用2N HCl (~1 mL)中和，然后用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩，然后使用C18柱以及用0.1% TFA改性的MeCN和水的流动相，通过反相色谱法进行纯化。将含有产物的级分合并，并低压冻干，得到作为白色固体的5-氨基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸的三氟乙酸盐(8.9 mg，25%收率)。C26H22F3N5O2S [M + H]+的MSESI计算值为526，实测值为526。1H NMR (600 MHz, cd3od) δ 8.47 (s, 1H), 8.40 (s,1H), 8.34 (d, J = 5.2, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2, 1H), 7.55 (d, J =8.3, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.1, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.06 (t, J =6.1, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (s,1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H)。
如下所述制备27的对映异构体。
步骤1:使用Chiral Technology AS-H 2.1 x 25 cm, 5 mm柱，使用用0.25%Et2NMe改性的25-75% 的MeOH在CO2中的溶液的流动相，通过超临界流体色谱法，拆分外消旋的5-氨基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(250 mg，0.46 mmol)。在这些条件下，5-氨基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯的两种对映异构体在6.06 min和7.93 min洗脱。收集含有产物的级分，并在减压下浓缩。
较快洗脱的对映异构体: 92 mg，灰白色固体。C27H24F3N5O2S [M + H]+的MS ESI计算值为540，实测值为540。
较慢洗脱的对映异构体: 146 mg，灰白色固体。C27H24F3N5O2S [M + H]+的MS ESI计算值为540，实测值为540。
步骤2:向(R或S)-5-氨基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(较快洗脱的对映异构体)(80 mg，0.15mmol)在EtOH (2 mL)中的溶液中，加入1M的NaOH水溶液(1 mL)。将混合物加热至70℃，并在该温度搅拌1h，在此时，在减压下除去有机溶剂。通过加入HCl (1M, 1 mL)，使残余物呈酸性，并将得到的混合物在减压下浓缩。使用C18柱以及用0.1% TFA改性的MeCN和水的溶剂***，通过反相HPLC纯化残余物。将含有产物的级分低压冻干，得到作为黄色固体的(R或S)-5-氨基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸的三氟乙酸盐27A。C26H22F3N5O2S [M + H]+的MS ESI计算值为526，实测值为526。1H NMR (500 MHz, dmso) δ 10.21 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 8.65 (s, 1H),8.44 (d, J = 5.2, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0, 1H),7.67 (d, J = 8.2, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.0, 1H), 7.05 (s, 1H),2.98-2.94 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.75 -1.63 (m, 1H)。
27B:使用类似的操作来制备对映异构体，即作为黄色固体的(R或S)- 5-氨基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸的三氟乙酸盐。C26H22F3N5O2S [M + H]+的MS ESI计算值为526，实测值为526。1HNMR (500 MHz, dmso) δ 10.21 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, J =5.1, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3, 1H), 7.67 (d, J =8.3, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.1, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.98-2.94 (m,2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m,1H)。
实施例28(Rac)- 5-乙酰氨基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸, 三氟乙酸盐(28)
向5-氨基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸, 三氟乙酸盐(5 mg，0.0078 mmol)在DCM (1 mL)和Et3N(2.2 mL)中的溶液中，加入乙酸酐(1.1 mL，0.012 mmol)，并将混合物在室温搅拌1h，该时间以后，在减压下除去溶剂。将得到的残余物溶解在MeOH (1 mL)中，并用2M NaOH (1 mL)在室温处理10 min，该时间以后，在减压下除去有机溶剂。用2N HCl使得到的混合物呈酸性，然后使用C18柱以及用0.1% TFA改性的MeCN和水的混合物，通过反相HPLC进行纯化。将含有产物的级分低压冻干，得到5-乙酰氨基-5-(5-(4-甲基-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸的三氟乙酸盐(3.7 mg，69%)，为黄色固体。C28H24F3N5O3S [M + H]+的MS ESI计算值为568，实测值为568。1H NMR (600 MHz,CD3OD) δ 8.37 (d, J = 5.4, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.86 (s, 1H),7.79 (d, J = 8.3, 1H), 7.51 (d, J = 8.3, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, J = 5.1,1H), 6.95 (s, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 3H), 2.49 (dd, J = 11.7, 6.4, 1H), 2.38(s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H) ppm。
实施例29 - (R或S)- 5-羟基-5-(5-(6-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(29A和29B)
步骤1:将噻唑(14.6 g，172 mmol)缓慢地加入维持在0-5℃之间的温度的异丙基氯化镁氯化锂复合物溶液(142 mL，1.3 M的在THF中的溶液，185 mmol)中。将得到的料浆搅拌1 h，然后冷却至-20℃。加入维持在0-5℃之间的温度的甲基5-氧代-5,6,7,8-四氢萘(27.0 g，132 mmol)在THF (50 mL)中的溶液，并将溶液搅拌2 h。用甲醇(7.5 mL)淬灭得到的料浆，然后加入水(50 mL)和乙酸异丙酯(200 mL)，随后加入2 M的HCl水溶液(50 mL)。用乙酸异丙酯(100mL)萃取得到的水层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(100 mL)和盐水(100 mL)洗涤有机层。在硅胶上纯化得到的物质，得到5-羟基-5-(1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8- 四氢萘-2-甲酸甲酯(38.3 g，57%)。C15H15NO3S [M + H]+的MS ESI计算值为290，实测值为290。
步骤2:向Pd(OAc)2 (45 mg，0.2 mmol)在1,4-二噁烷(20 mL)中的溶液中，加入丁基二-1-金刚烷基膦(143 mg，0.4mmol)，并将混合物在氮气下搅拌10分钟，在这期间，形成黄色料浆。然后加入6-溴-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺(410 mg，1.4 mmol)、5-羟基-5-(噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(289 mg，1 mmol)、CsF (456 mg，3mmol)、新戊酸(153 mg，1.5 mmol)和1,4-二噁烷(10 mL)。将反应混合物用N2真空净化，然后在N2下加热至回流保持20小时。冷却至室温后，将反应物穿过Celite®过滤，并将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。使用2:1石油醚/EtOAc的溶剂***，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到外消旋的5-羟基-5-(5-(6-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(160 mg，总计52%)，使用Chiralpak AS-H 150*4.6mm I.D., 5um柱和5-40%的MeOH (0.05% 二乙胺)在CO2中的流动相，以3mL/min流速，在220 nm波长，将所述酯通过超临界流体色谱法进行拆分，得到2种对映异构体。C27H26N4O4S [M + H]+的MS ESI计算值为503，实测值为503。
步骤3:向(R或S)-5-羟基-5-(5-(6-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯(得自步骤2的快速或缓慢对映异构体，101mg，0.2 mmol)在MeOH (6 mL)中的溶液中，加入氢氧化钠溶液(2 mL，0.3 M，0.6 mmol)，并将混合物加热至回流保持1小时。在减压下除去甲醇，并用10 mL水稀释残余物。用1 M HCl将pH调节至6，在这期间，形成沉淀物。通过过滤来收集白色沉淀物，并用水洗涤和干燥，得到(R或S)- 5-羟基-5-(5-(6-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸。
29A (较快移动的对映异构体)：C26H24N4O4S [M + H]+的MS ESI计算值为489，实测值为489。1H-NMR (400 MHz, MDSO) δ ppm 9.63 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.00 (d, J=6Hz, 1 H), 7.63-7.78 (m, 3 H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 6.61(s, 1H), 6.48 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.85 (s, 2 H), 2.25-2.32 (m,4 H), 2.06-2.11 (m, 1 H), 1.92-1.97 (m, 2H)。
29B (较慢移动的对映异构体)：C26H24N4O4S [M + H]+的MS ESI计算值为489，实测值为489。1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.84 (s, 1H),7.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.54, (s, 1H), 7.29 (d, J=8Hz, 1H), 6.89-6.92 (m, 3H),2.96-2.97 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 4H), 2.22-2.33 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H)。
还使用与上面在实施例29中描述的方法类似的方法，制备了下述对映异构体对。
生物学测定
针对重组人Syk酶的均质时间分辨荧光（HTRF）测定
使用重组GST-hSyk融合蛋白来测量化合物的抑制人Syk活性的效能。以384孔板形式，在15 mM Tris-HCl (pH 7.5)、0.01% 吐温20、2 mM DTT中，将重组人GST-Syk (CarnaBiosciences #08-176)(5 pM终浓度)与在DMSO (0.1% 终浓度)中稀释的不同浓度的抑制剂一起在室温温育10分钟。为了开始反应，与镁(5 mM终浓度)和ATP (25µM终浓度)一起加入生物素化的底物肽(250 nM终浓度)，所述肽含有Syk的磷酸化位点。反应物的终体积为10µL。使所述肽的磷酸化在室温进行45'。为了淬灭反应和检测磷酸化的产物，一起加入在15mM Tris pH 7.5、40 mM EDTA、0.01%吐温20中的2 nM的铕-抗-磷酸酪氨酸抗体(PerkinElmer #AD0161)和70 nM SA-APC (Perkin-Elmer #CR130-100)。淬灭溶液的终体积是10µL。在30分钟以后，使用时间分辨荧光方案，在EnVision (Perkin-Elmer)读数器上测量得到的HTRF信号。在10-剂量滴定(10µM至0.508 nM)和使用测定数据分析仪进行4参数逻辑曲线拟合以后，确定IC50。对于它们的IC50值，将具有低于最低试验浓度的IC50值的化合物指示为“<0.50”。
尽管已经结合上述的具体实施方案描述了本发明，本领域普通技术人员会明白它们的许多替代方案、改进和其它变化。所有这样的替代方案、改进和变化意图落入本发明的精神和范围内。

Claims (9)

1.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式IA
其中
R4是-CO2R4a、-C(O)NH2或-CH2OH；
其中R4a选自：H和CH3；
R5是H或氟代；
R6选自：
C1-C4烷基、-CF3、-C(H)F2、-O-(C1-C3烷基)、-OCF3、C3-C6环烷基、、、、、、、、、和-O-(C4-C6环烷基)；且
R7是H或卤素。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-CO2R4a，其中R4a选自：H和CH3。
3.权利要求1-2中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是H或氯代。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4是-CO2R4a、-C(O)NH2或-CH2OH；
其中R4a选自：H和CH3；
R5是H或氟代；
R6选自：C1-C4烷基、-CF3、-C(H)F2、-O-(C1-C3烷基)、-OCF3、C3-C6环烷基、、、、、、、、、和-O-(C4-C6环烷基)；且
R7是H或氯代。
5.权利要求1所述的化合物，其选自：
5-(5-{6-[(4-叔丁氧基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-[5-(6-{[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-[5-(6-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-{5-[6-({4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-4-甲基吡啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基}-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(噻吩-3-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-(5-{4-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-[5-(6-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-(5-{6-[(4-环丁基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-[5-(6-{[4-(环丁基氧基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-(5-{4-甲基-6-[(4-丙基吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-(5-{6-[(4-乙氧基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-[5-(6-{[4-(环戊基氧基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-(5-{6-[(4-乙基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-(5-{6-[(4-环己基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-(5-{6-[(4-环丙基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(1-甲基乙基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-(5-{6-[(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
7-氟-6-(羟基甲基)-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-1-醇；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
5-羟基-5-(5-{6-[(4-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-4-甲基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；和
5-羟基-5-(5-{4-甲基-6-[(4-丙氧基吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸；
或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1所述的化合物，其为(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1所述的化合物，其为(5R)-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1所述的化合物，其为(5R)-3-氟-5-羟基-5-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸或其药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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