JP5799027B2 - 固体調製物の製造方法及び該方法により製造された固体調製物 - Google Patents
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Description
水不溶性及び/又は水難溶性のアルカリ性薬物活性成分を、酸性化剤を含んだ酸性溶液中に溶解させ、薬を含んだ酸性液体を得る工程;ついで、アルカリ化剤、アジュバント及び薬を含んだ酸性液体を、均一に混ぜ、湿式造粒法を行う工程;ここで、薬を含んだ酸性液体の酸性度と比較して、前述のアルカリ化剤はアルカリ化剤と薬とを含んだ酸性液体の酸性度を混合液の酸性度よりも低減させる試薬であることを特徴とする。
タイプ1:前述の酸性化剤が無機強酸であり、前述のアルカリ化剤は無機強アルカリ、例えば塩酸と水酸化ナトリウムである。
タイプ2:前述の酸性化剤は無機強酸であり、前述のアルカリ化剤は無機弱酸と強アルカリの塩、例えば塩酸と炭酸ナトリウム、塩酸とリン酸水素二ナトリウムである。
タイプ3:前述の酸性化剤は無機強酸であり、前述のアルカリ化剤は有機弱酸と強アルカリの塩、例えば塩酸とクエン酸ナトリウム、塩酸と酒石酸ナトリウム、塩酸と酢酸ナトリウム、又は塩酸とリンゴ酸ナトリウムである。
タイプ4:前述の酸性化剤は有機弱酸であり、前述のアルカリ化剤はその有機弱酸の共役塩基である。酸性化剤とアルカリ化剤は共役の酸-アルカリの緩衝対を構成し、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、乳酸及び酢酸及びそれらの対応する共役塩基の群から選択される一以上から構成される緩衝対であり、好ましくは、次の緩衝対の群から選択される一以上である:
クエン酸及びクエン酸ナトリウム、酒石酸及び酒石酸ナトリウム、リンゴ酸及びリンゴ酸ナトリウム、並びに酢酸及び酢酸ナトリウム。
タイプ5:前述の酸性化剤は有機弱酸であり、前述のアルカリ化剤は無機強アルカリ又は無機弱酸と強アルカリの塩であり、酸性化剤とアルカリ化剤は緩衝対を構成し、例えばクエン酸と水酸化ナトリウム、酢酸と水酸化ナトリウム、クエン酸と炭酸ナトリウム、リンゴ酸と炭酸ナトリウム、リンゴ酸とリン酸水素二ナトリウム、又はクエン酸とリン酸水素二ナトリウムである。
タイプ6:前述の酸性化剤は無機強酸であり、前述のアルカリ化剤は無機強酸と緩衝対を構成できる弱酸であり、例えば、塩酸及びグリシン、又は塩酸及びアラニン。
タイプ7:前述の酸性化剤は無機中強酸であり、前述のアルカリ化剤は無機強アルカリ、無機弱酸と強アルカリの塩又は有機弱酸と強アルカリの塩であり、例えばリン酸と水酸化ナトリウム、リン酸と炭酸ナトリウム、又はリン酸とリン酸水素二ナトリウムである。
(アルカリ化剤のモル数×A)/(酸性化剤のモル数×B) 式1
において、0.01〜1.5、より好ましくは0.3〜1.2の値を示し、
ここで、酸性化剤とアルカリ化剤はタイプ1、2又は5である場合には、Aはアルカリ化剤分子アニオン総原子価数−アルカリ化剤分子に水素イオン数であり;
酸性化剤とアルカリ化剤はタイプ1、2、3又は6である場合には、Bは酸性化剤分子中の水素イオン数であり;
酸性化剤とアルカリ化剤はタイプ4である場合には、A/Bは1であり;
酸性化剤とアルカリ化剤はタイプ5である場合には、Bは1であり;
酸性化剤とアルカリ化剤はタイプ3又は6である場合には、Aは1である。
エスゾピクロンでは、式1の値が0.9〜1.1となる用量の塩酸と炭酸ナトリウム、式1の値が0.9〜1.05となる用量の塩酸と水酸化ナトリウム、又は式1の値が0.4〜1.2となる用量のクエン酸とクエン酸ナトリウムであることが特に好ましく;
方法(1)アルカリ化剤又はアルカリ化剤を含んだ溶液とアジュバントを均一に混ぜ、それから、それらを薬を含んだ酸性液体と混ぜて、押し出し造粒又は撹拌造粒を行う方法;
方法(2)薬を含んだ酸性液体と、アルカリ化剤又はアルカリ化剤を含んだ溶液を均一に混ぜ、造粒液体を得て、後にその造粒液体とアジュバントとを押し出し造粒、撹拌造粒法、流動噴霧造粒又は遠心噴霧造粒などを行う方法;
方法(3)薬を含んだ酸性液体とアジュバントを均一に混ぜ、ついで、アルカリ化剤を含んだ溶液とそれらを均一に混ぜ、押し出し造粒又は撹拌造粒を行う方法;
方法(4)薬を含んだ酸性液体を、用量が1/3未満のアジュバント、及びアルカリ化剤又はアルカリ化剤を含んだ溶液を均一に混ぜ(特に操作は:最初に、用量が1/3未満のアジュバント、及びアルカリ化剤又はアルカリ化剤を含んだ溶液を均一に混ぜ、それから、得られた混合物と薬を含んだ酸性液体とを均一に混ぜ、;又は、用量が1/3未満のアジュバントと薬を含んだ酸性液体とを均一に混ぜ、そらから、アルカリ化剤又はアルカリ化剤を含んだ溶液を均一に混ぜてよい。)、ついで、それらを残ったアジュバントと混ぜて、押し出し造粒又は撹拌造粒を行う。用量が1/3以下のアジュバントの前述のアジュバントは好ましくは水溶性アジュバントとする。前述の1/3未満は通常1/5〜1/10未満とすることが出来る。前述のアルカリ化剤を含んだ溶液は本分野の従来の操作によって、少量の溶剤でアルカリ化剤を溶解することにより、得られた溶液をいい、均一に混ぜる工程を容易にする。前述の溶剤は水、有機溶液又は水と有機溶剤との混合液とすることが出来る。前述の有機溶剤は前述に言及した通りである。
下記実施形態によって、本発明を説明するが、本発明は下記の実施形態に限定されない。
第6の実施例の圧縮する前に、粒子を30メッシュ篩によりふるいにかけ、硬いカプセル内に添加する。
第80の実施例において圧縮する前に、顆粒を30メッシュ篩に通じた後に、それらを均一に混ぜ、カプセルにいれる。
試験器具:BT-9300Sレーザー粒度分布計;BT-800自動ループサンプルシステム。
試験条件:ループサンプルシステムの溶媒は水であり、体積は約570mlであり、遠心ポンプの回転速度は1600rpmである。
試験方法:2gの粒子をループサンプルシステムに加え、システムの吸光度を15%程度までにくるようにさせ、超音波で3分間で分散し、続いて6回でサンプルを採取し、平均粒子径を得る。D10、D50とD90はそれぞれ累計粒度分布が10%、50%と90%に達したときにその粒度分布に対応する粒子径である。
1)アリピプラゾール粒子径の比較
試験目的:第1〜2の比較実施例、第1〜2の実施例と第77〜78の実施例のアリピプラゾール粒子のアリピプラゾール粒子径を比較する。
試験目的:第9の比較実施例と第85の実施例のイロペリドン粒子のイロペリドンの粒子径を比較する。
(1)第3と4の比較実施例、第3〜5の実施例、及び第75の実施例アリピプラゾールタブレットの溶解度を比較する
溶解度試験方法:サンプルを取って、溶解度の測定法(中国薬典2005年版二部付録XC第二法(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendix X C No.2))に従って、pH4.0の酢酸塩緩衝液(0.05 mol/Lの酢酸-0.05 mol/L酢酸ナトリウム=16.4:3.6)500mlを溶剤として作り、回転速度は50rpmとし、測定を実施し、それぞれ5、10、20、30、45分に、5 mlの溶液を取って、5 mlの溶解媒質を各溶解カップに補足し、サンプルをろ過し、そのすぐ後のろ液をサンプル溶液として採取し、対照液を調製する。高速液体クロマトグラフィー(中国薬典2005年版二部付録V D(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendixV D))によりそれぞれ測定し、シリカを化学的に結合するオクタデシルシランを充填剤として用い;メタノール−0.1%トリエチルアミン溶液(90:10)を移動相として用い;255nmにて検出し、各タブレットの溶解量を計算する。
溶解度試験方法:サンプルを取って、溶解度の測定法(中国薬典2005年版二部付録XC第三法(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendix X C No.3))に従って、200mlの水を溶剤として作り、回転速度は50rpmとして、測定を実施し、対照液を調製する。紫外線の可視分光光度法(中国薬典2005年版二部付録IV A((Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendix IV A))によって、304nmにて吸光度をそれぞれ測定し、各タブレットの溶解量を計算する。
溶解度試験方法:サンプルを取って、溶解度の測定法(中国薬典2005年版二部付録XC第三法(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendix X C No.3))に従って、200mlの水を溶剤として作り、回転速度は50rpmとして、測定を実施し、対照液を調製する。紫外線の可視分光光度法(中国薬典2005年版二部付録IV A(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendix IV A)によって、検出吸光度が304nmにてそれぞれタブレットの溶解量を計算する。
溶解度試験方法:サンプルを取って、溶解度の測定法(中国薬典2005年版二部付録XC第二法 (Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendix X C No.2))に従って、水の200mlを溶剤として作り、回転速度は50rpmとして、測定を実施し、それぞれ15、30、45分に、5 mlの溶液を取って、5 mlの溶解媒質を補足し、サンプルをろ過し、プレフィルトレーションのろ液を捨て、次のろ液をサンプル溶液として採取し、対照液を調製する。高速液体クロマトグラフィー(中国薬典2005年版二部付録V D(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendixV D))によって、シリカに化学的に結合したオクタデシルシランを充填剤として用い、それぞれ測定し、各タブレットの溶解量を計算する。
溶解度試験方法:サンプルを取って、溶解度の測定法(中国薬典2005年版二部付録XC第一法(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendix X C No.1))に従って、pH4.0の酢酸塩緩衝液(0.05 mol/Lの酢酸-0.05 mol/L酢酸ナトリウム=16.4:3.6)900 mlを溶剤としてつくり、回転速度は50rpmとして、測定を行う。紫外線の可視分光光度法(中国薬典2005年版二部付録IV A(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendix IV A))に従って、283nmにて吸光度をそれぞれ測定し、各タブレットの溶解量を計算する。
溶解度試験方法:サンプルを取って、溶解度の測定法(中国薬典2005年版二部付録XC第二法(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendix X C No.2))に従って、500mL 0.1mol/Lの塩酸溶液を溶解媒質として作り、回転速度は50rpmとして、測定を実施し、それぞれ10、20、30、45分に、5 mlの溶液を取って、各5 mlの溶解媒質を補足し、サンプルをろ過し、プレフィルトレーションのろ液を捨て、次のろ液をサンプル溶液として採取し、対照液を調製する。紫外線の可視分光光度法(中国薬典2005年版二部付録IV A(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendix IV A))によって、228nmにて吸光度を検知し、、各タブレットの溶解量を計算する。
試験サンプルをそれぞれ高密度ポリエチレン・プラスチック瓶に加え、密封し、加速検査箱に加え、温度を40℃±2℃、相対湿度を75%±5%条件で3ヶ月の加速試験を行った後に、関係項目の安定性の測定を行う。
含有量と関連物質の測定方法:サンプルの適量を取って、それを移動相超音波で振動させ、溶解させ、試験サンプル溶液として、ミリリットル当たり適量なアリピプラゾールを含んだ溶液を調製し、対照液を調製する。高速液体クロマトグラフィー(中国薬典2005年版二部付録V D(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendixV D))によって、それぞれ測定し、シリカを化学的に結合するオクタデシルシランを充填剤として用いる。含有量の測定方法は外部標準法によって行い、関連物質の測定方法は主成分自律校正法(self−calibrated method)によって行う。溶解度の試験方法は第2の効果実施例の(1)と同じである。
含有量の測定方法:サンプルの適量を(エスゾピクロンの3 mgに該当する)を取って、250 mlの計量フラスコに加えて、適量な0.02 mol/Lの塩酸を加えて、均一に振盪し、ろ過し、そのすぐ後のろ液を試験液として採取し;別に、対照サンプルとして適量なエスゾピクロンを取って、0.02 mol/Lの塩酸で、1ミリリットル当たりエスゾピクロン12μgを含んだ溶液を調製し、対照溶液とする。紫外線の可視分光光度法(中国薬典2005年版二部付録IV A(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendix IV A))によって、それぞれ304nmにて吸光度を検出し、含有量を計算する。
関連物質の測定方法:高速液体クロマトグラフィー(中国薬典2005年版二部付録V D(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendixV D))によって、検出し、シリカを化学的に結合するオクタデシルシランを充填剤として用いる。;アセトニトリル−0.05mol/L硫酸アンモニウム溶液(40:60)を移動相とする;検出波長は304 nmとして、試験液と対照液のクロマトグラムを主成分自律校正法によって計算する。
溶解度の試験方法は第2の効果実施例の(2)と同じである。
含有量の測定方法:適量なサンプル(エスゾピクロンの3 mgに該当する)を取って、250 mlの計量フラスコに加えて、適量な0.02 mol/Lの塩酸を加えて、均一に振り混ぜ、ろ過し、次のろ液を試験液として採取し;別に、対照サンプルとして、適量なエスゾピクロンを取って、0.02 mol/Lの塩酸で、1ミリリットルあたり12μgエスゾピクロンを含んだ溶液を調製し、対照溶液とする。紫外線の可視分光光度法(中国薬典2005年版二部付録IV A(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendix IV A))によって、それぞれ吸光度を304nmにて検出し、含有量を計算する。
関連物質の測定方法:検出は、高速液体クロマトグラフィー(中国薬典2005年版二部付録V D(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendixV D))により、シリカを化学的に結合するオクタデシルシランを充填剤として用い、波長は304 nmである。試験液と対照液のクロマトグラムを主成分自律校正法によって計算する。
溶解度の試験方法は第2の効果実施例の(3)と同じである。
含有量と関連物質の測定方法:適量なサンプルを取って、移動相超音波でそれを振動し、溶解させ、試験サンプル溶液として、ミリリットル当たり適量なリスペリドンを含んだ溶液を調製し、対照液を調製する。高速液体クロマトグラフィー(中国薬典2005年版二部付録V D(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendixV D))によって、シリカを化学的に結合するオクタデシルシランを充填剤として、それぞれ測定する。含有量の測定方法は外部標準法によって行い、関連物質の測定方法は主成分自律校正法によって行う。
溶解度の試験方法は第2の効果実施例の(4)と同じである。
含有量の測定方法:適量なサンプル(ジピリダモールの50 mgに相当する)を取って、それを100 mlの計量フラスコに加えて、適量な0.01 mol/Lの塩酸を加えて、ジピリダモールを振盪し、溶解し、0.01 mol/Lの塩酸で、測るために希釈し、振盪し、ろ過し、0.01 mol/Lの塩酸で、試験サンプル溶液として、1ミリリットル当たり10ugのジピリダモールを含んだ溶液を調製し、紫外線の可視分光光度法(中国薬典2005年版二部付録IV A(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendix IV A))によって、283nmにて吸光度を測定する。
関連物質の測定方法:適量なサンプルを取って、試験サンプル溶液として、メタノールで、1.0mgのジピリダモールを含んだ溶液を調製し、ミリリットル当たり10ugのジピリダモールを含んだ溶液を対照溶液として、調製する。高速液体クロマトグラフィー(中国薬典2005年版二部付録V D(Chinese Pharmacopoeia 2005 Volume 2 appendixV D))によって、それぞれ測定し、シリカを化学的に結合するオクタデシルシランを充填剤として使用し、波長は288nmであり、主成分自律校正法によって計算する。
溶解度の試験方法は第2の効果実施例の(5)と同じである。
中国薬典2005年版二部付録XE含有量均一性の測定方法(Chinese Pharmacopoeia 2005 appendix XE content uniformity test)によって、各タブレットの含有量(含有量の測定方法は第3の効果実施例の(2)と同じである)を測定し、含有量均一性(A+1.80S)を計算する。
Claims (15)
- 固体調製物の製造方法であって:
水不溶性及び/又は水難溶性のアルカリ性薬物活性成分を、酸性化剤を含んだ酸性溶液中に溶解させ、薬を含んだ酸性液体を得る工程(ただし、前記薬を含んだ酸性液体は水溶性高分子物質を含まない);
ついで、アルカリ化剤、アジュバント及び前記薬を含んだ酸性液体を、均一に混ぜ、湿式造粒法を行う工程、を含む方法であり、
ここで、前記水不溶性及び/又は水難溶性のアルカリ性薬物活性成分はエスゾピクロン、ジアゼパム、エスタゾラム、アルプラゾラム、ゾピクロン、アリピプラゾール、リスペリドン、ミフェプリストン、ジゴキシン、アゴメラチン、イロペリドン、パリペリドン、オランザピン、ジピリダモール、カルビマゾール、メトクロプラミド、ミノキシジル又はレセルピンであり、前記アルカリ化剤はアルカリ化剤と薬を含んだ酸性液体の混合液の酸性度を前記薬を含んだ酸性液体の酸性度よりも低くする試薬であることを特徴とし、
前記アルカリ化剤、アジュバント及び前記薬を含んだ酸性液体を均一に混ぜ、湿式造粒法を行う工程の具体的な操作方式は下記方法、
方法(1)アルカリ化剤又はアルカリ化剤を含んだ溶液とアジュバントを均一に混ぜ、更に、薬を含んだ酸性液体とそれらを均一に混ぜて、押し出し造粒又は撹拌造粒を行う方法;
方法(2)薬を含んだ酸性液体と、アルカリ化剤又はアルカリ化剤を含んだ溶液を均一に混合し、造粒液体を得て、ついで、前記造粒液体及びアジュバントを用いて押し出し造粒、撹拌造粒、流動噴霧造粒又は遠心噴霧造粒を行う方法;
方法(3)薬を含んだ酸性液体とアジュバントを均一に混合し(この混合の間には前記アジュバントは水溶性高分子物質を含まない)、ついで、アルカリ化剤を含んだ溶液と均一に混合し、押し出し造粒又は撹拌造粒を行う方法;
方法(4)薬を含んだ酸性液体、1/3未満の用量のアジュバント、及びアルカリ化剤又はアルカリ化剤を含んだ溶液を均一に混合し、ついで、残ったアジュバントとそれらを混ぜて、押し出し造粒又は撹拌造粒を行う方法である、方法;
のいずれか一つから選択される、固体調製物の製造方法。 - 前記水不溶性及び/又は水難溶性のアルカリ性薬物活性成分は固体調製物中の含有量が20%未満である水不溶性及び/又は水難溶性のアルカリ性薬物活性成分である、請求項1に記載の方法。
- 前記酸性化剤は無機強酸、無機中強酸、及び有機弱酸の群から選択される一以上である、
請求項1または2のいずれか一つの請求項に記載の方法。 - 前記酸性化剤の用量は水不溶性及び/又は水難溶性のアルカリ性薬物活性成分を完全に溶解できる最小量の1〜1.5倍である、請求項1〜3のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 酸性化剤と水不溶性及び/又は水難溶性のアルカリ性薬物活性のモル比は0.1〜2.5である、請求項1〜3のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記酸性化剤を含んだ酸性溶液中の溶剤は水、有機溶剤、又は水と有機溶剤の混合液であり、酸性化剤のイオンが前記溶剤に解離できるものであり、
前記有機溶剤は、薬剤領域に受けいれられる溶剤であり、前記有機溶剤中の水不溶性及び/又は水難溶性のアルカリ性薬物活性成分の溶解性は水中における溶解性より優れている、
請求項1〜5のいずれか一つの請求項に記載の方法。 - 酸性溶液の前記溶剤の用量は湿式造粒法の乾燥物の5〜100%の質量パーセントである、請求項1〜6のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 請求項1から7のいずれか一つの請求項に記載の方法であって、
前記水不溶性及び/又は水難溶性のアルカリ性薬物活性成分を酸性化剤を含んだ酸性液体に溶解する時又は後に、界面活性剤、可溶化剤及び固形分散体の水溶性キャリアの群から選択される一以上を加え、ついで、得た薬を含んだ酸性液体を後続ステップ、即ちアルカリ化剤とアジュバントを均一に混ぜ、湿式造粒法を施すステップを行い、
固形分散体の水溶性キャリアと水不溶性及び/又は水難溶性のアルカリ性薬物活性成分を同時に酸性化剤を含んだ酸性液体に加える時に、固形分散体の水溶性キャリアの量が水不溶性及び/又は水難溶性のアルカリ性薬物活性成分が酸性化剤を含んだ酸性液体に完全に溶解できる量より少なくコントロールされる、前記方法。 - 前記界面活性剤及び/又は可溶化剤の用量は水不溶性及び/又は水難溶性のアルカリ性薬物活性成分質量の0.05〜5倍であり、前記固形分散体の水溶性キャリアの用量は水不溶性及び/又は水難溶性のアルカリ性薬物活性成分質量の1〜10倍である、請求項8に記載の方法。
- 薬を含んだ酸性液体を調製する時に、溶剤が水の場合、調製温度は、40〜80℃まで上げ、溶剤が水と有機溶剤との混合液の場合、調製温度は、40〜70℃まで上げ、溶剤がエタノールの場合、調製温度は、30〜50℃まで上げる、請求項1〜9のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記アルカリ化剤は無機強アルカリ、弱酸と強アルカリとの塩、有機弱酸の共役塩基、又は酸性が強酸性の酸性化剤より低く、強酸性の酸性化剤と緩衝対を形成できる酸である、請求項1〜10のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記酸性化剤とアルカリ化剤は下記のタイプ:
タイプ1:前記酸性化剤が無機強酸であり、前記アルカリ化剤が無機強アルカリであるもの;
タイプ2:前記酸性化剤は無機強酸であり、前記アルカリ化剤は無機弱酸と強アルカリとの塩であるもの;
タイプ3:前記酸性化剤は無機強酸であり、前記アルカリ化剤は有機弱酸と強アルカリとの塩であるもの;
タイプ4:前記酸性化剤は有機弱酸であり、前記アルカリ化剤は有機弱酸の共役塩基であるもの;
タイプ5:前記酸性化剤は有機弱酸であり、前記アルカリ化剤は無機強アルカリ又は無機弱酸と強アルカリとの塩であるもの;
タイプ6:前記酸性化剤は無機強酸であり、前記アルカリ化剤は無機強酸と緩衝対を構成できる弱酸であるもの;
タイプ7:前記酸性化剤は無機中強酸であり、前記アルカリ化剤は無機強アルカリ、無機弱酸と強アルカリとの塩又は有機弱酸と強アルカリとの塩であるもの;
のいずれかである、
請求項1〜10のいずれか一つの請求項に記載の方法。 - 前記酸性化剤とアルカリ化剤は塩酸と水酸化ナトリウム、塩酸と炭酸ナトリウム、塩酸とリン酸水素二ナトリウム、塩酸とクエン酸ナトリウム、塩酸と酒石酸ナトリウム、塩酸とリンゴ酸ナトリウム、塩酸と酢酸ナトリウム、クエン酸とクエン酸ナトリウム、酒石酸と酒石酸ナトリウム、リンゴ酸とリンゴ酸ナトリウム、酢酸と酢酸ナトリウム、クエン酸と水酸化ナトリウム、酢酸と水酸化ナトリウム、クエン酸と炭酸ナトリウム、リンゴ酸と炭酸ナトリウム、リンゴ酸とリン酸水素二ナトリウム、クエン酸とリン酸水素二ナトリウム、塩酸とグリシン、塩酸とアラニン、リン酸と水酸化ナトリウム、リン酸と炭酸ナトリウム、又はリン酸とリン酸水素二ナトリウムである、
請求項1〜10のいずれか一つの請求項に記載の方法。 - 前記酸性化剤とアルカリ化剤の用量は下記の関係式:
(アルカリ化剤のモル数×A)/(酸性化剤のモル数×B) 式1
において0.01〜1.5の値を示し;
ここで、酸性化剤とアルカリ化剤が前記タイプ1、2又は5である場合、Aはアルカリ化剤分子のアニオン総原子価数−アルカリ化剤分子中の水素イオン数であり;
酸性化剤とアルカリ化剤が前記タイプ1、2、3又は6である場合、Bは酸性化剤分子中の水素イオン数であり;
酸性化剤とアルカリ化剤が前記タイプ4である場合、A/Bは1であり;
酸性化剤とアルカリ化剤は前記タイプ5である場合、Bは1であり;
酸性化剤とアルカリ化剤は前記タイプ3又は6である場合、Aは1であり;
前記水不溶性及び/又は水難溶性のアルカリ性薬物活性成分がイロペリドンである場合、酸性化剤とアルカリ化剤が酢酸と水酸化ナトリウムであり、式1の値が0.99〜1.01となる用量である、
請求項12または13のいずれか1項に記載の方法。 - 請求項1〜14のいずれか一つの請求項に記載の方法によって調製された固体調製物は、更に従来の工程を経て、錠剤又はカプセルに作成される、請求項1〜14のいずれかの請求項に記載の方法。
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