CN103601674A - 一种抑制二肽激肽酶的化合物及制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一类抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐，通过Vilsmeier反应，Williamson反应和还原胺化反应得到。经初步的药理实验表明，本发明的化合物对DPP-IV有较强的抑制作用，并对正常大鼠有明显的降糖作用，且没有肝毒性，可在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。本发明设计合理，制备方法合成路线简短，原料廉价易得，适于实用。结构通式如下：

Description

一种抑制二肽激肽酶的化合物及制备方法和用途
技术领域
本案为申请号201210008855.X的分案申请。本发明属于医药技术领域，涉及一种抑制二肽激肽酶（DPP-IV）的化合物及其药学上可接受的盐，还涉及该类化合物的制备方法，以及这类化合物在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。 
背景技术
    糖尿病是一种多病因的代谢性疾病，是由于胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高而引起的机体代谢紊乱。糖尿病严重影响人类健康并伴有多种并发症。糖尿病主要可以划分为两种：胰岛素依赖型糖尿病（I型糖尿病）和非胰岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病）。其中II型糖尿病最为常见，占糖尿病病人的90%以上。糖尿病的并发症包括高血脂、高血压、视网膜疾病和肾功能不全。目前糖尿病治疗药物的研究多是针对II型糖尿病展开的。传统的降糖药物种类繁多，主要有三大类：胰岛素增敏剂，包括双胍类（如二甲双胍）和噻唑烷二酮类（如比格列酮）；胰岛素促分泌剂，包括磺酰脲类（如比格列嗪）；以及α-葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖）等。然而这些药物都伴有如血糖降低、体重增加等副作用。因此，临床上迫切需要开发新型的降糖药物。 
    二肽激肽酶-IV（DPP-IV）的缺乏可维持高血糖素样肽1（GLP-1）的活性和高胰岛素水平，其结果是降低血糖水平，因此这就可能是糖尿病治疗的新靶点。DPP-IV是一种广泛分布于体内的糖蛋白，其功能类似于丝氨酸蛋白酶，通过对多肽的剪切使其失活，从而达到调节生理功能的作用。GLP-1在糖代谢中起着重要作用，例如，（1）GLP-1强化胰岛素的分泌；（2）、表达胰岛素分泌所必需的基因；（3）刺激诱导胰岛β-细胞的分化；（4）抑制胰高血糖素的分泌；（5）抑制消化器官的分泌和蠕动；（6）抑制食欲。因此，GLP-1制约了食物的摄入，延迟了食物的消化和吸收过程，提高了血糖利用。因此，基于GLP-1的治疗方案可以有效地控制血糖，但是GLP-1作为DPP-IV的底物，半衰期很短，分泌后1-2min内就被DPP-IV迅速切断失活。因此，使用DPP-IV抑制剂可以通过阻断GLP-1的失活机制维持GLP-1的活性，从而可以治疗和预防各种与糖代谢有关的疾病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病）（E. Matteucci,O. Giampietro, Curr. Med. Chem., 2009, 16, 2943）。 
目前上市的治疗II型糖尿病的DPP-IV抑制剂包括Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin, Alogliptin,Vildagliptin。这些化合物具有较好的安全性和耐受性，目前还没有发现使用的病人有体重增加或者潜在的体重减少以及水肿等症状（G. R. Lankas, et al., Diabetes, 2005, 54, 2988）。然而尽管高活性的DPP-IV抑制剂很多，对DPP-IV的选择性、特异性等问题依然难以解决。因此，急需开发更多更好更新的DPP-IV抑制药物来满足临床用药的需要（S. H. Havale, M. Pal, Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 1783）。 
发明内容
    本发明的第一个目的提供一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐，其结构通式如下（V）： 
V
其中：
X代表碳或氮原子；Y代表氧或氮原子
A代表氢原子，或被1-4个R取代或未被取代的苯环或芳杂环；
R代表氢原子，卤原子，羧基，氨基，氰基，被一个或多个卤素原子取代或未取代的低级烷基或低级烷氧基，含1至3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；
R1代表无取代、单取代、二取代或三取代的芳环，环上的取代基可为氢原子、卤原子、氨基、含1至3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；
R2代表4至7个碳的环烷烃、芳环、芳杂环或4-10个碳的稠环，其中芳环、芳杂环、稠环可为无取代、单取代、二取代的芳环、芳杂环，环上的取代基可为氢原子、卤原子、羟基、羧基、氨基、含1至3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基。
本发明的另一个目的是提供一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，通过以下具体步骤实现： 
（1）    式I的化合物和式II的化合物合成式III的化合物；
Figure 802784DEST_PATH_IMAGE002
式I化合物可以在碱性条件下与式II化合物进行Williamson反应得式III化合物，反应步骤一般在极性溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）、二甲基亚砜中进行，常用的碱性物质有碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、 氢化钠、氢化钾等，常用的催化剂有碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜等铜盐，反应温度一般在80-120℃，得到的产品可以柱层析纯化。
（2）式III的化合物和式IV的化合物合成式V的化合物； 
Figure 821687DEST_PATH_IMAGE003
式III化合物可以在中性或碱性条件下与式IV化合物进行还原胺化反应得到式V化合物，反应步骤一般在质子性溶剂如甲醇、乙醇、甲醇～水、乙醇～水中进行，所用的还原试剂包括各种硼氢钠盐，例如硼氢化钠，氰基硼氢化钠等，反应温度为室温，得到的产物通过柱层析方法纯化。
（3）式V 的化合物溶于甲醇中，加入适量的酸例如盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、草酸等，旋干溶剂，得到式V化合物的药学上可接受的盐。 
其中A, X, R, R1, R2的定义与前相同；Hal选自氯或溴。 
式I的化合物可参考文献方法（Gangadasu，B. Tetrahedron，2002，62， 8398-8403；Bhuyan，P. J. Synlett，2006, 2593–2596.）通过Vilsmeier反应得到或购买市售化合物，式II和式IV为市售化合物。 
本发明的再一个目的是提供所述的抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。药理实验发现：所述化合物及其药学上可接受的盐对DPP-IV具有较好的抑制作用，IC50值在0.014～10.019μM之间，且对糖尿病模型大鼠具有明显的降糖作用。这些数据说明该类化合物具有较好研究与开发的价值。 
本发明的特点：以具有活性的DPP-IV抑制剂作为研究对象，利用各种药物设计和合成方法，得到一类结构全新的具有DPP-IV抑制活性的化合物，合成路线简短，原料廉价易得，适于实用。初步的药理活性筛选试验表明这些化合物均具有较强的DPP-IV抑制活性，且对正常大鼠具有明显的降糖作用，具有良好的开发前景。 
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明，而不是以任何方式限制本发明。 
实施例1、5-溴-2-氯-3-甲醛吡啶2a 
以5-溴-2-氯-3-甲酸吡啶为原料（32.9g，0.151mol）溶于167ml三氯化磷中，加入10.5ml的DMF，加热回流4h，反应结束，冷却至室温，减压回收多余的二氯亚砜，冰水浴下滴加氰基硼氢化钠水溶液（31.42g，0.5mol），室温搅拌过夜，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到的中间体不进行纯化继续投入下一步反应。所得到的中间体1a（2.01g，9.02mmol）溶于20ml无水二氯甲烷中，加入PCC（2.35g，10.8mmol），室温搅拌24h，反应结束减压回收溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂用洗脱剂（石油醚:二氯甲烷=20:1）进行柱层析，得到白色固体2a 1.65 g，收率：83%；熔点：112-113℃
1H NMR(δ, CDCl3): 9.73(s, 1H), 7.84(d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.04(d, 1H, J = 2.5 Hz)。
实施例2、5-甲基-2-氯-3-甲醛吡啶4a 
    已苄胺为原料（5g，46mmol）加入50ml的烧瓶中，0℃下慢慢滴加丙醛（2.71g，46mmol），滴加过程维持在1h，滴加完毕后，加入LiOH（960mg，23mmol），继续搅拌，直到有明显的分层现象，取有机层待用。取上述有机层（6g，40mmol）放入反应瓶中，0-5℃下加入醋酸酐（4.08g，40mmol）和三乙胺（4.12g，40mmol），室温搅拌过夜，得到中间体3a，产率88%。0℃下将DMF（13.5g，185mmol）加入三光气（54.7g，185mmol）中，搅拌30min，加入上述所得的中间体3a（5g，26mmol），加完后，移走冰水浴，在室温下搅拌2h，在加热至70℃反应4h，反应结束后，将混合物倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂用洗脱剂（石油醚:二氯甲烷=20:1）进行柱层析，得到白色固体4a，收率：64%；熔点：42-45℃。
1H NMR(δ, CDCl3): 9.73(s, 1H), 8.04(d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.24(d, 1H, J = 2.5 Hz), 2.31(s, 1H)。 
实施例3、2-氯-6-甲基-3-喹啉甲醛5a 
0-5℃下滴加三氯化磷（13ml，98.28mmol）到装有DMF（2.7ml，34.65mmol）的反应瓶中，搅拌30min，加入对甲乙酰苯胺（1.54g，10.37mmol），升温至85℃搅拌8h，反应结束后，将混合物倒入冰水中，析出浅黄色固体，过滤，水洗，真空干燥，得浅黄色固体5a 1.62g，收率：80%；熔点：124-125℃。
实施例4、3-氯喹喔啉-2-甲醛6a 
操作过程同实例1，只是用对3-氯喹喔啉-2-甲酸代替5-溴-2-氯-3-甲酸吡啶，得到淡黄色固体化合物6a，收率：38%；熔点：63-65℃。
实施例5、2-氯-1,8-二氮杂萘-3-甲醛7a 
操作过程同实例1，只是用2-氯-1,8-二氮杂萘-3-羧酸代替5-溴-2-氯-3-甲酸吡啶，得到淡黄色固体化合物7a，收率：24%；熔点：143-144℃。
实施例6、2,6-二氯喹啉-3-甲醛8a 
操作过程同实例1，只是用2,6-二氯喹啉-3-羧酸代替5-溴-2-氯-3-甲酸吡啶，得到淡黄色固体化合物8a，收率：65%；熔点：146-148℃。
实施例7、2-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-甲醛9a 
操作过程同实例1，只是用2-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧酸代替5-溴-2-氯-3-甲酸吡啶，得到淡黄色固体化合物9a，收率：76%；熔点：175-176℃。
实施例8、6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲醛10a 
操作过程同实例1，只是用6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧酸代替5-溴-2-氯-3-甲酸吡啶，得到淡黄色固体化合物10a，收率：77%；熔点：157-158℃。
实施例9、3-氯-6-甲基吡嗪-2-甲醛11a 
操作过程同实例1，只是用3-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸代替5-溴-2-氯-3-甲酸吡啶，得到淡黄色固体化合物11a，收率：45%；熔点：123-124℃。
实施例10、3-氯-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-甲醛12a 
操作过程同实例1，只是用3-氯-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-羧酸代替5-溴-2-氯-3-甲酸吡啶，得到淡黄色固体化合物12a，收率：51%；熔点：156-157℃。
    实施例11、2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-醛1b 
    将化合物2-氯-3吡啶甲醛（141mg，1mmol）溶于5ml DMF中，依次加入
磷酸钾（424mg，4mmol），碘化亚铜（19mg，0.1mmol），对氯苯酚（121mg，1mmol），放入超声功率600W的超声波反应器中，反应8min，反应结束后，水洗，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到黄色粗产物1b，收率：84%；熔点：93-94℃。
实施例12、2-(2,4-二氯苯氧基)吡啶-3-醛2b 
操作过程同实例11，只是用2,4-二氯苯酚代替对氯苯酚，得到黄色固体化合物2b，收率：79%；熔点：114-115℃。
实施例13、2-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-醛3b 
操作过程同实例11，只是用4-甲基苯酚代替对氯苯酚，得到黄色固体化合物3b，收率：86%；熔点：126-127℃。
实施例14、2-(2-氰基苯氧基)吡啶-3-醛4b 
操作过程同实例11，只是用2-氰基苯酚代替对氯苯酚，得到黄色固体化合物4b，收率：76%；熔点：154-156℃。
实施例15、2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-醛5b 
操作过程同实例11，只是用4-甲氧基苯酚代替对氯苯酚，得到黄色固体化合物5b，收率：84%；熔点：136-137℃。
实施例16、5-溴-2-(4-甲氧基苯氧基) -3-甲醛吡啶6b 
操作过程同实例11，只是用化合物2a代替2-氯-3吡啶甲醛，用4-甲氧基苯酚代替对氯苯酚，得到黄色固体化合物6b，收率：67%；熔点：123-124℃。
实施例17、5-甲基-2-(4-氯苯氧基) -3-甲醛吡啶7b 
操作过程同实例11，只是用化合物4a代替2-氯-3吡啶甲醛，得到黄色固体化合物7b，收率：73%；熔点：154-155℃。
实施例18、3-(4-氯苯氧基)-6-甲基吡嗪-2-甲醛8b 
操作过程同实例11，只是用化合物11a代替2-氯-3吡啶甲醛，得到黄色固体化合物8b，收率：66%；熔点：210-211℃。
实施例19、2-(4-氯苯基氨基)尼古丁醛9b 
操作过程同实例11，用4-氯苯胺代替对氯苯酚，得到黄色固体化合物9b，收率：66%；熔点：154-155℃。
实施例20、3-(3,4-二氯苯基氨基)吡嗪-2-甲醛10b 
操作过程同实例11，用化合物3-氯吡嗪-2-甲醛代替2-氯-3吡啶甲醛，用3,4-二氯苯胺代替对氯苯酚，得到黄色固体化合物10b，收率：33%；熔点：171-172℃。
实施例21、6-甲基-2-(4-氯苯氧基)-3-甲醛喹啉11b 
操作过程同实例11，只是用化合物5a代替2-氯-3吡啶甲醛，得到黄色固体化合物11b，收率：78%；熔点：134-135℃。
实施例22、2-(4-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛12b 
操作过程同实例11，只是用化合物12a代替2-氯-3吡啶甲醛，用4-甲氧基苯酚代替对氯苯酚，得到黄色固体化合物12b，收率：43%；熔点：123-124℃。
实施例23、2-(p-甲苯氧基)-1,8-二氮杂萘-3-甲醛13b 
操作过程同实例11，只是用化合物7a代替2-氯-3吡啶甲醛，用4-甲基苯酚代替对氯苯酚，得到黄色固体化合物13b，收率：36%；熔点：144-145℃。
实施例24、2-(3,4-二甲基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-甲醛14b 
操作过程同实例11，只是用化合物9a代替2-氯-3吡啶甲醛，用3,4-二甲基苯酚代替对氯苯酚，得到黄色固体化合物14b，收率：77%；熔点：146-147℃。
实施例25、6-(3,4-二氯苯基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲醛15b 
操作过程同实例11，只是用化合物10a代替2-氯-3吡啶甲醛，用3,4-二氯苯胺代替对氯苯酚，得到黄色固体化合物15b，收率：41%；熔点：165-166℃。
实施例26、1-(2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)甲胺1c 
将化合物1b（23mg，0.1mmol）溶解于5ml甲醇中，加入3-氨甲基吡啶（45ul，0.4mmol），70℃下搅拌2h，冷却至室温，加入硼氢化钠（15mg，0.4mmol），室温下搅拌2h，反应结束后，减压回收溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，用洗脱剂（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺=5:1:0.1）进行柱层析，得到无色透明液体1c，收率：72%。
1H NMR(δ, CDCl3): 8.59(s, 1H), 8.50(d, 1H, J = 4.5Hz), 8.04(d, 1H, J = 4.5Hz), 7.70(m, 2H), 7.33(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.24(m, 1H), 7.04(d, 2H, J = 8.5Hz), 6.99(m, 1H), 3.91(s, 2H), 3.86(s, 2H)。 
实施例27、N-((2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)甲基)环戊胺2c 
操作过程同实例26，只是用环戊胺代替3-氨甲基吡啶，得到无色透明液体2c，收率：82%。
1H NMR(δ, CDCl3): 8.02(d, 1H, J = 5Hz), 7.70(d, 1H, J = 7Hz), 7.34(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.98(m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.10(m, 1H), 1.83(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.36(m, 2H)。 
实施例28、1-(苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)-N-((2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)甲基)甲胺3c 
操作过程同实例26，只是用胡椒基胺代替3-氨甲基吡啶，得到无色透明液体3c，收率：64%。
1H NMR(δ, CDCl3): 8.04(d, 1H, J = 5Hz), 7.73(d, 1H, J = 7Hz), 7.34(d, 2H, J = 9.0Hz), 7.05(d, 2H, J = 8.5Hz), 6.99(m, 1H), 6.88(s, 1H), 6.75(m, 2H), 5.94(d, 2H), 3.90(s, 2H), 3.76(s, 2H)。 
实施例29、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)吡啶-3-基)-N-(4-氟苯甲基)甲胺4c 
操作过程同实例26，只是用化合物2b代替1b，用4-氟苄胺代替3-氨甲基吡啶得到无色透明液体4c，收率：58%。
1H NMR(δ, CDCl3): 7.99(d, 1H, J = 5Hz), 7.70(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.46(d, 1H, J = 2.5Hz), 7.28(m, 3H), 7.17(d, 1H, J = 8.5Hz), 7.00(m, 3H), 3.95(s, 2H), 3.81(s, 2H)。 
实施例30、1-(呋喃-2-基)-N-((2-(p-甲苯氧基)吡啶-3-基)甲基)甲胺5c 
操作过程同实例26，只是用化合物3b代替1b，用糠胺代替3-氨甲基吡啶得到无色透明液体5c，收率：87%。
1H NMR(δ, CDCl3): 8.04(d, 1H, J = 5Hz), 7.68(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.36(s, 1H), 7.19(d, 2H, J = 8Hz), 7.00(d, 2H, J = 8.5Hz), 6.94(m, 1H), 6.31(m, 1H), 6.20(d, 1H, J = 3Hz), 3.93(s, 2H), 3.84(s, 2H), 2.36(s, 3H)。 
实施例31、2-(3-((4-羟基苯甲基氨基)甲基)吡啶-2-氧基)苯甲腈6c 
操作过程同实例26，只是用化合物4b代替1b，用4-羟基苄胺代替3-氨甲基吡啶得到无色透明液体6c，收率：58%。
1H NMR(δ, CDCl3): 8.04(d, 1H, J = 5Hz), 7.73(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.65(d, 1H, J = 8.0Hz), 7.58(d, 1H, J = 8H), 7.25(m, 2H), 7.11(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.01(m, 1H), 6.62(d, 2H, J = 8.5Hz), 3.98(s, 2H), 3.76(s, 2H)。 
实施例32、N-(3,4-二甲基苯甲基)-1-(2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基)甲胺7c 
操作过程同实例26，只是用化合物5b代替1b，用3,4-二甲基苄胺代替3-氨甲基吡啶，得到无色透明液体7c，收率：74%。
1H NMR(δ, CDCl3): 8.01(d, 1H, J = 5Hz), 7.68(d, 1H, J = 7Hz ), 7.23(d, 2H, J = 8Hz), 7.34(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.12(d, 1H, J = 8.5Hz), 7.02(s, 1H), 6.93(m, 1H), 6.90(d, 2H, J = 8Hz), 3.92(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.803 (s,3H), 2.33 (s, 6H)。 
实施例33、4-(((5-溴-2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基)甲基氨基)甲基)苯甲酸8c 
操作过程同实例26，只是用化合物6b代替1b，用4-羧基苄胺代替3-氨甲基吡啶得到无色透明液体8c，收率：61%。
1H NMR(δ, CDCl3): 8.04(d, 1H, J = 2.5Hz), 7.77(d, 1H, J = 2.5Hz), 7.13(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.00(d, 2H, J = 8.5Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.67(d, 2H, J = 8.5Hz), 3.90(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.76(s, 2H)。 
实施例34、4-(((2-(4-氯苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基氨基)甲基)苯胺9c 
操作过程同实例26，只是用化合物7b代替1b，用4-氨基苄胺代替3-氨甲基吡啶得到淡黄色透明液体9c，收率：57%。
1H NMR(δ, CDCl3): 8.04(d, 1H, J = 2.5Hz), 7.81(d, 1H, J = 2.5Hz ), 7.16(t, 4H, J = 7.5Hz, 8Hz), 6.96(d, 2H, J = 9Hz), 6.72(d, 2H, J = 9Hz), 3.90(s, 2H), 3.77(s, 2H), 2.35(s, 3H)。 
实施例35、1-(3-(4-氯苯氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-甲基苯甲基)甲胺10c 
操作过程同实例26，只是用化合物8b代替1b，用4-甲基苄胺代替3-氨甲基吡啶得到无色透明液体10c，收率：72%。
1H NMR(δ, CDCl3): 8.04(s, 1H), 7.24(d, 2H, J = 7.5Hz ), 7.16(d, 2H, J = 7.5Hz), 6.96(d, 2H, J = 9Hz), 6.72(d, 2H, J = 9Hz), 3.90(s, 2H), 3.77(s, 2H), 2.35(s, 6H)。 
实施例36、N-(4-氯苯基)-3-((4-甲基苯甲基氨基)甲基)吡啶-2-胺11c 
操作过程同实例26，只是用化合物9b代替1b，用4-甲基苄胺代替3-氨甲基吡啶得到无色透明液体11c，收率：43%。
1H NMR(δ, CDCl3): 8.04(d, 1H, J = 5Hz), 7.69(d, 1H, J = 7Hz ), 7.32(d, 2H, J = 9Hz), 7.10(d, 2H, J = 9Hz), 7.02(d, 2H, J = 9H), 6.97(m, 1H), 6.62(d, 2H, J = 9Hz), 3.93(s, 2H), 3.75(s, 2H), 2.36(s, 3H)。 
实施例37、N-(3,4-二氯苯基)-3-((4-氟苯甲基氨基)甲基)吡嗪-2-胺12c 
操作过程同实例26，只是用化合物10b代替1b，用4-氟苄胺代替3-氨甲基吡啶得到无色透明液体12c，收率：54%。
1H NMR(δ, CDCl3): 8.06(d, 1H, J = 2.5Hz), 7.83(d, 1H, J = 2.5Hz), 7.46(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.31(d, 1H, J = 8Hz), 7.26 (s, 1H), 7.19(d, 1H, J = 8Hz), 7.00(d, 2H, J = 8.5Hz), 3.91(s, 2H), 3.87(s, 2H)。 
实施例38、1-(2-(4-氯苯氧基)喹啉-3-基)-N-(4-甲基苯甲基)甲胺13c 
操作过程同实例26，只是用化合物11b代替1b，用4-甲基苄胺代替3-氨甲基吡啶得到无色透明液体13c，收率：67%。
1H NMR(δ, CDCl3): 8.03(s, 1H, J = 2.5Hz), 7.60(d, 1H, J = 8.5Hz), 7.51(s, 1H), 7.38(d, 1H, J = 8.5Hz), 7.35(d, 2H, J =9Hz), 7.25(d, 2H, J =7.5Hz), 7.16(d, 2H, J = 7.5Hz), 7.13(d, 2H, J = 7.5Hz), 4.02(s, 2H), 3.84(s, 2H), 2.35(s, 6H)。 
实施例39、N-(4-氟苯甲基)-1-(3-(4-甲氧基苯氧基)-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)甲胺14c 
操作过程同实例26，只是用化合物12b代替1b，用4-氟苄胺代替3-氨甲基吡啶，得到无色透明液体14c，收率：42%。
1H NMR(δ, CDCl3): 7.62(d, 1H, J = 8.5Hz), 7.33(m, 4H), 7.23(d, 1H, J = 8.5Hz), 7.16(d, 1H, J = 8.5Hz), 7.06(d, 2H, J = 9Hz), 7.01 (d, 2H, J = 9Hz), 4.03(s, 2H), 3.90(s, 2H), 3.86(s, 3H)。 
实施例40、N-((2-(p-甲苯氧基)-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)环戊胺15c 
操作过程同实例26，只是用化合物13b代替1b，用环戊胺代替3-氨甲基吡啶，得到无色透明液体15c，收率：55%。
1H NMR(δ, CDCl3): 8.32(s, 1H), 8.02(d, 1H, J = 5Hz), 7.70(d, 1H, J = 5Hz), 7.34(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.98(m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.10(m, 1H), 2.33(s, 3H), 1.83(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.36(m, 2H)。 
实施例41、N-((6-(3,4-二氯苯氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)环戊胺16c 
操作过程同实例26，只是用化合物15b代替1b，用环戊胺代替3-氨甲基吡啶，得到无色透明液体16c，收率：76%。
1H NMR(δ, CDCl3): 8.32(s, 1H), 8.02(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.70(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.34(s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 5Hz), 6.98(d, 1H, J = 5Hz), 3.88 (s, 2H), 3.10(m, 1H), 1.83(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.36(m, 2H)。 
实施例42、1-(2-(3,4-二甲基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)甲胺17c 
操作过程同实例26，只是用化合物14b代替1b，得到黄色透明液体17c，收率：39%。
1H NMR(δ, CDCl3): 8.61(s, 1H), 8.51(d, 1H, J = 4.5Hz), 8.02(s, 1H), 7.79(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.27 (m, 1H), 7.15(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.05(s, 2H), 3.97(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.92(s, 2H), 2.37 (s, 6H)。 
实施例43、N-(4-甲基苯甲基)-1-(2-(吡啶-4-氧基)吡啶-3-基)甲胺18c 
操作过程同实例26，只是用化合物2-(吡啶-4-氧基)尼古丁醛代替1b，用4-甲基苄胺代替3-氨甲基吡啶，得到无色透明液体18c，收率：51%。
1H NMR(δ, CDCl3): 8.51(d, 2H, J = 9Hz), 7.69(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.15(d, 2H, J = 7.5Hz), 6.98 (m, 1H), 7.06 (d, 2H, J = 9Hz), 7.03 (d, 2H, J = 9Hz), 3.97(s, 2H), 3.92(s, 2H), 2.37 (s, 3H)。 
实施例44、1-(2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)甲胺盐酸盐1d 
将化合物1c（650mg，2mmol）溶于5ml甲醇中，冰水浴下滴加稀盐酸25ml，搅拌30min，减压旋干溶剂，得到白色固体1d，收率78%；熔点：>200℃。
实施例45、N-((2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)甲基)环戊胺盐酸盐2d 
操作过程同实例44，只是将化合物2c代替1c，得到白色固体2d，收率89%；熔点：>200℃。
实施例46、1-(苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)-N-((2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)甲基)甲胺硫酸盐3d 
操作过程同实例44，只是将化合物3c代替1c，用稀硫酸替代稀盐酸得到白色固体3d，收率77%；熔点：>200℃。
实施例47、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)吡啶-3-基)-N-(4-氟苯甲基)甲胺盐酸盐4d 
操作过程同实例44，只是将化合物4c代替1c，得到白色固体4d，收率87%；熔点：>200℃。
实施例48、1-(呋喃-2-基)-N-((2-(p-甲苯氧基)吡啶-3-基)甲基)甲胺盐酸盐5d 
操作过程同实例44，只是将化合物5c代替1c，得到白色固体5d，收率89%；熔点：>200℃。
实施例49、2-(3-((4-羟基苯甲基氨基)甲基)吡啶-2-氧基)苯甲腈盐酸盐6d 
操作过程同实例44，只是将化合物6c代替1c，得到白色固体6d，收率72%；熔点：>200℃。
实施例50、N-(3,4-二甲基苯甲基)-1-(2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基)甲胺磷酸盐7d 
操作过程同实例44，只是将化合物7c代替1c，用磷酸代替稀盐酸得到白色固体7d，收率88%；熔点：>200℃。
实施例51、4-(((5-溴-2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基)甲基氨基)甲基)苯甲酸盐酸盐8d 
操作过程同实例44，只是将化合物8c代替1c，得到白色固体8d，收率75%；熔点：>200℃。
实施例52、4-(((2-(4-氯苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基氨基)甲基)苯胺盐酸盐9d 
操作过程同实例44，只是将化合物9c代替1c，得到白色固体9d，收率86%；熔点：>200℃。
实施例53、1-(3-(4-氯苯氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-甲基苯甲基)甲胺盐酸盐10d 
操作过程同实例44，只是将化合物10c代替1c，得到白色固体10d，收率70%；熔点：>200℃。
实施例54、N-(4-氯苯基)-3-((4-甲基苯甲基氨基)甲基)吡啶-2-胺盐酸盐11d 
操作过程同实例44，只是将化合物11c代替1c，得到白色固体11d，收率78%；熔点：>200℃。
实施例55、N-(3,4-二氯苯基)-3-((4-氟苯甲基氨基)甲基)吡嗪-2-胺盐酸盐12d 
操作过程同实例44，只是将化合物12c代替1c，得到白色固体12d，收率69%；熔点：>200℃。
实施例56、1-(2-(4-氯苯氧基)喹啉-3-基)-N-(4-甲基苯甲基)甲胺盐酸盐13d 
操作过程同实例44，只是将化合物13c代替1c，得到白色固体13d，收率86%；熔点：>200℃。
实施例57、N-(4-氟苯甲基)-1-(3-(4-甲氧基苯氧基)-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)甲胺盐酸盐14d 
操作过程同实例44，只是将化合物14c代替1c，得到白色固体14d，收率75%；熔点：>200℃。
实施例58、N-((2-(p-甲苯氧基)-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)环戊胺盐酸盐15d 
操作过程同实例44，只是将化合物15c代替1c，得到白色固体15d，收率67%；熔点：>200℃。
实施例59、N-((6-(3,4-二氯苯氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)环戊胺盐酸盐16d 
操作过程同实例44，只是将化合物16c代替1c，得到白色固体16d，收率88%；熔点：>200℃。
实施例60、1-(2-(3,4-二甲基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)甲胺盐酸盐17d 
操作过程同实例44，只是将化合物17c代替1c，得到白色固体17d，收率90%；熔点：>200℃。
实施例61、N-(4-甲基苯甲基)-1-(2-(吡啶-4-氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐18d 
操作过程同实例44，只是将化合物18c代替1c，得到白色固体18d，收率74%；熔点：>200℃。
实施例62、DPP-IV抑制活性测定: 
本发明提供的化合物对DPP-IV的抑制率可以用DPP-IV-GloTM蛋白水解酶的均相发光检测***（DPP-IV-GloTM Protease Assay，Promega cat#G8350）测得。该***含有DPP-IV底物Gly-Pro-氨基萤光素和萤光素酶活性检测的缓冲液***，DPP-IV-GloTM被 DPP-IV切割后会激活萤光素酶反应，产生“glow-type”型发光信号，再用Turner VeritasTM微孔板发光光度计检测发光信号即可表征DPP-IV的活性。
实验方法：将GP-PNA释于各自的缓冲液中，浓度为100μmol/L，每孔25μmol；酶梯度稀释，起始浓度为DPP- IV：0.01mU/μl，按5倍稀释，每孔25μl，混匀；37℃，360/460nm测定荧光值的动态变化，测定30分钟；以吸光度呈直线上升，S/N≥5的酶浓度为使用浓度。 
抑制剂活性测定：所有酶、抑制剂、均用分析缓冲液配制，设置无化合物对照、无酶液对照。按酶的使用浓度配制酶液，每孔25μl；梯度稀释抑制剂（10倍或5倍稀释），每孔25μl，混匀；加入稀释好的GP-AMC溶液50μl，混匀；37℃反应20分钟，360/460nM测定荧光值。化合物的体外抑制DPP-IV活性的抑制率和化合物药学上可接受的盐体外抑制DPP-IV活性的IC50 (μM) 值见表1。 
Figure 2013103014069100002DEST_PATH_IMAGE001
从上表可以看出，1) 所有的18个化合物对DPP-IV均有一定的抑制活性。2)母核为5位取代的吡啶或6位取代的喹啉的化合物的DPP-IV抑制活性，比母核为无取代的吡啶的化合物的活性要高。3)clogP值在4-5之间的化合物的DPP-IV抑制活性比clogP值大于5的化合物高，例如化合物11d和化合物12d，其中化合物11d的IC50值达到0.014μM。 
实例63、部分化合物对糖尿病大鼠口服葡萄糖耐量的影响试验 
采用正常动物、糖耐量异常或糖尿病模型动物，给予受试化合物，以溶剂为阴性对照，西格列汀为阳性对照，进行口服葡萄糖耐量试验，糖耐量曲线下面积用梯形法计算。
前期试验中，采用空腹血糖小于7 mmol/L的糖耐量异常动物（高脂饲料喂养4周加小剂量链脲霉素再高脂饲料喂养3周，造成动物糖耐量曲线明显高于正常对照），灌胃给予相应剂量的受试化合物11c和12c，0.5h后，灌胃给予葡萄糖1g/kg，用快速血糖仪测定给药前、给药后、以及给葡萄糖后20、40、60、120 min各时间点的血糖值，计算糖耐量曲线下面积AUC。结果表明，模型大鼠对照组的AUC值比正常大鼠对照组明显升高（p<0.001）。2个受试物均可明显降低模型动物的AUC值（p<0.05），阳性对照药西格列汀也可明显降低模型动物的AUC值（p<0.01）。受试化合物的AUC值与西格列汀比较未见显著性差异（p>0.05）。各给药组与正常大鼠对照组比较无显著性差异（p>0.05）。可见，受试化合物和阳性药西格列汀一样，可以改善模型大鼠的口服葡萄糖耐量，具有明显的体内降糖作用。见表3。 
t检验，与模型大鼠对照组比较，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。 
综上，从以上生物活性数据中可以看出，该类化合物有较好的降血糖应用前景，因而具良好的商业价值。 

Claims (8)

1.一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐，其结构通式如下：
Figure 714776DEST_PATH_IMAGE001
V
其中：
X代表碳或氮原子；Y代表氧或氮原子；
R代表氢原子或1-4个选自以下基团的取代：卤原子，羧基，氨基，氰基，被一个或多个卤素原子取代或未取代的低级烷基或低级烷氧基，含1至3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；
R1代表无取代、单取代、二取代或三取代的芳环，环上的取代基可为氢原子、卤原子、氨基、含1至3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；
R2代表4至7个碳的环烷烃、芳环、芳杂环或4-10个碳的稠环，其中芳环、芳杂环、稠环可为无取代、单取代、二取代的芳环、芳杂环，环上的取代基可为氢原子、卤原子、羟基、羧基、氨基、含1至3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基。
2.一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，通过以下具体步骤实现：
（1）式I化合物在碱性条件下与式II化合物进行Williamson反应得式III化合物，反应在极性溶剂中进行，反应温度80-120℃，得到的产品以柱层析纯化；
（2）式III化合物在中性或碱性条件下与式IV化合物进行还原胺化反应得到式V化合物，反应在质子性溶剂中进行，反应温度为室温，得到的产物通过柱层析方法纯化；
（3）式V 的化合物溶于甲醇中，加入适量的酸，旋干溶剂，得到式V化合物；
其中A, X, R, R1, R2的定义与权利要求1相同；Hal选自氯或溴；
反应式为：
。
3.根据权利要求2所述的一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）中极性溶剂选用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
4.根据权利要求2所述的一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）中碱性物质选用碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、 氢化钠、氢化钾；催化剂选用碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜。
5.根据权利要求2所述的一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤（2）中质子性溶剂选用甲醇、乙醇、甲醇～水、乙醇～水。
6.根据权利要求2所述的一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所用的还原试剂选用硼氢钠盐。
7.根据权利要求2所述的一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤（3）中酸选用盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或草酸。
8.根据权利要求2所述的一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。
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