CN102875453B - 一种用于合成抗癌辅助类药物的吡啶类医药中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化学领域，公开了一种用于合成抗癌辅助类药物的吡啶类医药中间体2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法，步骤为：（1）6-羟基烟酸与氢氟酸、四氟化硫在100～120℃、0.1~0.3MPa压力下反应，加水得到2-羟基-5-三氟甲基吡啶；（2）与N-氯代丁二酰亚胺反应，用水沉淀得到3-氯-5-三氟甲基-2-羟基吡啶；（3）加入过量三溴氧磷，145～160℃反应5～8小时；冷却后-5～0℃激烈搅拌，萃取后合并有机相，干燥、过滤、旋干并用硅胶柱纯化。该方法原料易得，成本较低适合工业化生产，产率超过38%。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体为一种用于合成抗癌辅助类药物的吡啶类医药中间体的合成方法，更具体的是，2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法。
背景技术
随着药物研发技术的发展和寻找药物范围的扩大，越来越多的药物含有吡啶环的结构；因此吡啶相关的中间体作为引入吡啶环的重要组成部分，受到了越来越多的重视，市场前景广阔。
2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶（CAS号75806-84-7），结构如式I所示：
式I
2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶是一种吡啶中间体，有三氟甲基和溴两个活性基团（结构如式I所示），在很多药物专利或文献中都有用到，是一种用于合成抗菌消炎等药物的中间体，并用于合成抗癌辅助治疗的药物。但其本身的合成路线和工艺很少有文献或专利报道，而且价格较高。
发明内容
本发明旨在提供一种用于合成抗癌辅助类药物的吡啶类医药中间体的制备方法，即吡啶中间体2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法。
技术方案为，这种吡啶类医药中间体2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法包括如下步骤：
（1）6-羟基烟酸与氢氟酸、四氟化硫在密闭条件下加热到100～120℃，在0.1～0.3MPa的压力下，反应10～14hr；所得产物去除氟化氢后加水，pH调节至中性（6～8），并用有机溶剂I萃取得到2-羟基-5-三氟甲基吡啶；
（2）2-羟基-5-三氟甲基吡啶与N-氯代丁二酰亚胺加入到有机溶剂II中，在常温并搅拌条件下反应6～10小时；再将反应物与水混合，取沉淀得到3-氯-5-三氟甲基-2-羟基吡啶；
（3）3-氯-5-三氟甲基-2-羟基吡啶加入到过量三溴氧磷中，145～160℃反应5～8小时；将反应物冷却至常温后加入到冰水中，-5～0℃并激烈搅拌（50～800rpm）40分钟～2小时，用有机溶剂III萃取2～5次；合并有机相。
优选的，步骤（1）中有机溶剂I为氯仿，6-羟基烟酸与氢氟酸、四氟化硫的摩尔比为1：1～1.2：3～3.6。
步骤（2）中的有机溶剂II为疏水溶剂，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯。2-羟基-5-三氟甲基吡啶与N-丁二酰亚胺摩尔比为1：1～1.3。
步骤（3）中，3-氯-5-三氟甲基-2-羟基吡啶与三溴氧磷用量比为0.1～1mol/L。
步骤（3）中将合并得到的有机相干燥、过滤、旋干得到的粗产品过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇体系梯度洗脱。梯度洗脱条件：二氯甲烷与甲醇的洗脱浓度为100：1～20：1。
本发明的合成方法，反应步骤如式II所示：
式II
本发明的方法，以6-羟基烟酸为原料，先用三氟甲基取代羧基，得到2-羟基-5-三氟甲基吡啶；再用氯取代氢原子得到3-氯-5-三氟甲基-2-羟基吡啶；然后用溴取代羟基，得到2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶。该方法的产率超过38%。
该方法原料易得，成本较低适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1产物的核磁谱图。
具体实施方式
实施例1
（1）将0.13mol6-羟基烟酸（18.2克），无水氢氟酸2.6毫升（浓度95wt%以上）（0.13mol），四氟化硫42.1克（0.39mol）加入到不锈钢压力闷罐里并加热到100℃，在0.15MPa下反应12小时，气体产物用尾气吸收装置处理。
将剩余产物转移到聚四氟乙烯容器里，加热到40℃，除掉痕量的氟化氢。将所得产物加入到150毫升水中，用饱和碳酸钠溶液调节pH值6.8～7.2，并用氯仿萃取，经干燥、过滤、旋干得到2-羟基-5-三氟甲基吡啶15.3克（0.094mol），收率72%。
（2）将0.094mol2-羟基-5-三氟甲基吡啶（15.3克）和14.4克N-氯代丁二酰亚胺（0.108mol）加入到50毫升无水DMF/氮甲基吡咯烷酮里，在常温并搅拌条件下反应8小时。将反应物缓慢加入到250毫升水中，有淡黄色沉淀析出。将过滤所得沉淀，干燥得3-氯-5-三氟甲基-2-羟基吡啶17.1克（0.087mol），收率92%。
（3）将0.087mol3-氯-5-三氟甲基-2羟基吡啶（17.1克）加入到150毫升三溴氧磷中，将反应温度升至150摄氏度，反应时间为6小时。将反应物冷却至常温并缓缓小心加入到冰水中，-5～0℃、200rpm激烈搅拌1小时，将所得混合物用二氯甲烷萃取三次。将萃取有机相合并，干燥、过滤、旋干得粗产品。将粗产品过硅胶柱用二氯甲烷-甲醇作为洗脱剂为梯度洗脱（体积比100：1～20：1），得2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶13.1克（0.05mol），收率为58%。
所得产物的核磁谱图如图1所示，验证所得产品为2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶。上述反应的总收率为38.4%。
实施例2
（1）将0.15mol6-羟基烟酸、无水氢氟酸（含量0.16mol）、四氟化硫0.5mol加入到不锈钢压力闷罐里并加热到120℃，在0.2MPa下反应12小时；气体产物用尾气吸收装置处理。将剩余产物转移到聚四氟乙烯容器里，加热到40℃左右，除掉痕量的氟化氢。将所得产物加入到150毫升水中，用饱和碳酸钠溶液调节pH值6.5～7.4，并用氯仿萃取，经干燥、过滤、旋干得到2-羟基-5-三氟甲基吡啶17.8克（0.109mol），收率72.6%。
（2）将17.8克2-羟基-5-三氟甲基吡啶和0.12molN-氯代丁二酰亚胺（133.54摩尔比为1:1.1～1.3）加入到50毫升无水DMF/氮甲基吡咯烷酮里。将反应物缓慢加入到250毫升水中，有淡黄色沉淀析出。将过滤所得沉淀，干燥得3-氯-5-三氟甲基-2-羟基吡啶19.5克（0.099mol），收率为91%。
（3）将19.5克3-氯-5-三氟甲基-2羟基吡啶（163.0973）加入到150毫升三溴氧磷中，将反应温度升至155摄氏度反应7小时。将反应物冷却至常温并缓缓小心加入到冰水中，-5～0℃、500rpm激烈搅拌1小时，将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。将萃取有机相合并，干燥、过滤、旋干得粗产品。将粗产品过硅胶柱，用二氯甲烷/甲醇体系作为洗脱剂，梯度洗脱（体积比100：1～20：1）得2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶13.1克，收率为58.1%。
所的产物经验证为2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶，上述反应的总收率为38.3%。
实施例3
（1）实施例1或实施例2制得的2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶，根据US2009/186879A1记载，用于制备化合物A1，反应式如下：
其中化合物A1有着良好的药物活性，可用于抗癌辅助药物。
（2）实施例1或实施例2制得的2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶，根据WO2005/4606的记载，制备化合物A2，反应式如下：
其中，化合物A2有着良好的抗真菌细菌和抗感染活性，可用于抗癌辅助药物。
Claims (3)
1.一种用于合成抗癌辅助类药物的吡啶类医药中间体的制备方法，所述用于合成抗癌辅助类药物的吡啶类医药中间体为2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶，其特征在于，包括如下步骤：
(1)6-羟基烟酸与氢氟酸、四氟化硫在密闭条件下加热到100～120℃、压0.1～0.3MPa压力下反应10～14hr；所得产物去除HF后加水，pH调节至中性，并用有机溶剂I萃取得到2-羟基-5-三氟甲基吡啶；所述的6-羟基烟酸与氢氟酸、四氟化硫的摩尔比为1：1～1.2：3～3.6；
(2)2-羟基-5-三氟甲基吡啶与N-氯代丁二酰亚胺加入到有机溶剂II中，反应6～10小时；再将反应物与水混合，取沉淀得到3-氯-5-三氟甲基-2-羟基吡啶；有机溶剂II为疏水溶剂；2-羟基-5-三氟甲基吡啶与N-丁二酰亚胺摩尔比为1：1～1.3；
(3)3-氯-5-三氟甲基-2-羟基吡啶加入到过量三溴氧磷中，145～160℃反应5～8小时；3-氯-5-三氟甲基-2-羟基吡啶与三溴氧磷用量比为0.1～1mol/L；将反应物冷却至常温后加入到冰水中，并以50～800rpm的速度激烈搅拌40分钟～2小时，用有机溶剂III萃取2～5次；合并有机相；
将得到的有机相干燥、过滤、旋干得到的粗产品过硅胶柱纯化，用二氯甲烷-甲醇体系梯度洗脱。
2.权利要求1所述用于合成抗癌辅助类药物的吡啶类医药中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中有机溶剂I为氯仿。
3.权利要求1所述用于合成抗癌辅助类药物的吡啶类医药中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的有机溶剂II为二氯甲烷或乙酸乙酯。
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