CN102250146A

CN102250146A - 抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法

Info

Publication number: CN102250146A
Application number: CN2011101398008A
Authority: CN
Inventors: 张瑞龙; 魏开举; 周莉; 李明成; 张扬; 张众笑
Original assignee: YANGZHOU SANYOU SYNTHESIS CHEMICAL CO Ltd
Current assignee: YANGZHOU SANYOU SYNTHESIS CHEMICAL CO Ltd
Priority date: 2011-05-27
Filing date: 2011-05-27
Publication date: 2011-11-23

Abstract

抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法，属于抗病毒化学药物领域，是以腺嘌呤为起始原料，通过三次亲核取代反应得到阿德福韦。本发明反应条件温和、方法简单、易行、高效、选择型好、副产物少，产物收率纯度较高。

Description

抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法

技术领域

本发明属于抗病毒化学药物领域，具体涉及一种抗乙型肝炎病毒（HBV）药物阿德福韦（9-（2-（磷酰甲氧基）乙基）腺嘌呤）的制备方法。

背景技术

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一种世界性疾病。发展中国家发病率高，据统计，全世界无症状乙肝病毒携带者超过3.5亿，我国约占1.3亿。多数无症状，其中1/3出现肝损害的临床表现。目前我国有乙肝患者约3000万人。

阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦。二磷酸阿德福韦抑制HBV的NDA多聚酶或逆转录酶作用。阿德福韦是通过阿德福韦酯口服后，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是合成阿德福韦酯的关键核心。阿德福韦酯的化学名称为9-[2-[双(特戊酰氧甲氧基)膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，2002年美国FDA批准可分别用于***病毒携带者（HBeAg）阳性和阴性的乙型肝炎患者。2005年3月，SFDA正式批准葛兰素史克公司生产的贺维力（Hepser阿德福韦酯）药物用于治疗慢性乙肝。这是其继贺普丁以后国内上市第二个抗病毒口服乙肝药物。国产的阿德福韦酯则由海南康联药业有限公司推出，商品名为“代丁”，由天津泰普药品科技发展有限公司研发、天津药物研究院药业有限责任公司生产的国家新药。

目前合成阿德福韦的几种主要方法都是以腺嘌呤为初始原料，主要是对侧链合成进行的改进。

Collect Czech Chem Commun，1987，52， 2801~2809公开了一种合成工艺：

该路线需要保护氨基，且使用三甲基溴硅烷和氢化钠，使得成本和危险性剧增，而且还需要柱层析和离子交换柱，不利于工业生产。

Collect Czech Chem Commun，1989，52，2190~2195；药学学报，1996，31，112~117和Org. Proc. Res. Dev. 1999, 3: 53-55对合成方法进行了改进：

Figure 2011101398008100002DEST_PATH_IMAGE002

使该合成步骤缩短，但是仍然使用三甲基溴硅烷和氢化钠，而且还需要离子交换柱，且使用氢化钠会使该反应的副反应增多，对工业生产仍然不利。

随后，W09904774、US56451340对阿德福韦的合成进行了再次改进：

改进后，碳酸乙烯酯、叔丁醇钠都很易得，而且在合成阿德福韦二乙酯时，使用二氯甲烷洗涤，之后再与三甲基溴硅烷反应得到阿德福韦。相比于先前的方法，原料较为便宜，也不需要柱层析和离子交换柱，但是三甲基溴硅烷价格仍然很高，二氯甲烷易挥发，且洗涤时间较长。

CN 1421451A公布了对以上进行了碱的改进：

Figure 2011101398008100002DEST_PATH_IMAGE004

该路线使用了便宜的甲醇钠和降低了危险性，但是需要大量的较为昂贵的碘化物做催化剂，同时收率也不是很理想，也同样使成本大大增加。

CN1560059公开了一种以碳酸钾，18-冠-6为催化剂的合成的方法：

该方法使用昂贵的18-冠-6，且不能回收利用，侧链原料不易获得，且氟化物的利用也使反应危险性和成本大大增加。

鉴于阿德福韦在临床应用较为优越的治疗作用，寻找一种产率高且又经济实用，易于控制，危险性小的合成方法与工艺是目前较为迫切的需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率高、可控性强、成本较低的阿德福韦式的制备方法，以解决现有技术中阿德福韦及其中间体的合成工艺收率低、副反应多等不适于工业化生产的诸多问题。

本发明技术方案包括以下步骤：

1）在氮气氛围中，于碱性条件下，由腺嘌呤和环氧乙烷发生反应，经热洗涤或重结晶得到化合物9-（2-羟乙基）腺嘌呤；

2）将9-（2-羟乙基）腺嘌呤溶解于溶剂后与叔丁醇镁和对甲苯磺酰氧甲基亚膦酸二乙酯混合发生亲核取代反应，以酸中和反应后的混合液，再以溶剂洗涤后，得到9-（2-（二乙基磷酰甲氧基）乙基）腺嘌呤；

3）将9-（2-（二乙基磷酰甲氧基）乙基）腺嘌呤与HCl或HBr或HI 的水溶液反应至反应束结，然后调节反应液的pH至2～4，析出固体，取固体加溶剂重结晶，得到9-（2-（磷酰甲氧基）乙基）腺嘌呤。

本发明的优越性体现在以下几方面：

1、本发明在制备阿德福韦中间体时以环氧乙烷代替碳酸乙烯酯，优点是：（1）选择性好，副反应大大降低，基本为9位专一反应，收率大幅度提高；（2）反应活性高，室温反应，温度低，节约能源；（3）不再生成二氧化碳，降低了二氧化碳的排放；（4）反应选择性的提高，减少了副产物，降低了固体废弃物的排放，工艺比较清洁环保。

2、本发明在制备阿德福韦中间体9-（2-羟乙基）腺嘌呤时，可以采用热洗涤，也可采用重结晶的方法。如采用热洗涤，不仅能很好地出去杂质，更减少了溶剂用量和产品的损失。

3、本发明在制备阿德福韦中间体时以叔丁醇镁为碱，代替了以往的叔丁醇钠，氢化物等，大大降低了副反应，从而使产率提高。反应可以安全温和条件下进行，更适合工业生产。

4、本发明在制备阿德福韦时，以HCl或HBr或HI酸代替三甲基溴硅烷，大大降低了成本。同时也减少了有机溶剂的使用，更加安全环保。

本发明所述步骤1）中，所用的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物；所述腺嘌呤与碱的投料摩尔比为1︰0.01～0.1；反应的温度条件为0～50℃；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环的至少一种；热洗涤时采用的溶剂为常压下0～50℃环境温度下为液体的醇类。所述醇类为甲醇、乙醇或丙醇中的任意至少一种。

所述步骤2）中，用于溶解9-（2-羟乙基）腺嘌呤的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环或二甲亚砜中的至少任意一种；亲核取代反应的温度条件是20～120℃；洗涤用溶剂为以甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中的至少任意一种。9-（2-羟乙基）腺嘌呤与叔丁醇镁的投料摩尔比为1︰0.5～2。

所述步骤3）中，所使用的HCl或HBr或HI水溶液的体积百分比浓度为10～80%；反应温度条件为20～120℃；重结晶用溶剂为常压下0～50℃环境温度下为液体的醇类。

优选地：将9-（2-（二乙基磷酰甲氧基）乙基）腺嘌呤与HI 水溶液反应，HI 水溶液的浓度为40～80%。

另，所述步骤3）中，所述重结晶用溶剂具体可以为水、甲醇或乙醇。

优选地：步骤3）中，反应束结后调节反应液的pH至2.9～3.3。

优选地：所述步骤3）中，反应温度条件为50～100℃。

具体实施方式

以下的实例只是说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。

实施例 1：

合成9-(2-羟乙基)腺嘌呤：

室温且于氮气保护下，在250 mL反应瓶中，投入27 g (0.200 mol) 腺嘌呤， DMF 100 mL，氢氧化钠0.3 g。然后向体系中一直通环氧乙烷气体，并通过TLC 和HPLC检测，直到腺嘌呤消失为止。减压蒸出DMF，加无水乙醇80 mL，回流2 h，过滤，得白色固体9-(2-羟乙基)腺嘌呤33.3 g，产率94%，HPLC纯度大于99%。

合成9-（2-（二乙基膦酰甲氧基）乙基）腺嘌呤：

80℃条件下，将9-(2-羟乙基)腺嘌呤10.0 g（0.056 mol）加入到 50 mL DMF中，再投入叔丁醇镁4.8 g （0.028 mol），反应0.5-1 h后，加入对甲苯磺酰氧甲基亚膦酸二乙酯18.0 g（0.056 mol），反应7~8 h，加入醋酸中和过量碱至中性，蒸出DMF，用乙酸乙酯（200 mL×3）洗涤，合并乙酸乙酯相，浓缩，得白色固体9-（2-（二乙基膦酰甲氧基）乙基）腺嘌呤16.3 g，产率90%，HPLC纯度大于95%。

合成9-（2-（膦酰甲氧基）乙基）腺嘌呤：

将9-（2-（二乙基膦酰甲氧基）乙基）腺嘌呤10.0 g（0.030 mol）投入到含有5.8 g（0.045 mol）碘化氢的氢碘酸溶液中，回流4-5 h后，加入氢氧化钠调节pH在3~3.1之间，过滤，用水-乙醇体系（V:V=7:3）重结晶，得白色固体9-（2-（膦酰甲氧基）乙基）腺嘌呤7.2 g，产率85%，HPLC纯度大于99%。

实施例 2：

合成9-(2-羟乙基)腺嘌呤：

室温且于氮气保护下，一次性投入54.0 g (0.400 mol) 腺嘌呤，DMF 150 mL，氢氧化钠0.6 g。然后向体系中一直通环氧乙烷气体，并通过TLC 和HPLC检测，直到腺嘌呤消失为止。减压蒸出DMF，使用乙醇-水体系重结晶（V:V=2:8）得白色固体9-(2-羟乙基)腺嘌呤62.3 g，产率87%，HPLC纯度大于99%。

合成9-(2-（二乙氧基膦酰甲氧基）乙基)腺嘌呤：

在80℃条件下，将9-(2-羟乙基)腺嘌呤17.9 g（0.100 mol）加入到 50 mL DMF中，再投入叔丁醇镁8.5g （0.050 mol），反应0.5-1 h后，加入对甲苯磺酰氧甲基亚膦酸二乙酯32.2 g（0.100 mol），反应7~8 h，加入对甲苯磺酸中和过量碱至中性，蒸出DMF，用乙酸乙酯（300 mL×3）洗涤，合并乙酸乙酯相，浓缩，得白色固体29.3 g，收率 89%，HPLC纯度大于95%。

合成9-（2-（膦酰甲氧基)乙基）腺嘌呤：

将9-(2-（二乙氧基膦酰甲氧基）乙基)腺嘌呤32.9 g（0.100 mol）投入到含有19.2 g（0.150 mol）碘化氢的氢碘酸溶液中，回流4-5 h后，加入氢氧化钠调节pH在3~3.2之间，过滤，用水-乙醇体系（V:V=8:2）重结晶，得白色固体9-（2-（膦酰甲氧基)乙基）腺嘌呤24.0 g，产率88%，HPLC纯度大于99%。

本发明具体合成路线如下：

Figure 2011101398008100002DEST_PATH_IMAGE006

Claims

1.抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法，其特征在于包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法，其特征在于在所述步骤1）中，所用的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物；所述腺嘌呤与碱的投料摩尔比为1︰0.01～0.1；反应的温度条件为0～50℃；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环的至少一种；热洗涤时采用的溶剂为常压下0～50℃环境温度下为液体的醇类。

3.根据权利要求2所述抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法，其特征在于所述醇类为甲醇、乙醇或丙醇中的任意至少一种。

4.根据权利要求1所述抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法，其特征在于所述步骤2）中，用于溶解9-（2-羟乙基）腺嘌呤的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环或二甲亚砜中的至少任意一种；亲核取代反应的温度条件是20～120℃；洗涤用溶剂为以甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中的至少任意一种。

5.根据权利要求1或4所述抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法，其特征在于所述步骤2）中，9-（2-羟乙基）腺嘌呤与叔丁醇镁的投料摩尔比为1︰0.5～2。

6.根据权利要求1所述抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法，其特征在于所述步骤3）中，所使用的HCl或HBr或HI水溶液的体积百分比浓度为10～80%；反应温度条件为20～120℃；重结晶用溶剂为常压下0～50℃环境温度下为液体的醇类。

7.根据权利要求6所述抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法，其特征在于所述步骤3）中，将9-（2-（二乙基磷酰甲氧基）乙基）腺嘌呤与HI 水溶液反应，HI 水溶液的浓度为40～80%。

8.根据权利要求6所述抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法，其特征在于所述步骤3）中，所述重结晶用溶剂为水、甲醇或乙醇。

9.根据权利要求1所述抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法，其特征在于所述步骤3）中，反应束结后调节反应液的pH至2.9～3.3。

10.根据权利要求6所述抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法，其特征在于所述步骤3）中，反应温度条件为50～100℃。