CN103342736B - 一种特拉匹韦的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种特拉匹韦的合成方法。该合成方法包括：将(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸和(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烷烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在缩合剂作用下缩合得到式（Ⅲ）化合物；然后将式（Ⅲ）化合物溶于溶剂，在酸的作用下使式（Ⅲ）化合物发生酸解反应后得到式（Ⅳ）化合物；最后将式（Ⅳ）化合物与(S)-3-氨基-N-环丙基-2-氧代己酰胺盐溶于溶剂，在缩合剂、缚酸剂的作用下进行缩合反应后打浆得最终产品特拉匹韦。本发明反应条件温和，时间短，收率高，不需要使用昂贵的氧化剂，减少后处理中产品收率和纯度的损失，降低成本。

Description

一种特拉匹韦的合成方法

技术领域

本发明涉及一种特拉匹韦的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

丙型肝炎，是一种由丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus,HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血，针刺，吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。一些数据显示，未来20年内与HCV感染相关的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。

标准抗HCV治疗为聚乙二醇干扰素+利巴韦林(PeglFN+Ribavirin，简称PR)的联合方案，该治疗方案只能使42％-54％基因1型感染者获持续病毒学应答(SVR)。近年来，对具有直接作用的抗病毒药物(DAAS)研究取得了重大进展，包括HCVRNA非结构蛋白3/4A(NS3/4A)蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂及亲环素(Cyclophilin)抑制剂，其中已确定两种口服药物：即由美国Vertex/Johnson·Johnson公司共同开发的特拉匹韦和德国Merck公司开发的博赛匹韦，于2011年先后在美国与欧洲批准上市，开创了抗HCV治疗的新纪元。

特拉匹韦(TVR)化学名：(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-环己基-N-(羰基吡嗪)-甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酰-N-(1S)-1-[(环丙氨基)-氧代乙酰基]丁基-八氢环戊[c]吡咯-1-甲酰胺，CAS登记号：402957-28-2，是一种对HCV基因1型NS3/4A丝氨酸蛋白酶有抑制作用，能终止HCV复制的药物。特拉匹韦结构式如下：

该药安全性高，且用药时间短，能减少长期用药给患者带来的不良反应。

现有技术中有关特拉匹韦的合成方法，已有文献报道。如AnassZnabet,MarloesM.Polak,ElwinJanssen等在（Ahighlyefficientsynthesisoftelaprevirbystrategicuseofbiocatalysisandmulticomponentreactions，ChemicalCommunications46（2010）7918-7920）中涉及一种特拉匹韦的合成方法，合成路线如下：

该方法虽然只有两步反应，但是相应的原料1、原料3和Dess-Martin试剂成本高，且第一步反应时间长达72小时，能耗和设备的占用率太高，不利于长期生产操作。

又如LillyResearchLaboratory，VictorFLamarJ，JohnsonR等在（P4andP1'optimizationofbicycloprolineP2bearingtetrapeptidylalpha-ketoamidesasHCVproteaseinhibitors，BioorganicandMedicinalChemistryLetters14(2004)5007-5012）中涉及一种特拉匹韦的合成方法，该方法共有四步反应，合成路线如下：

该方法在第一步和第三步使用了1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑/N,N’-二环己基碳二亚胺（HOAt/DCC）和1-羟基苯并***/碳化二亚胺（HOBt/EDCI）缩合体系，成本高，且第一步反应产生的副产物二环己基脲（DCU）难以从反应体系中彻底除去，这两步反应完毕后反应液需经过水洗、酸洗、碱洗，盐水洗涤，然后柱层析分离才能得到纯品，收率低，成本高，后处理步骤繁琐且产生大量三废；而且，在第四步使用的四甲基哌啶/次氯化钠（TEMPO/NaClO）试剂成本和后处理成本都较高。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的上述问题，提供一种成本低、工艺简单、收率高、纯度高的特拉匹韦合成方法。本发明特拉匹韦的合成方法包括以下步骤：

S1、在温度为-15～-5℃下，将式（Ⅰ）化合物溶于溶剂，在缩合剂的作用下，使式（Ⅰ）化合物上的羧基和式（Ⅱ）化合物上的氨基缩合反应得到式（Ⅲ）化合物；

S2、将步骤S1中制得的式（Ⅲ）化合物溶于溶剂，在酸的作用下，使式（Ⅲ）化合物经过酸解反应后得到式（Ⅳ）化合物；

S3、将步骤S2中制得的式（Ⅳ）化合物与式（Ⅴ）化合物溶于溶剂，在缩合剂、缚酸剂的作用下，使式（Ⅳ）化合物上的羧基与式（Ⅴ）化合物上的氨基进行缩合反应后制得最终产品特拉匹韦（Ⅵ）；其中式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）、式（Ⅴ）化合物与特拉匹韦（Ⅵ）的结构式如下：

所述式（Ⅴ）化合物中HX为盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、三氟乙酸、柠檬酸、磷酸、甲酸、琥珀酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对羟基苯甲酸。

相较于现有技术，本发明共三步反应，反应条件温和，反应时间短，后处理简单易行，外观好，收率高且抽滤烘干后即得纯品。首先采用式（Ⅰ）化合物(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸和式（Ⅱ）化合物(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯为原料缩合得到的式（Ⅲ）化合物中间产物（1），不需要进行纯化，直接酸解，重结晶，得到式（Ⅳ）化合物中间产物（2），然后用式（Ⅳ）化合物中间产物（2）与式（Ⅴ）化合物(S)-3-氨基-N-环丙基-2-氧代己酰胺盐在缩合剂、缚酸剂的作用下进行缩合反应，后用打浆溶剂打浆一步即可制得最终产品特拉匹韦（Ⅵ），且产品纯度高、过程中不需要使用昂贵的氧化剂、减少后处理中产品的收率和纯度（手性纯度）的损失、降低了成本、减少了工艺步骤。

其中步骤S1具体包括如下过程：在温度为-15～-5℃下，将式（Ⅰ）化合物，式（Ⅱ）化合物和缩合剂加入溶剂中形成反应液，在温度为-15～-5℃下搅拌5-15分钟后将反应液缓慢升至室温，搅拌过夜，TLC及HPLC检测反应结束后，将反应液降温至-5～10℃，搅拌5-15分钟后抽滤，滤液经洗涤、干燥、浓缩后得到式（Ⅲ）化合物。

在温度为-15～-5℃下将原料和缩合剂加入到溶剂中形成反应液，并维持温度搅拌5-15分钟，使原料全部溶解，且在溶解过程中减少了副反应的发生。将缩合反应温度控制在室温的条件下搅拌过夜，可使缩合反应更彻底，缩合反应速度随反应温度的增高而加快，若反应温度过高，反应杂质会变多，收率将降低，而反应温度过低，缩合反应很难进行。反应时间过长则副反应增多，过短则反应不完全。该反应通过洗涤、干燥、浓缩后得到的式（Ⅲ）化合物中间产物（1）不需要进行纯化，可直接用于下一步。

作为优选，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、N,N-甲基乙酰胺、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、四氢呋喃、水、乙醇、环已烷、***、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或多种；所述的缩合剂为N,N-二羰基咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并***、N,N'-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、3,4-二氢-3-羟基-4-oxo-1,2,3-苯并三嗪、6-氯-1-羟基苯并***、(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、卡特缩合剂、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯甲酸异丁酯、丙烷磷酸酐、伍德沃德试剂K、二乙基磷酰氯、特戊酰氯、氯化亚砜中的一种或多种；所述的式（Ⅰ）化合物与式（Ⅱ）化合物的摩尔比为1∶（0.5～1）；所述的式（Ⅰ）化合物与缩合剂的摩尔比为1∶（1～3）。这些溶剂都廉价易得，对原料溶解效果极佳。缩合剂絮凝体成型快，活性好，过滤性好，不需加碱性助剂，如遇潮解，其效果不变，适应pH值宽，适应性强，用途广泛，处理过的水中盐份少，能除去重金属及放射性物质对水的污染，有效成份高，便于储存，运输，缩合效果优越，化学活泼性强，使反应具有条件温和、操作简便和收率高的特点。在此摩尔比范围内，原料转化率、利用率高，发生的副反应较少。

步骤S2具体包括如下过程：在温度为-5-5℃下，将式（Ⅲ）化合物溶于溶剂形成反应液，搅拌下向反应液中滴加浓酸进行酸解，在温度为-5-5℃的条件下搅拌1～5小时至TLC及HPLC检测反应完全，将反应完全的反应液经萃取、洗涤、干燥后浓缩，得粗品后加入不良溶剂于75-95℃加热分散，搅拌下滴加良溶剂进行重结晶得到式（Ⅳ）化合物。

酸解过程通常是不可逆放热反应，分解率较高，放出的热量可使物料温度升高，因而使反应速度加快。本发明控制在0℃下，防止在溶解过程中放出的热量使溶液温度过高，发生副反应，而且滴加浓酸的时候要控制滴加速度并不断搅拌防止温度过高。滴加完毕后搅拌一段时间使酸解完全，但时间不宜过长，否则会伴随发生较多的副反应。经大量实验得出，搅拌1-3h最为合适。

作为优选，所述的溶剂为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和其它烷基酸或芳香酸中的一种；所述的浓酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、三氟乙酸、柠檬酸、磷酸、甲酸、琥珀酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对羟基苯甲酸中的一种或多种。

作为优选，所述的不良溶剂为正庚烷、石油醚、正戊烷、正己烷、环己烷、***、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或多种；所述的良溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、醋酸异丙酯、乙腈、丙酮、甲酸、乙酸中的一种或多种。利用式（Ⅳ）化合物中间产物（2）在良溶剂中溶解度的不同，充分析出式（Ⅳ）化合物中间产物（2）。

步骤S3具体包括如下过程：在温度为-5-5℃下，将式（Ⅳ）化合物、式（Ⅴ）化合物、缩合剂以及缚酸剂依次溶于溶剂中形成反应液，将反应液缓慢升至室温，搅拌10～13小时至TLC检测反应完全，向反应完全的反应液中加水搅拌20～40分钟，分离得有机相，有机相经洗涤、干燥、浓缩后得粗品，粗品在0～10℃下用打浆溶剂打浆25～35分钟制得特拉匹韦（Ⅵ）。

在缚酸剂、缩合剂的存在下，式（Ⅳ）化合物中间产物（2）和式（Ⅴ）化合物(S)-3-氨基-N-环丙基-2-氧代己酰胺盐能有效快速的缩合，缩合后以打浆溶剂打浆即一步制得最终产品特拉匹韦（Ⅵ）。不需要使用氧化剂，降低了成本，同时减少了后处理中产品的收率和纯度的损失。在打浆过程中，选择0～10℃打浆25-35分钟，既能保证产率，也起到了节省能耗的效果。

作为优选，所述的缩合剂为N,N-二羰基咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并***、N,N'-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、3,4-二氢-3-羟基-4-oxo-1,2,3-苯并三嗪、6-氯-1-羟基苯并***、(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、卡特缩合剂、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯甲酸异丁酯、丙烷磷酸酐、伍德沃德试剂K、二乙基磷酰氯、特戊酰氯、氯化亚砜中的一种或多种；所述的式（Ⅳ）化合物与式（Ⅴ）化合物的摩尔比为1∶（1～1.5），所述的式（Ⅳ）化合物与缩合剂的摩尔比为1∶（1～1.5）。

作为优选，所述的缚酸剂为N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、甲胺、二乙胺、正丁胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、咪唑中的一种或多种；所述的式（Ⅳ）化合物与缚酸剂的摩尔比为1∶（1～1.5）。缚酸剂能吸收反应中产生的酸，弱碱性物质与酸成盐，避免酸影响反应或反应平衡。

作为优选，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、N,N-甲基乙酰胺、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、四氢呋喃、水、乙醇、环已烷、***、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或多种，所述的打浆溶剂为乙酸乙酯、***、石油醚、正庚烷、正戊烷、正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、醋酸异丙酯、乙腈、丙酮、甲酸、乙酸中的一种或多种。

本发明合成路线如下：

其中，式（Ⅴ）化合物中HX取自盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸、酒石酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸、磷酸、甲酸、琥珀酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对羟基苯甲酸中的一种。

本发明具有以下优点：

1.本发明不需使用昂贵的氧化剂，减少后处理中产品的收率和纯度（手性纯度）的损失，降低了成本，减少了工艺步骤。

2.本发明反应条件温和，反应时间短，收率高。

3.本发明得到的中间产物（1）不需要纯化，直接用于下一步反应。

4.本发明反应后处理简单易行，外观好，纯度高。

附图说明

图1为本发明制得的特拉匹韦的液相色谱图。

具体实施方式

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1：

-10℃下，将25g(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸，10g(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯，13gN,N'-二异丙基碳二亚胺加入40mL二氯甲烷的反应瓶中，维持-10℃搅拌10分钟后，混合物缓慢升至室温，并在室温下搅拌过夜。TLC及HPLC检测反应结束后，将反应液降温3℃，搅拌10分钟后抽滤，得白色滤饼和黄绿色滤液。滤饼以20mL的二氯甲烷洗涤二次。抽干，合并滤液，分别以100mL的水洗三次，100mL1N盐酸洗涤一次，100mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，再以100mL饱和食盐水洗涤一次，10g无水硫酸钠干燥后浓缩得中间产物（1）。

检查反应瓶已清洁干净后，0℃下，将上述中间产物（1）粗品溶于56g甲酸中，搅拌下向反应液中滴加84g浓盐酸。滴毕，0℃下搅拌2小时至TLC及HPLC检测无原料。加入100mL水到反应液中，搅拌下加入100mL二氯甲烷萃取二次，合并二氯甲烷层，以100mL水洗二次后分出有机相；水层再以100mL二氯甲烷萃取一次。有机相合并后以100mL的饱和食盐水洗涤一次，以10g无水硫酸钠干燥后浓缩至干，并以100mL的正庚烷带出残留的二氯甲烷，旋去1/2体积的正庚烷后，于85℃加热分散，搅拌下滴加150mL的乙酸乙酯，重结晶一次后抽滤，烘干得17.40g中间产物（2），纯度99.38%。第一步和第二步总收率69.13%，手性纯度>99.5%。

0℃下，将8.0g中间产物（2），2.16g的N,N'-二异丙基碳二亚胺，3.44g(S)-3-氨基-N-环丙基-2-氧代己酰胺盐酸盐以及1.89gN-甲基吗啉加入到100mL二氯甲烷中。加完后，体系缓慢升至室温，搅拌12小时至TLC监控反应结束后，加入100mL水后搅拌混合物30分钟。分出上层水相，下层有机相依次以120mL1N的盐酸，120mL的5%碳酸钠水溶液以及150mL的饱和食盐水洗涤一次，10g无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品在0℃下以乙酸乙酯打浆30分钟得特拉匹韦9.5g,纯度99.0%，手性纯度99.5%，收率89.9%。

实施例2：

-15℃下，将50g(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸，20g(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯，32gN,N-二羰基咪唑加入80mLN,N-二甲基甲酰胺的反应瓶中，维持-15℃搅拌15分钟后，混合物缓慢升至室温，并在室温下搅拌过夜。TLC及HPLC检测反应结束后，将反应液降温5℃，搅拌15分钟后抽滤，得白色滤饼和黄绿色滤液。滤饼以40mL的二氯甲烷洗涤二次。抽干，合并滤液，分别以200mL的水洗三次，200mL1N盐酸洗涤一次，200mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，再以200mL饱和食盐水洗涤一次，20g无水硫酸钠干燥后浓缩得到中间产物（1）。

检查反应瓶已清洁干净后，5℃下，将上述中间产物（1）粗品溶于112g乙酸中，搅拌下向反应液中滴加168g浓硫酸。滴毕，0℃下搅拌3小时至TLC及HPLC检测无原料。加入200mL水到反应液中，搅拌下加入200mL二氯甲烷萃取二次，合并二氯甲烷层，以200mL水洗二次后分出有机相；水层再以200mL二氯甲烷萃取一次。有机相合并后以200mL饱和食盐水洗涤一次，以20g无水硫酸钠干燥后浓缩至干，并以200mL正戊烷带出残留的二氯甲烷，旋去1/2体积的正戊烷后，于85℃加热分散，搅拌下滴加300mL的异丙醇，重结晶一次后抽滤，烘干得35.10g中间产物（2），纯度99.46%。第一步和第二步总收率69.73%，手性纯度>99.5%。

5℃下，将16.0g中间产物（2），5.5gN,N-二羰基咪唑，6.88g(S)-3-氨基-N-环丙基-2-氧代己酰胺硫酸盐以及4.82gN,N-二异丙基乙胺加入到200mL四氢呋喃中。加完后，体系缓慢升至室温，搅拌12小时至TLC监控反应结束后，加入200mL水后搅拌混合物30分钟。分出上层水相，下层有机相依次以240mL1N的盐酸，240mL的5%碳酸钠水溶液以及300mL的饱和食盐水洗涤一次，20g无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品在5℃下以石油醚打浆35分钟得特拉匹韦19.3g,纯度99.2%，手性纯度99.5%，收率91.3%。

实施例3：

-5℃下，将12.5g(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸，5g(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯，8.0g的3,4-二氢-3-羟基-4-oxo-1,2,3-苯并三嗪加入20mL二甲亚砜的反应瓶中，维持-5℃搅拌5分钟后，混合物缓慢升至室温，并在室温下搅拌过夜。TLC及HPLC检测反应结束后，将反应液降温-2℃，搅拌6分钟后抽滤，得白色滤饼和黄绿色滤液。滤饼以10mL的二氯甲烷洗涤二次。抽干，合并滤液，分别以50mL的水洗三次，50mL1N盐酸洗涤一次，50mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，再以50mL饱和食盐水洗涤一次，5g无水硫酸钠干燥后浓缩得到中间产物（1）。

检查反应瓶已清洁干净后，-5℃下，将上述中间产物（1）粗品溶于28g丙酸中，搅拌下向反应液中滴加42g浓磷酸。滴毕，-5℃下搅拌1小时至TLC及HPLC检测无原料。加入50mL水到反应液中，搅拌下加入50mL二氯甲烷萃取二次，合并二氯甲烷层，以50mL水洗二次后分出有机相；水层再以50mL二氯甲烷萃取一次。有机相合并后以50mL的饱和食盐水洗涤一次，以5g无水硫酸钠干燥后浓缩至干，并以50mL的***带出残留的二氯甲烷，旋去1/2体积的***后，于85℃加热分散，搅拌下滴加75mL的乙醇，重结晶一次后抽滤，烘干得8.55g的中间产物（2），纯度99.38%。第一步和第二步总收率67.97%，手性纯度>99.5%。

0℃下，将4.0g中间产物（2），1.36g的3,4-二氢-3-羟基-4-oxo-1,2,3-苯并三嗪，1.72g(S)-3-氨基-N-环丙基-2-氧代己酰胺甲酸盐以及0.95g三乙胺加入到50mL氯仿中。加完后，体系缓慢升至室温，搅拌11小时至TLC监控反应结束后，加入50mL水后搅拌混合物25分钟。分出上层水相，下层有机相依次以60mL1N的盐酸，60mL的5%碳酸钠水溶液以及75mL的饱和食盐水洗涤一次，5g无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品在5℃下以***打浆25分钟得特拉匹韦4.8g,纯度99.0%，手性纯度99.5%，收率90.9%。

随即抽取采用本发明合成的特拉匹韦样品通过液相色谱进行检测。

检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；

色谱柱：LunaC18,4.6mm×250mm,5μm；

柱温：25℃；

流速：1.0mL/min；

检测波长：222nm；

进样体积：5.0μL；

流动相：乙腈：0.1%磷酸水溶液=60：40(v/v)；

运行时间：30min。

检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。

表1：采用本发明制备得到的特拉匹韦样品色谱分析结果

从图1和表1可以看出：采用本发明制备的特拉匹韦纯度较高，达到99.50%

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种特拉匹韦的合成方法，该合成方法包括以下步骤：

S1、在温度为-15～-5℃下，将式(Ⅰ)化合物，式(Ⅱ)化合物和缩合剂加入溶剂中形成反应液，在温度为-15～-5℃下搅拌5-15分钟后将反应液缓慢升至室温，搅拌过夜，TLC及HPLC检测反应结束后，将反应液降温至-5～10℃，搅拌5-15分钟后抽滤，滤液经洗涤、干燥、浓缩后得到式(Ⅲ)化合物；

其中，所述溶剂为二氯甲烷、二甲亚砜中的一种；所述缩合剂为N,N-二羰基咪唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺、3,4-二氢-3-羟基-4-oxo-1,2,3-苯并三嗪中的一种；所述的式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为1∶(0.5～1)；所述的式(Ⅰ)化合物与缩合剂的摩尔比为1∶(1～3)；

S2、在温度为-5-5℃下，将式(Ⅲ)化合物溶于溶剂形成反应液，搅拌下向反应液中滴加浓酸进行酸解，在温度为-5-5℃的条件下搅拌1～5小时至TLC及HPLC检测反应完全，将反应完全的反应液经萃取、洗涤、干燥后浓缩，得粗品后加入不良溶剂于75-95℃加热分散，搅拌下滴加良溶剂进行重结晶得到式(Ⅳ)化合物；

其中，所述溶剂为甲酸、乙酸、丙酸中的一种；所述浓酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种；所述不良溶剂为正庚烷、正戊烷、***中的一种；所述良溶剂为乙酸乙酯、乙醇、异丙醇中的一种；

S3、在温度为-5-5℃下，将步骤S2中制得的式(Ⅳ)化合物、式(Ⅴ)化合物、缩合剂以及缚酸剂依次溶于溶剂中形成反应液，将反应液缓慢升至室温，搅拌10～13小时至TLC检测反应完全，向反应完全的反应液中加水搅拌20～40分钟，分离得有机相，有机相经洗涤、干燥、浓缩后得粗品，粗品在0～10℃下用打浆溶剂打浆25～35分钟制得特拉匹韦(Ⅵ)；

其中，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种，所述打浆溶剂为乙酸乙酯、***、石油醚中的一种；所述的缩合剂为N,N-二羰基咪唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺、3,4-二氢-3-羟基-4-oxo-1,2,3-苯并三嗪中的一种；所述的缚酸剂为N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种；所述的式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物的摩尔比为1∶(1～1.5)，所述的式(Ⅳ)化合物与缩合剂的摩尔比为1∶(1～1.5)；所述的式(Ⅳ)化合物与缚酸剂的摩尔比为1∶(1～1.5)；

其中式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)化合物与特拉匹韦(Ⅵ)的结构式如下：

所述式(Ⅴ)化合物中HX为盐酸、硫酸、甲酸中的一种。