KR20210018557A

KR20210018557A - 피롤 유도체의 결정 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20210018557A
Application number: KR1020217004100A
Authority: KR
Inventors: 마사시 와타나베; 다카히로 오카치; 미치아키 가와하라; 히로시 나가사와; 노리타다 사토; 다카시 다키타; 겐 하세가와
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2013-04-10
Filing date: 2014-04-07
Publication date: 2021-02-17
Also published as: CA2908879A1; HUE041725T2; CN106916092A; KR20150139854A; EP2985277A4; ES2661125T3; US9676713B2; EP2985277B1; TWI624447B; CN106916092B; IL241892B; HUE038950T2; JP6240164B2; US9499483B2; HK1221214A1; TW201518253A; ES2700962T3; US9776961B2; KR102234597B1; US20160096803A1

Abstract

본 발명은 우수한 미네랄로코르티코이드 수용체 길항 작용을 갖는 피롤 유도체의 아트로프 이성체의 제조 중간체, 제조 방법 및 그 결정을 제공한다. 신코난 골격을 갖는 광학 활성 아민을 사용하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (I)

[식 중, R¹ 은 메틸기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R² 는 수소 원자 또는 C1-C3 알콕시기를 나타내고, n 은 1 ∼ 3 에서 선택되는 정수를 나타낸다] 의 아트로프 이성체를 분할하는 공정을 포함하는, 피롤 유도체의 아트로프 이성체의 제조 방법 및 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드의 결정.

Description

피롤 유도체의 결정 및 그 제조 방법{CRYSTAL OF PYRROLE DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 우수한 미네랄로코르티코이드 수용체 길항 작용을 갖는 피롤 유도체의 아트로프 이성체의 결정, 그 제조 방법 및 제조 중간체에 관한 것이다.

미네랄로코르티코이드 수용체 (MR)(알도스테론 수용체) 는, 체내의 전해질 밸런스나 혈압의 제어에 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것이 알려져 있다. 예를 들어, 스테로이드 구조를 갖는 스피로놀락톤, 에플레레논 등의 MR 길항제는, 고혈압·심부전의 치료에 유용한 것이 알려져 있다.

우수한 미네랄로코르티코이드 수용체 길항 작용을 갖는 피롤 유도체에 대해서는, 특허문헌 1 이나 특허문헌 2 에 개시되어 있고, 고혈압증, 협심증, 급성관증후군, 울혈성 심부전, 신증, 동맥경화증, 뇌경색, 섬유증, 원발성 알도스테론증 또는 심질환 (특히, 고혈압증 또는 당뇨병성 신증) 의 치료에 유용한 것이 알려져 있다.

국제 공개 공보 WO2006/012642 (미국 공개 공보 US2008-0234270) 국제 공개 공보 WO2008/056907 (미국 공개 공보 US2010-0093826)

의약품에 사용되는 물질에 대해서는, 그 불순물에 의한 예기치 않은 부작용 (예를 들어, 독성 등) 이 생기지 않도록, 특별히 엄격하고 높은 순도가 요구되고 있다. 또한 그 공업적인 제법 (대량 제법) 에 있어서는, 보다 간편한 조작으로 불순물을 제거할 것이 요구된다.

또한, 의약의 원체는, 그 품질을 유지하면서 장기간 보관할 수 있는 것이 중요하다. 보관 조건이 저온일 필요가 있는 경우에는, 품질의 유지를 위해서 대대적인 냉장 설비가 필요해지기 때문에, 실온 또는 그 이상에서 보관할 수 있는 안정적인 결정을 찾아내는 것은 공업적으로 의의가 있다.

그래서, 본 발명자들은, 우수한 MR 길항 작용을 갖는 피롤 유도체를, 보다 고품질이고 보다 고수율로, 공업적으로 보다 유리한 조작법으로, 또한 보다 환경 영향도 적게 제조하는 방법의 개발을 목적으로 해 예의 연구를 실시한 결과, 신규 합성 중간체의 아트로프 이성체의 효율이 좋은 분할 방법을 찾아내고, 그것에 의해 피롤 유도체의 고품질·고수율 또한 공업적으로 유리한 조작으로의 제조 방법을 확립해, 본 발명을 완성하였다.

본 발명자들은, 우수한 미네랄로코르티코이드 수용체 길항 작용을 갖는 피롤 유도체의 아트로프 이성체의 의료상 유용성을 높이기 위해, 용해성, 순도, 안정성 등을 향상시키기 위해, 피롤 유도체의 아트로프 이성체의 결정, 그 제조 중간체 및 그 효율적인 제조 방법을 예의 검토하였다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은,

(1) 신코난 골격을 갖는 광학 활성 아민을 사용하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (I)

[화학식 1]

[식 중, R¹ 은 메틸기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R² 는 수소 원자 또는 C1-C3 알콕시기를 나타내고, n 은 1 내지 3 에서 선택되는 정수를 나타낸다] 로 나타내는 화합물의 아트로프 이성체를 분할하는 방법,

(2) 광학 활성 아민이, 하기 식으로 나타내는 화합물군에서 선택되는 1 개인, 상기 (1) 에 기재된 방법,

[화학식 2]

(3) 광학 활성 아민이, 하기 식으로 나타내는 퀴닌인 상기 (1) 에 기재된 방법,

[화학식 3]

(4) 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서 실시되는, 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 방법,

(5) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, 하기 화합물 (Ia)

[화학식 4]

인 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 방법,

(6) 하기 식 (Ia)

[화학식 5]

로 나타내는 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산의 일방의 아트로프 이성체를, 신코난 골격을 갖는 광학 활성 아민을 이용하여 분할해 취득하고, 산성하에서 광학 활성 아민을 제거 후, 염화옥살릴과 반응시킴으로써, 하기 중간체 화합물 (IIa)

[화학식 6]

로 하고, 추가로 중간체 화합물 (IIa) 와 4-(메틸술포닐)아닐린과 반응시켜, 중간체 화합물 (IIIa)

[화학식 7]

로 한 후, 염기 처리를 하는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (A)

[화학식 8]

로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드의 제법,

(6-1) 상기 중간체 화합물 (IIa) 를 얻기 위한, 염화옥살릴과의 반응 시, 및 상기 중간체 화합물 (IIa) 와 4-(메틸술포닐)아닐린의 반응 시의 반응 온도가 20 ℃ 이하인, 상기 (6) 에 기재된 제법,

(6-2) 상기 중간체 화합물 (IIIa) 를 단리하는 공정을 포함하는, 상기 (6) 에 기재된 제법,

(6-3) (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산의 일방의 아트로프 이성체가, (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산인, 상기 (6) 에 기재된 제법,

(7) 하기 식 (A)

[화학식 9]

로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드를 제조하기 위한 중간체인, 하기 식 (Ia)

[화학식 10]

로 나타내는 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산,

(8) 하기 일반식 (I)

[화학식 11]

[식 중, R¹ 은 메틸기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R² 는 수소 원자 또는 C1-C3 알콕시기를 나타내고, n 은 1 내지 3 에서 선택되는 정수를 나타낸다] 로 나타내는 화합물의 광학 활성 아민염 (그 광학 활성 아민은, 신코닌, 퀴닌, 신코니딘 및 퀴니딘에서 선택되는 하나이다),

(8-1) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 퀴닌염,

(9) 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 6.80, 17.06, 19.24, 22.80 및 25.48 에 특징적 피크를 나타내는, 상기 식 (A) 로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드의 결정,

(10) 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 6.80, 12.32, 13.60, 14.46, 16.30, 17.06, 18.42, 19.24, 19.86, 20.36, 20.82, 21.84, 22.50, 22.80, 23.20, 23.50, 24.60, 24.88, 25.48, 26.96, 27.52, 29.26, 31.80, 32.08, 35.82, 40.32, 및 41.36 에 주요 피크를 나타내는, 상기 식 (A) 로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드의 결정,

(10-1) 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 도 1 에 나타내는 X 선 회절도를 갖는, (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드의 결정,

(11) 상기 (9) 또는 (10) 에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,

(12) 상기 (9) 또는 (10) 에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 고혈압증, 협심증, 급성관증후군, 울혈성 심부전, 신증, 동맥경화증, 뇌경색, 섬유증, 원발성 알도스테론증 또는 심질환의 예방약 혹은 치료약,

(13) 상기 (9) 또는 (10) 에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 고혈압증의 예방약 또는 치료약,

(13-1) 상기 (9) 또는 (10) 에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 고혈압증의 치료약,

(14) 상기 (9) 또는 (10) 에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병성 신증의 예방약 또는 치료약,

(14-1) 상기 (9) 또는 (10) 에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병성 신증의 치료약,

(15) 의약을 제조하기 위한, 상기 (9) 또는 (10) 에 기재된 결정의 사용,

(16) 고혈압증, 협심증, 급성관증후군, 울혈성 심부전, 신증, 동맥경화증, 뇌경색, 섬유증, 원발성 알도스테론증 또는 심질환의 예방 혹은 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 (9) 또는 (10) 에 기재된 결정의 사용,

(17) 고혈압증의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 (9) 또는 (10) 에 기재된 결정의 사용,

(18) 당뇨병성 신증의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 (9) 또는 (10) 에 기재된 결정의 사용이다.

하기 식 (A)

[화학식 12]

로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드는, 본 명세서에 있어서, 화합물 (A) 라고 기재하는 경우가 있다.

본 발명에 있어서 결정이란, 그 내부 구조가 삼차원적으로 구성 원자 (또는 그 집단) 의 규칙적인 반복으로 되어 있는 고체를 말하고, 그러한 규칙적인 내부 구조를 갖지 않는 무정형 고체와는 구별된다.

본 발명의 결정은 대기 중에 방치해 둠으로써, 수분을 흡수하고, 부착수가 붙는 경우나 통상적인 대기 조건하에 있어서 25 내지 150 ℃ 로 가열하는 것 등에 의해, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 본 발명의 결정은 부착 잔류 용매 또는 용매화물 중에, 결정화 시의 용매를 포함하는 경우도 있다.

본 명세서에 있어서, 본 발명의 결정을 분말 X 선 회절의 데이터에 근거해 나타내는 경우가 있지만, 분말 X 선 회절은, 통상, 당해 분야에 있어서 사용되는 수법에 의해 측정·해석을 실시하면 되고, 예를 들어 실시예에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다. 또, 일반적으로, 수화물이나 탈수물은 결정수의 착탈에 의해, 그 격자 정수가 변화하고, 분말 X 선 회절에 있어서의 회절각 (2θ) 에 변화를 주는 경우가 있다. 또, 피크의 강도는, 결정의 성장면 등의 차이 (정벽) 등에 따라 변화하는 경우도 있다. 따라서, 본 발명의 결정을 분말 X 선 회절의 데이터에 근거해 나타낸 경우, 분말 X 선 회절에 있어서의 피크의 회절각 및 X 선 회절도가 일치하는 결정 외에, 그들로부터 얻어지는 수화물 및 탈수물도 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명 결정의 하나의 바람직한 형태는, 피롤 유도체 화합물 (A) 의 결정이다. 화합물 (A) 의 결정은, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 도 1 에 나타내는 X 선 회절도를 갖는다. 또, 화합물 (A) 의 결정은, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 6.80, 17.06, 19.24, 22.80 및 25.48 에 특징적 피크를 갖는다. 여기서, 「특징적 피크」란, 분말 X 선 회절도에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 50 이상의 피크를 의미한다. 또, 본 발명의 화합물 (A) 의 결정은, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 6.80, 12.32, 13.60, 14.46, 16.30, 17.06, 18.42, 19.24, 19.86, 20.36, 20.82, 21.84, 22.50, 22.80, 23.20, 23.50, 24.60, 24.88, 25.48, 26.96, 27.52, 29.26, 31.80, 32.08, 35.82, 40.32 및 41.36 에 주요 피크를 나타내는 결정이기도 하다. 여기서, 「주요 피크」란, 분말 X 선 회절도에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 15 이상의 피크를 의미한다.

본 발명에 있어서 「C1-C3 알콕시기」란, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시기를 들 수 있다. R² 에 있어서, 바람직하게는 메톡시기를 들 수 있다.

R² 는 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 알콕시기이고, 더 바람직하게는 수소 원자 또는 메톡시기이며, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.

n 은 바람직하게는 2 이다.

하기 식 (I)

[화학식 13]

[식 중, R¹ 은 메틸기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R² 는 수소 원자 또는 C1-C3 알콕시기를 나타내고, n 은 1 내지 3 에서 선택되는 정수를 나타낸다] 로 나타내는 화합물은, 바람직하게는 하기 화합물 (Ia)

[화학식 14]

로 나타내는 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 또는 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산이고, 더 바람직하게는 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산이다.

본 발명의 제조 중간체 화합물을 사용한 피롤 유도체 화합물 (A') 의 제법에 대해, 이하에 상세하게 설명한다.

피롤 유도체 화합물 (A') 는 공지 화합물을 출발 원료로서 이용하고, 이하의 본 발명 제법 및 중간체를 사용하여, 제조할 수 있다. 또한, 이하의 기재에 있어서 R¹, R² 및 n 은, 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.

공정 A : 중간체 화합물 (I) 의 제조

[화학식 15]

공정 B : 피롤 유도체 화합물 (A') 의 제조

[화학식 16]

이하, 각 공정에 대해 설명한다.

(공정 A-1)

본 공정은, 화합물 (VIII) 에, 염기 존재하, 시아노아세트산에틸을 반응시킴으로써, 화합물 (VII) 을 제조하는 공정이다.

출발 물질로서, 바람직하게는 2-브로모-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온이다.

용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 유기 용매가 사용된다. 바람직하게는, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류이고, 더 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드이다.

염기로서 바람직하게는, 수소화나트륨과 같은 금속 수소화물, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류이고, 더 바람직하게는 탄산칼륨이다.

반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 40 ℃ 내지 60 ℃ 이다.

반응 시간은 0.5 시간 내지 12 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 3 시간이다.

(공정 A-2)

본 공정은 화합물 (VII) 을 피롤 고리로 고리화함으로써, 화합물 (VI) 을 제조하는 공정이다.

용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 유기 용매가 사용된다. 바람직하게는, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르류, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류, 아세트산에틸과 같은 에스테르류이고, 더 바람직하게는 아세트산에틸 또는 테트라하이드로푸란이고, 특히 바람직하게는 아세트산에틸이다.

시약으로는, 염화티오닐 존재하에 염산 가스를 불어넣는 것이 바람직하고, 추가로 진한 황산을 첨가해도 된다.

반응 온도는 0 ℃ 내지 40 ℃ 이고, 바람직하게는 실온이다.

반응 시간은 1 시간 내지 30 시간이고, 바람직하게는 10 시간 내지 20 시간이다.

(공정 A-3)

본 공정은 화합물 (VI) 의 염소기를 제거함으로써, 화합물 (V) 를 제조하는 공정이다.

용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 유기 용매와 물의 혼합 용매가 사용된다. 바람직하게는, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 물의 혼합 용매이다.

시약으로는, 포름산나트륨 및 5 ％ 팔라듐-탄소 촉매가 바람직하다.

반응 온도는, 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 40 ℃ 내지 60 ℃ 이다.

반응 시간은 0.5 시간 내지 12 시간이고, 바람직하게는 0.5 시간 내지 2 시간이다.

(공정 A-4)

본 공정은 용매 중, 염기 존재하, 화합물 (V) 의 피롤기의 질소 상에, 하이드록시 C1-3 알킬기를 도입함으로써, 화합물 (IV) 를 제조하는 공정이다.

용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 유기 용매가 사용된다. 바람직하게는, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류이다.

염기로서 바람직하게는, t-부톡시칼륨, t-부톡시나트륨과 같은 금속 알콕사이드, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기이고, 더 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘이다.

하이드록시알킬기를 도입하는 시약으로서 바람직하게는, 2-요오드에탄올, 2-브로모에탄올, 에틸렌카보네이트이고, 더 바람직하게는 에틸렌카보네이트이다.

반응 온도는 실온 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 100 ℃ 내지 120 ℃ 이다.

반응 시간은 1 시간 내지 20 시간이고, 바람직하게는 5 시간 내지 15 시간이다.

(공정 A-5)

본 공정은 화합물 (IV) 의 에스테르를 알칼리 가수분해하여, 화합물 (I) 을 취득하는 공정이다.

본 방법은 통상 용매 중에서 실시된다. 용매로서 바람직하게는, 에탄올 등의 알코올과 물의 혼합 용매이다.

시약으로는, 카르복실산에스테르를 가수분해하는 염기성 시약이면 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는 수산화나트륨이다.

반응 온도는 실온 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ℃ 내지 80 ℃ 이다.

반응 시간은 1 시간 내지 20 시간이고, 바람직하게는 5 시간 내지 10 시간이다.

(공정 B-1)

본 공정은 본 발명의 중간체 화합물 (I) 과 광학 활성 아민을 용매 중 교반함으로써, 아트로프 이성체를 광학 분할하여, 화합물 (s)-(I) 을 제조하는 공정이고, 상기 화합물 (I) 과 신코난 골격을 갖는 광학 활성 아민을 용매 중 교반함으로써, 달성할 수 있다. 디아스테레오머 과잉률은 통상적인 방법에 의해 측정할 수 있다.

본 방법은 통상 용매 중에서 실시된다. 용매로는, 바람직하게는 아세트산에스테르류, 아미드류 또는 그들로부터 선택되는 용매와 물의 혼합 용매이고, 더 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드, 아세트산에틸 및 물의 혼합 용매이다. 필요에 따라, 화합물 (I) 과 광학 활성 아민을 따로따로 용해하고, 화합물 (I) 의 용액에 광학 활성 아민의 용액을 적하해도 된다.

본 방법에 있어서 신코난 골격을 갖는 광학 활성 아민이란, 바람직하게는 이하의 화합물군으로 나타내는 신코닌, 퀴닌, 신코니딘 및 퀴니딘에서 선택되는 1 개이고,

[화학식 17]

더 바람직하게는, 하기 식으로 나타내는 퀴닌이다.

[화학식 18]

본 방법에 있어서 신코난 골격을 갖는 광학 활성 아민을 사용하는 양은, 바람직하게는 화합물 (I) 에 대해 0.5 내지 1 당량이고, 더 바람직하게는 화합물 (I) 에 대해 0.5 당량이다.

본 방법은 필요에 따라 반응 혼합물을 가열이나 냉각을 해도 된다. 반응 용액을 가열 교반 후, 냉각하여 결정을 생기게 하는 방법이 바람직하다. 가열 온도는 실온 내지 100 ℃ 가 바람직하고, 60 ∼ 70 ℃ 가 더 바람직하다. 냉각 온도는 20 ∼ 30 ℃ 가 바람직하다.

본 공정에 의해 얻어진 화합물 (s)-(I) 의 아민염은, 산을 이용하여 프리체로 할 수도 있다. 이때에 사용하는 산은, 통상 아민염의 제거에 사용하는 산 (염산 등의 무기산) 이면 특별히 제한은 없다.

(공정 B-2)

본 공정은 화합물 (s)-(I) 과 염화옥살릴을, 염기 존재하에서 반응시킴으로써, 화합물 (II) 를 취득하는 공정이다. 화합물 (II) 를 단리 정제하지 않고, 공정 B-3 을 계속해 실시할 수도 있다.

본 방법은 통상 용매 중에서 실시된다. 용매로서 바람직하게는, 아세트산에스테르류, 에테르류 또는 그들 용매의 혼합 용매이고, 더 바람직하게는 1,2-디메톡시에탄, 아세트산에틸 및 테트라하이드로푸란의 혼합 용매이다.

염기로는, 피리딘 등의 유기 염기가 바람직하다.

반응 온도는 0 ℃ 내지 20 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 10 ℃ 이다.

반응 시간은 1 시간 내지 20 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다.

(공정 B-3)

본 공정은 화합물 (II) 와 4-(메틸술포닐)아닐린을, 염기 존재하에서 반응시킴으로써, 화합물 (III) 을 취득하는 공정이다.

본 방법은 통상 용매 중에서 실시된다. 용매로서 바람직하게는, 니트릴류이고, 더 바람직하게는 아세토니트릴과 물의 혼합 용매이다.

염기로는, 피리딘 등의 유기 염기가 바람직하다.

반응 온도는 0 ℃ 내지 20 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 15℃ 이다.

반응 시간은 1 시간 내지 2 시간이고, 바람직하게는 1 시간이다.

화합물 (III) 은 단리 정제하지 않고 공정 B-4 를 계속해 실시할 수도 있지만, 화합물 (III) 은 단리하는 방법을 포함하는 공정이 바람직하다.

(공정 B-4)

본 공정은 화합물 (III) 의 수산기를 염기 존재하 프리로 함으로써, 피롤 유도체 화합물 (A') 를 취득하는 공정이다.

본 방법은 통상, 용매 중에서 실시된다. 용매로서 바람직하게는, 아세트산에스테르류, 니트릴류, 에테르류 또는 그들로부터 선택되는 용매와 물의 혼합 용매이고, 더 바람직하게는 t-부틸메틸에테르, 아세토니트릴과 물의 혼합 용매이다.

염기로는, 수산화칼륨 등의 금속 수산화물이 바람직하다.

반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 30 ℃ 이다.

반응 시간은 0.5 시간 내지 20 시간이고, 바람직하게는 0.5 시간 내지 2 시간이다.

상기 각 공정의 반응 종료 후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기 용매를 첨가하고, 물 등으로 세정 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 등으로 건조 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 목적물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전, 또는 통상 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법, 예를 들어 흡착 칼럼 크로마토그래피법, 분배 칼럼 크로마토그래피법 등의 합성 흡착제를 사용하는 방법, 이온 교환 크로마토그래피를 사용하는 방법, 또는 실리카겔 혹은 알킬화실리카겔에 의한 순상·역상 칼럼 크로마토그래피법을 적절히 조합하고, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.

상기 공정에 준해, WO2008/126831 에 기재된 (-)-1-(2-하이드록시에틸)-5-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드를 제조할 수 있다.

본 발명의 다른 양태는, 본 발명의 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약, 본 발명의 결정을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

본원 발명의 결정을 유효 성분으로서 포함하는 의약은, 바람직하게는 본 발명의 결정과 1 종 또는 2 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 의약 조성물의 형태로 제공된다. 본 발명의 의약의 투여 형태는 특별히 제한되지 않고, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있지만, 바람직하게는 경구적으로 투여된다.

본 발명의 의약 조성물은 화합물 (A) 로서 본 발명의 결정을 적어도 일부 포함한다. 당해 의약 조성물에는, 화합물 (A) 로서 본원 발명의 결정 이외의 결정형이 존재하고 있어도 된다. 당해 의약 조성물에 포함되는 본원 발명의 결정의 비율은, 당해 의약 조성물 중의 화합물 (A) 전체에 대해, 0.01 중량％ ∼ 99.9 중량％ 의 범위, 예를 들어 0.01 중량％ 이상, 0.05 중량％ 이상, 0.1 중량％ 이상, 0.5 중량％ 이상, 1 중량％ 이상, 2 중량％ 이상, 3 중량％ 이상, 4 중량％ 이상, 5 중량％ 이상, 10 중량％ 이상, 20 중량％ 이상, 30 중량％ 이상, 40 중량％ 이상, 50 중량％ 이상, 60 중량％ 이상, 70 중량％ 이상, 80 중량％ 이상, 90 중량％ 이상, 95 중량％ 이상, 96 중량％ 이상, 97 중량％ 이상, 98 중량％ 이상, 99 중량％ 이상, 99.5 중량％ 이상, 99.6 중량％ 이상, 99.7 중량％ 이상, 99.8 중량％ 이상 또는 99.9 중량％ 이상 포함되어 있으면 된다. 본원 발명의 결정이 의약 조성물에 포함되어 있는지의 여부는, 본 명세서에 기재된 기기 분석 방법 (예를 들어, 분말 X 선 회절, 열분석, 적외 흡수 스펙트럼 등) 에 의해 확인할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 본 발명의 결정과 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 포함하고, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사 등의 각종 주사제로서, 혹은 경구 투여 또는 경피 투여 등의 여러 가지 방법에 의해 투여할 수 있다. 약학적으로 허용할 수 있는 담체란, 본 발명의 결정을, 어느 기관 또는 장기로부터 다른 기관 또는 장기로 수송하는 것에 관여하는, 약학적으로 허용되는 재료 (예를 들어, 부형제, 희석제, 첨가제, 용매 등) 를 의미한다.

제제의 조제 방법으로는 투여법에 따라 적당한 제제 (예를 들어, 경구제 또는 주사제) 를 선택하고, 통상 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 경구제로는, 예를 들어 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제, 또는 유성 내지 수성의 현탁액 등을 예시할 수 있다. 주사제의 경우에는 제제 중에 안정제, 방부제 또는 용해 보조제 등을 사용할 수도 있다. 이들 보조제 등을 포함하는 경우도 있는 용액을 용기에 수납 후, 동결 건조 등에 의해 고형 제제로서 용시 조제의 제제로 해도 된다. 또, 1 회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 되고, 또 복수회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 된다.

고형 제제로는, 예를 들어 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 또는 트로키제를 들 수 있다. 이들 고형 제제는, 본 발명의 결정과 함께 약학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 포함해도 된다. 첨가물로는, 예를 들어 충전제류, 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해 촉진제류, 습윤제류 또는 활택제류를 들 수 있고, 이들을 필요에 따라 선택해 혼합하고, 제제화할 수 있다.

액체 제제로는, 예를 들어 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제, 또는 현탁제를 들 수 있다. 이들 액체 제제는, 본 발명의 결정과 함께 약학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 포함해도 된다. 첨가물로는, 예를 들어 현탁화제 또는 유화제를 들 수 있고, 이들을 필요에 따라 선택해 혼합하여, 제제화할 수 있다.

예를 들어, 정제의 경우에는, 전체 약제 조성물 중, 결합제의 함량은, 통상 1 내지 10 중량부 (바람직하게는, 2 내지 5 중량부) 이고, 붕괴제의 함량은, 통상 1 내지 40 중량부 (바람직하게는, 5 내지 30 중량부) 이고, 활택제의 함량은, 통상 0.1 내지 10 중량부 (바람직하게는, 0.5 내지 3 중량부) 이고, 유동화제의 함량은, 0.1 내지 10 중량부 (바람직하게는, 0.5 내지 5 중량부) 이다.

본 발명의 의약 조성물은, 온혈 동물 (특히 인간) 에 투여할 수 있고, 유효 성분인 화합물 (A) 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여량은, 환자의 증상, 연령, 체중 등 여러 가지 조건에 따라 변화할 수 있지만, 예를 들어 경구 투여의 경우, 1 회당 0.1 ㎎/body ∼ 20 ㎎/body (바람직하게는 0.5 ㎎/body ∼ 10 ㎎/body) 를 사람에 대해, 1 일당 1 내지 3 회 증상에 따라 투여할 수 있다.

본 발명에 의해, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항 작용을 갖는, 피롤 유도체 화합물 (A') 의 제조 방법 및 그 제조 중간체 화합물이 제공된다. 또한, (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드의 결정, 그 제조 방법 및 그 제조 중간체 화합물이 제공된다. 본 발명의 결정은 안정성이 우수하고, 강압제 등의 의약으로서 유용하다.

도 1 은 실시예 8 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 2 는 실시예 8 에서 얻어진 결정 (A 결정) 의 DSC 곡선도. 도면의 세로축은 열류 (㎽) 를 나타내고, 가로축은 온도 (℃) 를 나타낸다.

이하에 본 발명의 실시예 등을 나타내어, 더 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이것에 한정되는 것은 아니다.

실시예

(실시예 1) 2-브로모-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온

[화학식 19]

1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온 75 g (370 m㏖) 에 t-부틸메틸에테르 (750 ㎖), 및 브롬 1.18 g (7.4 m㏖) 을 첨가하였다. 15 ∼ 30 ℃ 에서 약 30 분 교반하여 브롬색이 사라진 것을 확인 후, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각하고, 0 ∼ 10 ℃ 로 유지하면서 브롬 59.13 g (370 m㏖) 을 첨가해 교반하였다. 약 2.5 시간 교반 후, 10 w/v％ 탄산칼륨 수용액 (300 ㎖) 을 0 ∼ 25 ℃ 로 유지하면서 첨가하고, 추가로 아황산나트륨 (7.5 g) 을 첨가한 후, 20 ∼ 30 ℃ 로 가열하였다. 이 용액을 분액하고, 얻어진 유기층에 물 (225 ㎖) 을 첨가해 세정한 후, 유기층을 감압 농축하여 표기 화합물의 t-부틸메틸에테르 용액 (225 ㎖) 을 얻었다.

(실시예 2) 2-시아노-3-메틸-4-옥소-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산에틸

[화학식 20]

실시예 1 에서 얻어진 2-브로모-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온/ t-부틸메틸에테르 용액 (220 ㎖) 에 디메틸아세트아미드 (367 ㎖), 시아노아세트산에틸 53.39 g (472 m㏖), 탄산칼륨 60.26 g (436 m㏖) 을 순차 첨가하고, 45 ∼ 55℃ 로 가열하여 교반하였다. 약 2 시간 교반 후, 20 ∼ 30 ℃ 로 냉각하고, 물 (734 ㎖) 및 톨루엔 (367 ㎖) 을 첨가해 추출한 후, 유기층에 물 (513 ㎖) 을 첨가해 세정을 실시하였다 (2 회 실시). 얻어진 유기층을 감압 농축해, 표기 화합물의 톨루엔 용액 (220 ㎖) 을 얻었다.

(실시예 3) 2-클로로-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸

[화학식 21]

실시예 2 의 제조 방법에 의해 얻어진 2-시아노-3-메틸-4-옥소-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산에틸의 톨루엔 용액 (217 ㎖) 에 20 ∼ 30 ℃ 에서 아세트산에틸 (362 ㎖), 염화티오닐 42.59 g (358 m㏖) 을 첨가한 후, -10 ∼ 5 ℃ 로 냉각하고, 염산 가스 52.21 g (1432 m㏖) 을 불어넣고, 추가로 진한 황산 17.83 g (179 m㏖) 을 첨가하고, 가열하여 15 ∼ 30 ℃ 에서 교반하였다. 약 20 시간 교반 후, 아세트산에틸 (1086 ㎖) 을 첨가하고, 30 ∼ 40 ℃ 로 가온하고, 물 (362 ㎖) 을 첨가한 후, 분액하였다. 분액한 유기층에 물 (362 ㎖) 을 첨가하고 분액한 후, 추가로 5 w/v％ 탄산수소나트륨 수용액 (362 ㎖) 을 첨가하고 분액하였다.

계속해서 유기층을 감압 농축하고, 추가로 톨루엔 (579 ㎖) 을 첨가해 감압 농축하고, 톨루엔 (72 ㎖) 을 첨가하고, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각하였다. 약 2 시간 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각한 톨루엔 (217 ㎖) 을 이용하여 결정을 세정하였다. 얻어진 습한 결정을 40 ℃ 에서 감압 건조해, 표기 화합물을 얻었다 (97.55 g, 수율 82.1 ％).

(실시예 4) 4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸

[화학식 22]

실시예 3 의 제조 방법에 의해 얻어진 2-클로로-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸 97.32 g (293 m㏖) 에 에탄올 (662 ㎖), 테트라하이드로푸란 (117 ㎖), 물 (49 ㎖), 포름산나트륨 25.91 g (381 m㏖) 및 5 ％ 팔라듐-탄소 촉매 (수분 52.1 ％, 10.16 g) 를 실온에서 첨가하고, 55 ∼ 65 ℃ 로 가열하고 교반하였다. 약 1 시간 교반 후, 40 ℃ 이하로 냉각하고, 테트라하이드로푸란 (97 ㎖) 및 여과 보조제 (KC-플록, 닛폰 제지) 4.87 g 을 첨가하고, 촉매를 여과하고, 잔류물을 에탄올 (389 ㎖) 을 이용하여 세정하였다. 여과액과 세정에 사용한 에탄올 용액을 합쳐 감압 농축한 후, 물 (778 ㎖) 을 첨가해 20 ∼ 30 ℃ 에서 0.5 시간 이상 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 에탄올/물 = 7/8 로 혼합한 용액 (292 ㎖) 으로 결정을 세정하였다. 얻어진 습한 결정을 40 ℃ 에서 감압 건조해, 표기 화합물을 얻었다 (86.23 g, 수율 98.9 ％).

(실시예 5) (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸

[화학식 23]

실시예 4 의 제조 방법에 의해 얻어진 4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸 65.15 g (219 m㏖) 에 N,N-디메틸아세트아미드 (261 ㎖), 에틸렌카보네이트 28.95 g (328.7 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 2.68 g (21.9 m㏖) 을 실온에서 순차 첨가하고, 105 ∼ 120 ℃ 로 가열, 교반하였다. 약 10 시간 교반 후, 20 ∼ 30 ℃ 로 냉각해 톨루엔 (1303 ㎖), 물 (326 ㎖) 을 첨가해 유기층을 추출하였다. 계속해서, 유기층에 물 (326 ㎖) 을 첨가해 세정을 실시하였다 (3 회 실시). 얻어진 유기층을 감압 농축하고, 에탄올 (652 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 감압 농축한 후, 에탄올 (130 ㎖) 을 첨가해, 표기 화합물의 에탄올 용액 (326 ㎖) 을 얻었다.

(실시예 6) (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산

[화학식 24]

실시예 5 의 제조 방법에 의해 얻어진 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸/에탄올 용액 (321 ㎖) 용액에 물 (128.6 ㎖), 수산화나트륨 21.4 g (519 m㏖) 을 실온에서 첨가하고, 가열해 65 ∼ 78 ℃ 에서 교반하였다. 약 6 시간 교반 후, 20 ∼ 30 ℃ 로 냉각하고, 물 (193 ㎖) 을 첨가한 후, 6 N 염산을 이용하여 20 ∼ 30 ℃ 를 유지하면서 pH 5.5 ∼ 6.5 로 조정하였다. pH 조제한 액에 종정으로서 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 6.4 ㎎ 을 첨가하고, 추가로 물 (193 ㎖) 을 첨가하였다. 그 후 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각하고, 재차 진한 염산을 이용하여 pH 3 ∼ 4 로 조정하고, 약 1 시간 교반하였다. 그 후, 석출되어 있는 결정을 여과해, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각한 20 ％ 에탄올수 (93 ㎖) 를 이용하여 결정을 세정하였다. 얻어진 습한 결정을 40 ℃ 에서 감압 건조해, 표기 화합물을 얻었다 (64.32 g, 수율 95.0 ％).

(실시예 7) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 퀴닌염

(7-1) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 퀴닌염

실시예 6 의 제조 방법에 의해 얻어진 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 50.00 g (160 m㏖) 에, N,N-디메틸아세트아미드 (25 ㎖), 아세트산에틸 (85 ㎖) 을 실온에서 첨가해 용해하였다 (용해액 1).

퀴닌 31.05 g (96 m㏖) 에 N,N-디메틸아세트아미드 (25 ㎖), 아세트산에틸 (350 ㎖), 물 (15 ㎖) 을 첨가해 65 ∼ 70 ℃ 로 가열한 후, 용해액 1 을 적하하였다. 혼합액을 65 ∼ 70 ℃ 에서 약 1 시간 교반 후, 천천히 0 ∼ 5 ℃ 까지 냉각하고 (냉각 속도 기준 : 약 0.3 ℃/min), 그 온도에서 약 0.5 시간 교반하였다. 결정을 여과해, 5 ℃ 이하로 냉각한 아세트산에틸 (100 ㎖) 을 이용하여 결정을 세정하고, 얻어진 습한 결정을 40 ℃ 에서 감압 건조해 표기 화합물 43.66 g 을 얻었다 (수율 42.9 ％). 또, 얻어진 염의 디아스테레오머 과잉률은 98.3 ％de 였다.

(7-2) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 퀴닌염의 디아스테레오머 과잉률 (％de) 의 HPLC 측정

표기 화합물 약 10 ㎎ 을 채취하고, 50 v/v％ 아세토니트릴 수용액으로 희석해 10 ㎖ 로 한 것을 시료 용액으로 하였다.

칼럼 : DAICEL CHIRALPAK IC-3 (4.6 ㎜I.D. × 250 ㎜, 3 ㎛)

이동상 A : 0.02 ㏖/ℓ 인산 완충 용액 (pH 3)

이동상 B : 아세토니트릴

이동상의 송액 : 이동상 A 및 이동상 B 의 혼합비를 이하의 표 1 에 나타낸다.

검출 : UV 237 ㎚

유속 : 약 0.8 ㎖/min

칼럼 온도 : 30 ℃ 부근의 일정 온도

측정 시간 : 약 20 min

주입량 : 5 ㎕

디아스테레오머 과잉률 (％de) 은, 표기 화합물 (유지 시간 약 12 min), R 체 (유지 시간 약 13 min) 의 피크 면적비를 이용하여 하기 식으로 산출하였다.

％de = {[(표기 화합물 (S 체) 피크 면적비) - (R 체 피크 면적비)] ÷ [(표기 화합물 (S 체) 피크 면적비) ＋ (R 체 피크 면적비)]} × 100

(실시예 8) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드 (화합물 (A))

(8-1) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산

실시예 7 의 제조 방법에 의해 얻어진 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산(8α,9R)-6'-메톡시신코난-9-올 40.00 g (63 m㏖) 에 아세트산에틸 (400 ㎖), 2 N 염산수 (100 ㎖) 를 첨가해 실온에서 교반하고, 분액하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고 (120 ㎖), 아세트산에틸 (200 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 감압 농축해 표기 화합물을 포함하는 용액을 얻었다 (120 ㎖).

(8-2) N-{[4-(메틸술포닐)페닐]아미노}옥삼산2-((S)-3-메틸-4-{[4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일)에틸

아세트산에틸 (240 ㎖), 테트라하이드로푸란 (80 ㎖) 및 염화옥살릴 20.72 g (163 m㏖) 을 혼합하고, 10 ∼ 15 ℃ 로 냉각하였다. 계속해서 10 ∼ 15 ℃ 를 유지하면서 실시예 (8-1) 에서 얻어진 용액을 첨가하고, 15 ∼ 20 ℃ 로 가열하여 약 1 시간 교반하였다. 교반 후, 아세토니트릴 (120 ㎖) 및 피리딘 2.46 g (31 m㏖) 을 첨가하고, 반응액을 감압 농축하고 (120 ㎖), 아세토니트릴 (200 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 감압 농축하였다 (120 ㎖).

감압 농축 종료 후, 아세토니트릴 (200 ㎖) 을 첨가하고, 10 ∼ 15 ℃ 로 냉각하였다 (반응액 1).

아세토니트릴 (240 ㎖), 피리딘 12.39 g (157 m㏖), 4-(메틸술포닐)아닐린 26.85 g (157 m㏖) 을 순차 첨가한 후, 10 ∼ 15 ℃ 를 유지하면서 반응액 1 을 첨가하고, 20 ∼ 25 ℃ 로 가열해 약 1 시간 교반하였다.

얻어진 반응액에 아세토니트릴 (40 ㎖), 2 N 염산수 (120 ㎖), 염화나트륨 (10.0 g) 을 첨가해 교반하고, 분액하였다. 재차, 유기층에 2 N 염산수 (120 ㎖), 염화나트륨 (10.0 g) 을 첨가해 교반하고, 분액하였다. 얻어진 유기층을 여과 후, 감압 농축하였다 (400 ㎖). 농축액에 물 (360 ㎖) 을 첨가하고, 약 1 시간 교반 후, 결정을 여과하고, 50 v/v％ 아세토니트릴 수용액 (120 ㎖) 으로 세정해, 표기 화합물의 습한 결정 (미건조품, 62.02 g) 을 얻었다.

(8-3) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드 (화합물 (A))

(8-2) 에서 얻어진 습한 결정에, t-부틸메틸에테르 (200 ㎖), 아세토니트릴 (40 ㎖), 48 w/w 수산화칼륨 수용액 (16 g) 과 물 (200 ㎖) 을 첨가하고, 25 ∼ 35 ℃ 에서 약 2 시간 교반하였다. 교반 후, 분액하고, 얻어진 유기층을 감압 농축하고 (120 ㎖), 에탄올 (240 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 감압 농축하였다 (120 ㎖). 감압 농축 종료 후, 에탄올 (36 ㎖), 물 (12 ㎖) 을 첨가해 35 ∼ 45 ℃ 로 가열하고, 35 ∼ 45 ℃ 를 유지하면서 물 (280 ㎖) 을 적하하여, 결정을 침전시켰다. 침전액을 실온까지 냉각 후, 결정을 여과하였다. 그 후, 결정을 30 v/v％ 에탄올 수용액 (80 ㎖) 으로 세정하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킨 바, 표기 화합물을 결정으로 얻었다 (26.26 g, 수율 89.7 ％). 또, 얻어진 결정의 에난티오머양은 0.3 ％ 였다.

(8-4) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드의 에난티오머양 (％) 의 HPLC 측정법

칼럼 : DAICEL CHIRALPAK OJ-RH (4.6 ㎜I.D. × 150 ㎜, 5 ㎛)

이동상 A : 아세토니트릴/물 = 9/16

이동상 B : 아세토니트릴

이동상의 송액 : 이동상 A 및 이동상 B 의 혼합비를 이하의 표 2 에 나타낸다.

검출 : UV 287 ㎚

유속 : 약 0.8 ㎖/min

칼럼 온도 : 30 ℃ 부근의 일정 온도

측정 시간 : 약 30 min

주입량 : 5 ㎕

표기 화합물 (유지 시간 약 9.2 min) 및 에난티오머 (유지 시간 약 8.2 min) 의 피크 면적을 이용하여 하기 식으로 계산하였다.

에난티오머양 (％) = (에난티오머의 피크 면적 ÷ 표기 화합물의 피크 면적) × 100

(8-5) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드의 X 선 회절 측정

(8-3) 에서 얻어진 표기 화합물의 결정을, 리가쿠사 제조 RINT2200V 형 X 선 회절 장치를 이용하여, 시료를 유리제 샘플 홀더에 충전하고, 하기 조건으로 측정하였다. 얻어진 결정의 분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬) 의 회절 패턴을 도 1 에, 도 1 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 5 이상의 피크를 표 3 에 나타낸다.

＜분석 조건＞

X 선 : Cu Kα1/40 ㎸/40 ㎃

고니오미터 : Ultima ＋ 수평 고니오미터 I 형

2θ 주사 범위 : 2 ∼ 45°

(8-6) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드의 시차주사 열량 측정법

맥 사이언스사 제조 DSC3100 형 시차주사 열량 측정 장치를 이용하여, 피검화합물 약 5 ㎎ 을, 측정용 알루미늄제 팬에 칭량해 취하고, 팬을 오픈 상태에서, 실온부터 250 ℃ 까지, 매분 5 ℃ 의 승온 속도로 승온시켜 측정하였다. 시차주사 열량 측정에 의해 얻어진 DSC 곡선도를 도 2 에 나타냈다.

(실시예 9) 라세미체의 광학 분할에 의한 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산의 제조

(9-1) 각종 아민 또는 각종 용매에 의한 영향

(RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 100 ㎎ (319.2 m㏖), 여러 가지 아민 (0.5 당량) 에 실온에서 여러 가지 용매를 첨가하였다. 실온에서 약 1 시간 교반 또는, 가열하여 약 1 시간 교반 후, 천천히 20 ∼ 30 ℃ 까지 냉각하고, 그 온도에서 약 0.5 시간 교반하였다. 그 후, 결정을 여과해, 얻어진 습한 결정을 감압 건조시켜, 결정을 얻었다. 또, 얻어진 염의 디아스테레오머 과잉률을 측정하였다.

(9-2) 표기 화합물 디아스테레오머 과잉률의 HPLC 측정 방법

표기 화합물 약 10 ㎎ 을 채취하고, 이동상으로 희석해 20 ㎖ 로 한 것을 시료 용액으로 하였다.

칼럼 : DAICEL CHIRALCEL OD-RH (4.6 ㎜I.D. × 150 ㎜, 5 ㎛)

이동상 : 0.1 v/v％ 아세트산 수용액 (증류수 1000 ㎖ 에 아세트산 1 ㎖ 를 혼합하여 조제) : 아세토니트릴 = 75 : 25

검출 : UV 220 ㎚

유속 : 약 1.0 ㎖/min

칼럼 온도 : 40 ℃ 부근의 일정 온도

측정 시간 : 약 25 min

주입량 : 5 ㎕

표기 화합물 (유지 시간 약 14.5 min), R 체 (유지 시간 약 15.5 min) 의 피크 면적비를 이용하여 하기 식으로 계산하였다.

상기 아민에서 결정 (디아스테레오머염) 이 얻어진 계에서, 여러 가지 검토한 바, 퀴닌, 퀴니딘이 원하는 절대 배치 (S 체) 를 갖는 디아스테레오머염, 신코니딘은 반대의 절대 배치 (R 체) 를 갖는 디아스테레오머염을 얻었다. 주된 결과를 표 4 에 나타낸다.

이하, 표 중, EtOAc 는 아세트산에틸, CH₃CN 은 아세토니트릴, DME 는 디메톡시에탄을 나타낸다.

(R)-(-)-α-페닐글리시톨, (S)-(-)-N,N-디메틸-1-페닐-에틸아민, L-리신 등을 이용하여 동일한 광학 분할을 실시한 바, 5 ％de 이하의 디아스테레오머 과잉률이었다.

다음으로, 디아스테레오머양 향상을 목적으로, 아민의 당량수 검토를 실시하였다. 검토 결과를 표 5 에 나타낸다.

이상의 결과로부터, 퀴닌이 원하는 절대 배치 (S 체) 를 갖는 디아스테레오머염, 신코니딘은 반대의 절대 배치 (R 체) 를 갖는 디아스테레오머염을 고순도 또한 중 ∼ 고수율로 얻었다.

(실시예 10) (R)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산의 라세미화에 의한 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 퀴닌염의 제조

(10-1) (R)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산의 라세미화에 의한 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 퀴닌염의 제조

(실시예 7) 에 기재된 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산의 광학 분할 방법에 의해 얻어진 여과 세정액 (583.63 g, (R)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 및 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산의 함량 22.23 g) 을 감압 농축 (75.73 g) 하였다. 얻어진 농축액을 140 ∼ 150 ℃ 로 가열하고, 약 5 시간 교반 후, 냉각하고, 감압 농축하였다 (반응액 1, 40 ㎖).

아세트산에틸 (220 ㎖), 물 (7.3 ㎖), 퀴닌 19.18 g (59 m㏖) 을 실온에서 혼합 후, 동일 온도에서 반응액 1 을 첨가하였다. 혼합액은 약 65 ℃ 로 가열 후, 천천히 0 ∼ 5 ℃ 까지 냉각하고 (냉각 속도 기준 : 약 0.3 ℃/min), 그 온도에서 약 1 시간 교반하였다. 결정을 여과해, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각한 아세트산에틸 (40 ㎖) 을 이용하여 결정을 세정하고, 얻어진 습한 결정을 40 ℃ 에서 감압 건조시킨 바, (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 퀴닌염을 19.59 g 얻었다 (수율 43.3 ％). 또, 얻어진 염의 디아스테레오머 과잉률을 (실시예 7-2) 의 방법을 이용하여 측정한 바, 94.8％de 였다.

(10-2-1) (R)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산의 라세미화

(실시예 7) 에 기재된 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산의 광학 분할 방법에 의해 얻어진 여과 세정액을 감압 농축하였다. 잔류물 15.46 g (포말상, R 체 84.6 ％ee, Net 14.38 g) 에 N,N-디메틸포름아미드 (77 ㎖) 를 첨가하고, 140 ∼ 145 ℃ 로 가열하고 약 6 시간 교반하였다. 그 후, 실온까지 냉각하고, 물 (77 ㎖), 톨루엔 (464 ㎖) 을 첨가해 추출하고, 얻어진 유기층을 물 (77 ㎖) 로 3 회 세정하였다. 세정한 유기층을 감압 농축하고 (155 ㎖), 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각해 그 온도에서 약 1 시간 교반하였다. 결정을 여과해, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각한 톨루엔 (31 ㎖) 을 이용하여 결정을 세정하고, 얻어진 습한 결정을 40 ℃ 에서 감압 건조시킨 바, (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산을 얻었다 (10.70 g, 함량 95.2 ％ (Net 10.19 g), 0.5 ％ee, 수율 70.9 ％). 함량은 (10-2-2) 에 기재된 방법을 이용하여 측정하였다.

얻어진 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산을 출발 물질로 하고, 실시예 7 에 기재된 방법을 사용함으로써, (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 퀴닌염을 제조할 수 있다.

(10-2-2) 함량의 HPLC 측정 방법

(R)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 약 25 ㎎ 을 채취하고, 이동상으로 희석해 50 ㎖ 로 한 것을 표준 용액 또는 시료 용액으로 하였다.

칼럼 : (재) 화학 물질 평가 연구 기구 L-column C8 (4.6 ㎜I.D. × 250 ㎜, 5 ㎛)

이동상 : A 액 아세토니트릴 : 5 mM 인산수소 2 나트륨수 = 20 : 80

B 액 아세토니트릴 : 물 = 80 : 20

그레이디언트 조성을 표 6 에 나타낸다.

검출 : UV 254 ㎚

유속 : 약 1.0 ㎖/min

칼럼 온도 : 40 ℃ 부근의 일정 온도

측정 시간 : 약 30 min

주입량 : 5 ㎕

표기 화합물 (유지 시간 약 6.5 min) 의 피크 면적을 이용하여 하기 식으로 계산하였다 (절대 검량선법).

함량 (％) = F × (Ws ÷ Wt) × (Qt ÷ Qs)

Ws : 표준품의 중량 (㎎), Wt : 미지 시료의 중량 (㎎), Qs : 표준 용액의 피크 면적, Qt : 시료 용액의 피크 면적, F : 표준품의 함량 (％)

(실시예 11) (R)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 신코니딘염

신코니딘 46.98 g (159.6 m㏖) 에 아세트산에틸 (1400 ㎖) 을 첨가해 가열하고, 환류 교반을 실시하고 있는 데에 (약 78 ℃), (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 50.00 g (159.6 m㏖) 을 첨가하였다. 약 1 시간 교반 후, 천천히 20 ∼ 30 ℃ 까지 냉각하고, 그 온도에서 약 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과해, 아세트산에틸 (250 ㎖) 을 이용하여 결정을 세정하고, 얻어진 습한 결정을 40 ℃ 에서 감압 건조시킨 바, 표기 화합물의 미정제 생성물 52.73 g 을 얻었다 (수율 54.4 ％). 또, 얻어진 염의 디아스테레오머 과잉률은 71.9 ％de 였다.

얻어진 미정제 생성물 50.00 g 에 에탄올 (75 ㎖), 아세트산에틸 (100 ㎖) 을 첨가해 가열하고, 환류 교반을 실시하였다 (약 78 ℃). 약 1 시간 교반 후, 아세트산에틸 (825 ㎖) 을 첨가해 재차 환류 교반을 약 0.5 시간 실시하였다. 그 후, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각해 그 온도에서 약 1 시간 교반하였다. 결정을 여과해, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각한 아세트산에틸 (200 ㎖) 을 이용하여 결정을 세정하고, 얻어진 습한 결정을 40 ℃ 에서 감압 건조시킨 바, 표기 화합물을 얻었다 (34.21 g, 회수율 68.4 ％, 수율 37.2 ％). 또, 얻어진 염의 디아스테레오머 과잉률은 98.7 ％de 였다.

(실시예 12) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드 (화합물 (A)) 의 제법 그 2

(12-1) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산

실시예 7 의 제조 방법에 의해 얻어진 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산(8α,9R)-6'-메톡시신코난-9-올 10.00 g (16 m㏖) 에 t-부틸메틸에테르 (90 ㎖), 물 (10 ㎖) 36 w/w％ 염산수 (5 ㎖) 를 첨가해 실온에서 교반하고, 분액하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고 (30 ㎖), 아세트산에틸 (50 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 감압 농축해 표기 화합물을 포함하는 용액을 얻었다 (30 ㎖).

(12-2) N-{[4-(메틸술포닐)페닐]아미노}옥삼산2-((S)-3-메틸-4-{[4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일)에틸

아세트산에틸 (50 ㎖), 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 및 염화옥살릴 5.18 g (41 m㏖) 을 혼합하고, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각하였다. 계속해서 0 ∼ 5 ℃ 를 유지하면서 실시예 (12-1) 에서 얻어진 용액을 첨가하고, 0 ∼ 10 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 교반 후, 아세토니트릴 (30 ㎖) 및 피리딘 0.62 g (8 m㏖) 을 첨가하고, 반응액을 감압 농축하고 (30 ㎖), 아세토니트릴 (50 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 감압 농축하였다 (30 ㎖).

감압 농축 종료 후, 아세토니트릴 (10 ㎖) 및 염화옥살릴 0.10 g (1 m㏖) 을 첨가하고, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시켰다 (반응액 1).

아세토니트릴 (30 ㎖), 피리딘 3.15 g (40 m㏖), 4-(메틸술포닐)아닐린 6.71 g (39 m㏖) 을 순차 첨가한 후, 10 ∼ 15 ℃ 를 유지하면서 반응액 1 을 첨가하고, 20 ∼ 25 ℃ 로 가열해 약 1 시간 교반하였다.

얻어진 반응액으로부터 불용물을 여과하고, 아세토니트릴 (10 ㎖) 로 세정한 후, 물 (15 ㎖) 을 첨가해 약 2 시간 교반하고, 그 후 물 (75 ㎖) 을 약 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 현탁액을 약 1 시간 교반 후, 결정을 여과하고, 50 v/v％ 아세토니트릴 수용액 (20 ㎖) 으로 세정해, 표기 화합물의 습한 결정 (미건조품, 15.78 g) 을 얻었다.

(12-3) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드 (화합물 (A))

(12-2) 에서 얻어진 습한 결정에, t-부틸메틸에테르 (50 ㎖), 아세토니트릴 (10 ㎖), 48 w/w 수산화칼륨 수용액 (4 g) 과 물 (50 ㎖) 을 첨가하고, 15 ∼ 25 ℃ 에서 약 2 시간 교반하였다. 교반 후, 분액하고, 얻어진 유기층을 감압 농축하고 (30 ㎖), 에탄올 (60 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 감압 농축하였다 (30 ㎖). 감압 농축 종료 후, 에탄올 (14 ㎖), 물 (20 ㎖) 을 첨가한 후, 종정을 첨가하여, 결정을 침전시켰다. 약 1 시간에 걸쳐 물 (50 ㎖) 을 적하 후, 약 1 시간 교반하고, 결정을 여과하였다. 그 후, 결정을 30 v/v％ 에탄올 수용액 (10 ㎖) 으로 세정하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킨 바, 표기 화합물을 결정으로 얻었다 (6.36 g, 수율 87.0 ％). 또, 얻어진 결정의 에난티오머양은 0.05 ％ 였다. 에난티오머양은, (실시예 8-4) 방법으로 측정하였다.

(실시예 13)

(RS)-2-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸

실시예 3 의 제조 방법에 의해 얻어진 2-클로로-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸 40.01 g (121 m㏖) 에 에틸렌카보네이트 13.82 g (157 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 1.50 g (12.2 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (80 ml) 를 실온에서 연속적으로 첨가하고, 105 ∼ 120 ℃ 로 가열하면서 교반하였다. 약 3 시간 후, 이 혼합물을 10 ~ 25 ℃ 로 냉각시켜, 톨루엔 (600 ml), 물 (180 ml) 및 진한 염산 (60 ml) 을 첨가해 유기층을 추출하였다. 계속해서, 유기층에 물 (200 ㎖) 을 첨가하여 세정하였다 (2 회 실시). 얻어진 유기층을 감압 농축하고, 에탄올 (400 ㎖) 을 첨가하여, 감압 농축한 후, 표기 화합물의 에탄올 용액 (약 120 ㎖) 을 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) d: 1.36 (dt, 4H, J = 11.99, 5.08 Hz), 1.55 (s, 1H), 1.93 (s, 3H), 3.66 (dtt, 3H, J = 40.62, 12.53, 4.65 Hz), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.30 (q, 2H, J = 7.19 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 3.72 Hz), 7.59 (ddd, 2H, J = 20.65, 9.24, 5.27 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.69 Hz)

(실시예 14)

(RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸

실시예 13 의 제조 방법에 의해 얻어진 (RS)-2-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸/에탄올 용액 (약 120 ml) 에 에탄올 (160 ml), 포름산나트륨 10.68 g (157 mmol), 5 ％ 팔라듐-탄소 촉매 (수분: 56.8 ％, 4.61 g) 및 물 (20 ml) 을 실온에서 첨가하여, 55 ∼ 65 ℃ 로 가열하면서 교반하였다. 이 혼합물을 약 2.5 시간 교반 후, 15 ~ 25 ℃ 에서 냉각시켰다. 계속해서, 여과 보조제 (KC-플록, 닛폰 제지) 2.03 g 을 첨가하여, 촉매를 여과하고, 잔류물을 에탄올 (160 ㎖) 을 이용하여 세정하고, 감압 농축한 후, 표기 화합물의 에탄올 용액 (약 200 ㎖) 을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.84 (1H, broad singlet), 2.00 (3H, s), 3.63-3.77 (4H, m), 4.27 (2H, m), 7.35-7.79 (5H, m)

(실시예 15)

(RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산

실시예 14 의 제조 방법에 의해 얻어진 (RS)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산에틸/에탄올 용액 (약 200 ml) 에 물 (80 ml) 및 수산화나트륨 11.55 g (289 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 환류 가열하였다. 이 혼합물을 약 5 시간 교반 후, 실온에서 냉각시켜, 물 (264 ml) 을 첨가한 후, 진한 염산을 이용하여 pH 5 ∼ 6 로 조정하였다, 이 혼합물을 약 40 분간 교반 후, 10 ℃ 이하로 냉각시켜, 재차 진한 염산을 이용하여 pH 3 ∼ 4 로 조정하고, 2 ~ 3 시간 교반 후, 석출되어 있는 결정을 여과하여, 냉각된 20 ％ 에탄올수 (120 ㎖) 를 이용하여 결정을 세정하였다. 얻어진 습한 결정을 40 ℃ 에서 감압 건조시켜, 표기 화합물을 얻었다 (36.87 g, 수율 97.6 ％)

¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.00 (s, 3H), 3.62-3.77 (m, 4H), 7.34 (d, 1H, J = 7.44 Hz), 7.59 (dt, 3H, J = 25.63, 6.57 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.69 Hz).

(제제예 1) ＜캡슐제＞

실시예 8 에서 얻어진 결정 5 g, 젖당 115 g, 옥수수 전분 58 g 및 스테아르산마그네슘 2 g 을 V 형 혼합기를 이용하여 혼합한 후, 캡슐에 180 ㎎ 씩 충전하면 캡슐제가 얻어진다.

(제제예 2) ＜정제＞

실시예 8 에서 얻어진 결정 5 g, 젖당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 V 형 혼합기를 이용하여 혼합한 후, 1 정당 150 ㎎ 의 질량으로 정제기로 타정하면 정제가 얻어진다.

(제제예 3) ＜현탁제＞

메틸셀룰로오스를 정제수에 분산, 용해시킨 분산매를 조제하고, 실시예 8 에서 얻어진 결정을 유발에 칭량해 취하고, 전술한 분산매를 소량씩 첨가하면서 잘 섞어 개고, 정제수를 첨가해 현탁액 100 g 을 조제한다.

Claims

구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 6.80, 17.06, 19.24, 22.80 및 25.48 에 특징적 피크를 나타내는 하기 식 (A)

로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드의 결정.
구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 6.80, 12.32, 13.60, 14.46, 16.30, 17.06, 18.42, 19.24, 19.86, 20.36, 20.84, 21.84, 22.52, 22.80, 23.20, 24.60, 25.48, 26.96, 27.52, 29.26, 31.80, 32.08, 35.82, 40.34, 및 41.36 에 주요 피크를 나타내는 하기 식 (A)

로 나타내는 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드의 결정.
제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 고혈압증, 협심증, 급성관증후군, 울혈성 심부전, 신증, 동맥경화증, 뇌경색, 섬유증 또는 원발성 알도스테론증의 예방약 혹은 치료약.
제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 고혈압증의 치료약.
제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병성 신증의 치료약.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 결정이, 의약을 제조하기 위해 사용되는 결정.