CN103508998A - 一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法，将2-乙酰噻吩加入浓盐酸等反应，制得式Ⅱ化合物，加入NaBH₄反应，精制制得式Ⅲ化合物；取式Ⅲ化合物、甲基叔丁基醚，加入S-扁桃酸反应，过滤，淋洗，烘干得白色颗粒状固体，将其溶于水，调pH用二氯甲烷萃取，干燥后，烘干后得S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(式I化合物)。本发明提供一种简易的办法使原料完全溶解，即节省了NaBH₄的用量又可以使还原反应进行的更彻底，最高可达到95.6%；同时提供一种提高拆分收率及纯度的方法，收率最高可达47.6%。改进后的工艺大大降低了反应时间，简化了操作，且经过三步合成式I化合物的总收率达到36%以上。

Description

一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗抑郁药盐酸度洛西汀的中间体的制备方法，属于有机化学和药物化学领域。

技术背景

盐酸度洛西汀是一种有效的血清素与降肾上腺素的双重再摄取抑制剂，其在结合血清素和降肾上腺素的转运位中具有相当的亲和性。因此，盐酸度洛西汀一直用于治疗涉及该功用的多种疾病。盐酸度洛西汀问世后主要用于治疗重型抑郁症，但是2004年9月，美国FDA批准了补充适用症，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。此药是美国Eli-Lilly公司推出的，商品名为Cymbalta，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药。现在已经是临床优选的抗抑郁药，因此对它的研究具有重大科研及经济价值。

盐酸度洛西汀为光学活性物质，其对映异构体没有抗抑郁性。因此，盐酸度洛西汀原料中必须对其光学纯度进行限度，使得拆分步骤显得更加重要。现有制备工艺存在原料溶解不完全，还原不彻底，影响还原收率及纯度，以至于更严重的影响下步的手性拆分，因此本发明人决定对此进行工艺改进。

通过研读文献，并对一些文献进行了实际操作验证，发现现有的技术存在严重的不足：例如还原时，有的文献用50%的氢氧化钠进行pH调节，当pH调至12时仍然存在大量的不溶物，严重影响还原率；有的文献还原时先加一部分水进去，再加固体氢氧化钠，这样虽然能使原料溶解，但是往里加固体氢氧化钠时容易剧烈的放热，还得加大冷却力度进行降温，而且瞬间的剧烈放热很容易对原料产生未知的破坏。在拆分一步很多文献在用氢氧化钠溶液调节pH后只是过滤要滤饼，这样容易造成滤液中残留一部分产品，经发明人实验验证损失率多达3-10%；在拆分时，还有很多文献采用先过滤，后用二氯甲烷对滤液萃取，这样虽然降低了损失率，但是大大增加了劳动量。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法，其更加适合还原和拆分的工艺要求，大大的缩短了反应时间，降低了不必要的损耗，操作更简便，更适合工业化生产。

本发明的目的可以通过以下的技术方案来实现：

一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（a）式Ⅱ化合物的制备

在反应容器中依次加入起始原料2-乙酰噻吩、盐酸二甲胺、多聚甲醛和异丙醇，室温搅拌下滴入浓盐酸，2-乙酰噻吩与盐酸二甲胺和多聚甲醛的摩尔比为1:1.1~1.6:1.2~2，浓盐酸的摩尔量为2-乙酰噻吩的3~13%，缓慢升温至70~84℃，反应6~20小时后，降温至0℃搅拌2小时，过滤，用冷乙醇打浆洗一次，淋洗两次，烘干后得亮白色片装晶体，即式Ⅱ化合物。

优选的，2-乙酰噻吩与盐酸二甲胺和多聚甲醛的摩尔比为1:1.33:1.5。优选的，反应温度为回流温度84℃。优选的，浓盐酸用量为2-乙酰噻吩摩尔量的10%。

（b）式Ⅲ化合物的制备

在反应瓶中加入式Ⅱ化合物和乙醇，控制温度不超过20℃，搅拌下滴加事先配好的3~15%氢氧化钠溶液，调pH至12为止，此时反应瓶内为澄清透明液。控制温度不超过30℃分批加入NaBH₄，NaBH₄的用量与式Ⅱ化合物的摩尔比为0.5~1.3：1，加完后缓慢升温至40~70℃，反应2~10小时后，先过滤，后滤液控制温度不超过30℃缓慢加入适量丙酮，继续搅拌0.5小时，减压蒸掉有机相，加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，食盐水洗两次，无水Na₂SO₄干燥后减压蒸干乙酸乙酯，烘干后得到白色固体，即式Ⅲ化合物。

优选的，事先配好的氢氧化钠浓度为10%。优选的，NaBH₄的用量为式Ⅱ化合物摩尔量的0.6倍。优选的，反应温度为60℃。

（c）S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(式I化合物)的制备

在反应瓶中加入式Ⅲ化合物和甲基叔丁基醚，搅拌下升温至40~53℃，缓慢滴加事先配好的S-扁桃酸的乙醇溶液，式Ⅲ化合物与S-扁桃酸的摩尔比为1:0.5~0.9，滴完后升温至回流状态，反应0.5~3小时后，降温至0℃搅拌1小时，过滤，用乙醇打浆洗一次，淋洗滤饼一次，甲基叔丁基醚淋洗一次后烘干得白色颗粒状固体；将此固体溶于水，控制温度不超过20℃用50%氢氧化钠调pH到8后，加入适量二氯甲烷，继续调pH至11~12，充分搅拌后分层，水层继续用二氯甲烷萃取两次，合并三次二氯甲烷用少量水洗两次，无水Na₂SO₄干燥后减压蒸干二氯甲烷，控制烘箱温度不超过50℃烘干后得白色固体，即式I化合物，本发明的目标产物。

优选的，式Ⅲ化合物与S-扁桃酸的摩尔比为1:0.65。优选的，S-扁桃酸的乙醇溶液滴加温度为50℃。优选的，反应温度为回流温度，本发明回流温度为56℃。优选的，反应时间为2小时。

其合成路线如下：

本发明的较现有技术的改进创新如下：

1）本发明提供式Ⅲ化合物的制备，是用10%的氢氧化钠进行pH的调节，这个浓度的氢氧化钠调pH至12后，瓶内物质完全溶解，能得到澄清透明液，这样能使得NaBH₄的还原效果更好，减少了NaBH₄的用量。

2）本发明提供的还原反应温度为60℃，这个温度能大大缩短还原反应时间，提高还原效率，降低了生产成本。

3）本发明提供的还原后处理方法为先过滤掉不容物再加丙酮，这样既可以大大的节省了丙酮的用量，也使得后来减压蒸干有机相用的时间更少。

4）本发明提供的拆分后处理方案为用50%氢氧化钠调pH到8后即加入二氯甲烷，再继续调pH，这样直接萃取可以大大降低只过滤要滤饼方法的损耗，也避免了先过滤后萃取滤液方法的繁琐，克服了现有技术中过滤沉淀的弊端，同时大大节省了时间，提高了产率。

5）本发明的盐酸度洛西汀中间体制备方案更加简单易行，效果优良，大大提高了生产效率，降低了生产成本，三步总产率可达36%以上。

具体实施方式

  下面用具体实施例对本发明进行详细说明，但不限于此。

实施例1：

（a）式Ⅱ化合物的制备

在反应瓶中加入2-乙酰噻吩100g，盐酸二甲胺86g，多聚甲醛35.6g，异丙醇300mL，搅拌下加入浓盐酸10mL，缓慢升温至回流状态。回流反应8小时后，降温至0℃，继续搅拌2小时，过滤，用冷乙醇打浆洗一次，淋洗两次，烘干后得亮白色片状晶体163.5g，收率94%。

（b）式Ⅲ化合物的制备

在反应瓶中加入132.7g式Ⅱ化合物和400mL乙醇，冰浴下用10%氢氧化钠调pH至12，控制温度不超过30℃分批加入14g的NaBH₄，加完搅拌15分钟后缓慢升温到60℃反应4小时。过滤，适量乙醇冲洗滤饼，控制温度不超过30℃搅拌下向滤液缓慢加入50mL丙酮，搅拌0.5小时，减压蒸掉有机相，加入150mL水，用乙酸乙酯萃取200mL×3次，食盐水洗70mL×2次，无水Na₂SO₄干燥后减压蒸掉溶剂，烘干得107g白色固体，95.6%产率。

（c）S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(式I化合物)的制备

取式Ⅲ化合物103g、甲基叔丁基醚650mL加入到反应瓶中，搅拌下升温至50℃。此时将配好的60g S-扁桃酸的170mL乙醇溶液滴加到反应瓶中，滴完后升温至回流反应2小时。冰浴下搅拌1小时，过滤，滤饼用冷乙醇打浆洗一次，淋洗一次，甲基叔丁基醚淋洗一次，烘干得白色颗粒状固体96g。

将此固体溶于400mL水，控制温度不超过20℃用50%氢氧化钠调pH到8后，加入200mL二氯甲烷，继续调pH至11~12，充分搅拌后分层，水层继续用二氯甲烷萃取150mL×2次，合并三次二氯甲烷水洗70mL×2次，无水Na₂SO₄干燥后减压蒸干二氯甲烷，控制烘箱温度不超过55℃烘干后得白色固体49g，收率47.6%。

实施例2：

（a）式Ⅱ化合物的制备

在反应瓶中加入2-乙酰噻吩100g，盐酸二甲胺70.1g，多聚甲醛28.5g，异丙醇300mL，搅拌下加入浓盐酸3mL，缓慢升温至回流状态。回流反应20小时后，降温至0℃，继续搅拌2小时，过滤，用冷乙醇打浆洗一次，淋洗两次，烘干后得亮白色片状晶体160g，收率92%。

（b）式Ⅲ化合物的制备

在反应瓶中加入132.7g式Ⅱ化合物和400mL乙醇，冰浴下用3%氢氧化钠调pH至12，控制温度不超过30℃分批加入11.5g的NaBH₄，加完搅拌15分钟后缓慢升温到70℃反应10小时。过滤，适量乙醇冲洗滤饼，控制温度不超过30℃搅拌下向滤液缓慢加入50mL丙酮，搅拌0.5小时，减压蒸掉有机相，加入150mL水，用乙酸乙酯萃取200mL×3次，食盐水洗70mL×2次，无水Na₂SO₄干燥后减压蒸掉溶剂，烘干得103.5g白色固体，收率92.5%。

（c）S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(式I化合物)的制备

取式Ⅲ化合物103g、甲基叔丁基醚650mL加入到反应瓶中，搅拌下升温至40℃。此时将配好的42.4g S-扁桃酸的140mL乙醇溶液滴加到反应瓶中，滴完后升温至回流反应3小时。冰浴下搅拌1小时，过滤，滤饼用冷乙醇打浆洗一次，淋洗一次，甲基叔丁基醚淋洗一次，烘干得白色颗粒状固体92g。将此固体溶于400mL水，控制温度不超过20℃用50%氢氧化钠调pH到8后，加入200mL二氯甲烷，继续调pH至11~12，充分搅拌后分层，水层继续用二氯甲烷萃取150mL×2次，合并三次二氯甲烷水洗70mL×2次，无水Na₂SO₄干燥后减压蒸干二氯甲烷，控制烘箱温度不超过55℃烘干后得白色固体45g，收率42.8%。

实施例3：

（a）式Ⅱ化合物的制备

在反应瓶中加入2-乙酰噻吩100g，盐酸二甲胺102g，多聚甲醛47.5g，异丙醇300mL，搅拌下加入浓盐酸13mL，缓慢升温至回流状态。回流反应6小时后，降温至0℃，继续搅拌2小时，过滤，用冷乙醇打浆洗一次，淋洗两次，烘干后得亮白色片状晶体158.4g，收率91.1%。

（b）式Ⅲ化合物的制备

在反应瓶中加入132.7g式Ⅱ化合物和400mL乙醇，冰浴下用15%氢氧化钠调pH至12，控制温度不超过30℃分批加入29.8g的NaBH₄，加完搅拌15分钟后缓慢升温到40℃反应2小时。过滤，适量乙醇冲洗滤饼，控制温度不超过30℃搅拌下向滤液缓慢加入50mL丙酮，搅拌0.5小时，减压蒸掉有机相，加入150mL水，用乙酸乙酯萃取200mL×3次，食盐水洗70mL×2次，无水Na₂SO₄干燥后减压蒸掉溶剂，烘干得106g白色固体，收率94.8%。

（c）S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(式I化合物)的制备

取式Ⅲ化合物103g、甲基叔丁基醚650mL加入到反应瓶中，搅拌下升温至50℃。此时将配好的76g S-扁桃酸的200mL乙醇溶液滴加到反应瓶中，滴完后升温至回流反应0.5小时。冰浴下搅拌1小时，过滤，滤饼用冷乙醇打浆洗一次，淋洗一次，甲基叔丁基醚淋洗一次，烘干得白色颗粒状固体93.9g。将此固体溶于400mL水，控制温度不超过20℃用50%氢氧化钠调pH到8后，加入200mL二氯甲烷，继续调pH至11~12，充分搅拌后分层，水层继续用二氯甲烷萃取150mL×2次，合并三次二氯甲烷水洗70mL×2次，无水Na₂SO₄干燥后减压蒸干二氯甲烷，控制烘箱温度不超过55℃烘干后得白色固体46.1g，收率44.8%。

Claims (4)

1.一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（a）在反应容器中依次加入起始原料2-乙酰噻吩、盐酸二甲胺、多聚甲醛

和异丙醇，室温搅拌下滴入浓盐酸，2-乙酰噻吩与盐酸二甲胺和多聚甲醛的摩尔比为1:1.1~1.6:1.2~2，浓盐酸的摩尔量为2-乙酰噻吩的3~13%，缓慢升温至70~84℃，反应6~20小时后，降温至0℃搅拌2小时，过滤，用冷乙醇打浆洗一次，淋洗两次，烘干后得亮白色片装晶体，即式Ⅱ化合物；

（b）在反应瓶中加入式Ⅱ化合物和乙醇，控制温度不超过20℃，搅拌下滴加事先配好的3~15%氢氧化钠溶液，调pH至12为止，此时反应瓶内为澄清透明液；控制温度不超过30℃分批加入NaBH₄，NaBH₄的用量与式Ⅱ化合物的摩尔比为0.5~1.3：1，加完后缓慢升温至40~70℃，反应2~10小时后，先过滤，后滤液控制温度不超过30℃缓慢加入适量丙酮，继续搅拌0.5小时，减压蒸掉有机相，加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，食盐水洗两次，无水Na₂SO₄干燥后减压蒸干乙酸乙酯，烘干后得到白色固体，即式Ⅲ化合物；

（c）在反应瓶中加入式Ⅲ化合物和甲基叔丁基醚，搅拌下升温至40~53℃，缓慢滴加事先配好的S-扁桃酸的乙醇溶液，式Ⅲ化合物与S-扁桃酸的摩尔比为1:0.5~0.9，滴完后升温至回流状态，反应0.5~3小时后，降温至0℃搅拌1小时，过滤，用乙醇打浆洗一次，淋洗滤饼一次，甲基叔丁基醚淋洗一次后烘干得白色颗粒状固体；将此固体溶于水，控制温度不超过20℃用50%氢氧化钠调pH到8后，加入适量二氯甲烷，继续调pH至11~12，充分搅拌后分层，水层继续用二氯甲烷萃取两次，合并三次二氯甲烷用少量水洗两次，无水Na₂SO₄干燥后减压蒸干二氯甲烷，控制烘箱温度不超过55℃烘干后得白色固体，即盐酸度洛西汀的中间体式I化合物。

2.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀的中间体的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，所述2-乙酰噻吩与盐酸二甲胺和多聚甲醛的摩尔比为1:1.33:1.5；浓盐酸用量为2-乙酰噻吩摩尔量的10%。

3.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀的中间体的制备方法，其特征在于：步骤（b）中，所述氢氧化钠浓度为10%；所述加完NaBH₄后的反应温度为60℃。

4.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀的中间体的制备方法，其特征在于：步骤（c）中，式Ⅲ化合物与S-扁桃酸的摩尔比为1:0.65；S-扁桃酸的乙醇溶液滴加温度为50℃。