CN103509073B - 一种胞磷胆碱钠化合物 - Google Patents
一种胞磷胆碱钠化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103509073B CN103509073B CN201310385862.6A CN201310385862A CN103509073B CN 103509073 B CN103509073 B CN 103509073B CN 201310385862 A CN201310385862 A CN 201310385862A CN 103509073 B CN103509073 B CN 103509073B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- citicoline sodium
- crystalline compounds
- crude product
- citicoline
- volume
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M sodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound [Na+].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M 0.000 title claims abstract description 76
- 229960004774 citicoline sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 6
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 6
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 6
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 5
- 238000004886 process control Methods 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- -1 choline Cytidine diphosphate ester Chemical class 0.000 description 2
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000011122 softwood Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N cytidine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- IERHLVCPSMICTF-UHFFFAOYSA-N cytidine monophosphate Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 208000022084 motor paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000004189 reticular formation Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种胞磷胆碱钠晶体化合物、其制备方法及其药物组合物。本发明的胞磷胆碱钠晶体化合物具有较好的溶解性，能显著改善溶解性。同时本发明的制备方法收率高，所得产物纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种胞磷胆碱钠化合物。
背景技术
胞磷胆碱钠为胆碱胞嘧啶核苷二磷酸酯的单钠盐，通过降低脑血管阻力，增加脑血流而促进脑物质代谢改善脑循环。另外，它可增强脑干网状结构上行激活***的机能、增强锥体***的机能和改善运动麻痹，故对促进大脑功能的恢复和促进苏醒有一定作用。用于急性颅脑外伤和脑手术后意识障碍，对脑中风所致的偏瘫可逐渐恢复四肢的功能，也可用于其他中枢神经***急性损伤引起的功能和意识障碍，其结构式如下所示：
在现有专利中，CN1944661A公开了一种胞磷胆碱钠的制备方法，以5’-胞苷酸和磷酸胆碱为主反应物，酵母微生物催化剂进行合成，经一系列复杂反应后，将浓缩液加入醇类溶剂，结晶，分离得粗品，再加醇类溶剂，结晶，得成品；CN101130797A公开了一种胞磷胆碱钠的制备工艺，经一系列复杂反应后，超滤，加入乙醇搅拌，结晶，然后再离心干燥；CN101538300A公开了一种胞磷胆碱钠的盐析-溶析结晶方法，包括在一定pH和浓度的胞磷胆碱水溶液中加入无机钠盐和一定体积的溶析剂，然后在10-40℃下搅拌，加入乙醇后得到胞磷胆碱钠晶体。
现有技术对胞磷胆碱钠制备及结晶方法的大量研究，为其更安全有效的应用提供了保证。而在长期的生产和科研实践中，本发明人对胞磷胆碱钠进行了更为深入的研究，得到了一种胞磷胆碱钠的新晶型结构，命名为胞磷胆碱钠晶体IV。通过与现有文献比较，发现本发明的晶体与它们都不相同。
发明内容
因此，本发明的第一个目的是提供一种胞磷胆碱钠晶体化合物IV。
在一个更具体的实施方案中，所述胞磷胆碱钠晶体化合物IV用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.0±0.2°、6.9±0.2°、11.5±0.2°、12.6±0.2°、14.6±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.4±0.2°、20.2±0.2°、21.8±0.2°、24.0±0.2°、27.4±0.2°、30.4±0.2°和33.3±0.2°处显示出特征衍射峰。
在一个更具体的实施方案中，所述胞磷胆碱钠晶体化合物IV用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如附图1所示。
其红外图谱如图2所示，具体地，胞磷胆碱钠晶体化合物IV(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3260，3093，3028，2926，2878，1861，1811，1736，1652，1597，1556，1483，1401，1305，1280，1199，1155，1008，871，807，748，681，570。
本发明中所涉及X射线粉末衍射采用瑞士产X′TRA型X射线衍射仪，测定条件均为铜靶，管电压40kV，管电流40mA，扫描速度10.00°/min，扫描范围3.00～36.00°。
本发明中所涉及的红外光谱用PerkinElmer***2000FT-IR分光光度计记录，溴化钾压片法，光谱范围是400cm-1至4000cm-1，分辨率为4cm-1。
通过溶解性试验，本发明人发现本发明所述的胞磷胆碱钠晶体化合物具有更好的溶解性，能够更加显著地改善胞磷胆碱钠的溶解性，同时稳定性有所改善。
在本发明的另一个方面，本发明还提供上述胞磷胆碱钠晶体化合物的制备方法。
本发明所述的制备方法包括如下步骤：
1)将胞磷胆碱钠粗品加入由体积比1∶2～5的甲醇与异丙醇配制而成的混合溶剂中，加热至30～50℃，搅拌，过滤，得到粗品溶液，备用；
2)将丙酮与氯仿按体积比1∶1～4配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为胞磷胆碱钠粗品重量的8～18倍；
3)搅拌下，向步骤1)的粗品溶液中加入步骤2)的结晶溶剂，有固体析出；滴加完毕后，继续在搅拌下滴加氯仿，滴加的体积为胞磷胆碱钠粗品重量的3～7倍，整个滴加过程控制溶液温度为30～40℃；滴毕，降温至5-10℃静置1～3h，过滤，洗涤，干燥，得到所述的胞磷胆碱钠晶体化合物。
本发明中，所述甲醇和异丙醇均不含水；固体与液体的重量体积比为克(g)比毫升(ml)。
在本发明优选的实施方案中，上述制备方法中，步骤1)中所述胞磷胆碱钠粗品与所述混合溶剂的重量体积比为1∶5～10。
本发明的目的还在于提供一种药物组合物，包含本发明所述的胞磷胆碱钠晶体化合物IV。
所述药物组合物可以只包含本发明所述的胞磷胆碱钠晶体化合物IV，但是通常将以药物制剂的形式给药。根据给药方式，所述药物制剂可以包括0.05至99％w/w的活性成分。
所述药物组合物或药物制剂还可以含有药学可接受的稀释剂、矫味剂、增甜剂、防腐剂、染料、粘合剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、成膜剂、润滑剂、成形剂、可食用油或上述两种或多种的任何组合。
在一个优选的实施方案中，所述药物制剂是胶囊剂。
在一个更优选的实施方案中，所述胶囊剂的重量组成为：胞磷胆碱钠晶体化合物IV30-70％，微晶纤维素15-35％，羧甲基淀粉钠10-25％，二氧化硅0.1-1.5％，硬脂酸镁0.1-1.5％，聚维酮K300.1-1.5％。
在一个具体的实施方案中，所述胶囊剂的制备方法，包括：
(1)将胞磷胆碱钠晶体化合物IV、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别过80目筛，分别称取相应的处方量并混合均匀；
(2)称取适量聚维酮K30加入相应的溶剂分别配制①5％聚维酮K30的75％溶液或②2％聚维酮K30的75％乙醇溶液或③2％聚维酮K30的95％乙醇溶液作粘合剂；
(3)用(2)制得的粘合剂进行制软材，20目筛制粒，65℃鼓风干燥，控制干燥失重在2.0％～5.0％之间；
(4)取出20目筛整粒；
(5)加入外加辅料羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀，灌装胶囊。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的胞磷胆碱钠晶体化合物IV是一种新晶型结构，该晶型结构的胞磷胆碱钠较现有技术相比具有较好的溶解性；
(2)本发明所提供的制备方法收率高；
(3)本发明所提供的胞磷胆碱钠晶体化合物IV具有较好的稳定性。
附图说明
图1为实施例1所制备的胞磷胆碱钠晶体化合物IV的X射线粉末衍射图。
图2为实施例1所制备的胞磷胆碱钠晶体化合物IV的红外图谱。
具体实施方式
本发明的具体实施方式是为了进一步的解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
实施例1胞磷胆碱钠晶体化合物IV的制备
1)将胞磷胆碱钠粗品3.5g加入由21ml的体积比1∶2的甲醇与异丙醇配制而成的混合溶剂中，加热至35℃，搅拌，过滤，得到粗品溶液，备用；
2)将丙酮与氯仿按体积比1∶2的比例配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为36ml；
3)结晶：搅拌下，向步骤1)的粗品溶液中加入步骤2)的结晶溶剂，有固体析出；滴加完毕后，继续在搅拌下滴加氯仿，滴加的体积为胞磷胆碱钠粗品重量的4倍，整个滴加过程控制溶液温度为35℃；滴毕，降温至5℃静置2h，过滤，洗涤，干燥，得到3.26g的胞磷胆碱钠晶体化合物IV，收率93.2％，HPLC含量99.20％。
将得到的胞磷胆碱钠晶体化合物IV晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.0±0.2°、6.9±0.2°、11.5±0.2°、12.6±0.2°、14.6±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.4±0.2°、20.2±0.2°、21.8±0.2°、24.0±0.2°、27.4±0.2°、30.4±0.2°和33.3±0.2°处显示出特征衍射峰处，如附图1所示。
红外图谱如图2所示，具体地，胞磷胆碱钠晶体化合物IV(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3260，3093，3028，2926，2878，1861，1811，1736，1652，1597，1556，1483，1401，1305，1280，1199，1155，1008，871，807，748，681，570。
实施例2胞磷胆碱钠晶体化合物IV的制备
1)将胞磷胆碱钠粗品4.5g加入由30ml的体积比1∶4的甲醇与异丙醇配制而成的混合溶剂中，加热至30℃，搅拌，过滤，得到粗品溶液，备用；
2)将丙酮与氯仿按体积比1∶3的比例配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为40ml；
3)结晶：搅拌下，向步骤1)的粗品溶液中加入步骤2)的结晶溶剂，有固体析出；滴加完毕后，继续在搅拌下滴加氯仿，滴加的体积为胞磷胆碱钠粗品重量的5倍，整个滴加过程控制溶液温度为30℃；滴毕，降温至5℃静置1h，过滤，洗涤，干燥，得到4.12g的胞磷胆碱钠晶体化合物IV，收率91.6％，HPLC含量98.75％。
得到的胞磷胆碱钠晶体化合物IV晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，与实施例1一致。红外图谱也与实施例1一致。
实施例3胞磷胆碱钠晶体化合物IV的制备
1)将胞磷胆碱钠粗品1.2g加入由8ml的体积比1∶3的甲醇与异丙醇配制而成的混合溶剂中，加热至35℃，搅拌，过滤，得到粗品溶液，备用；
2)将丙酮与氯仿按体积比1∶2的比例配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为21ml；
3)结晶：搅拌下，向步骤1)的粗品溶液中加入步骤2)的结晶溶剂，有固体析出；滴加完毕后，继续在搅拌下滴加氯仿，滴加的体积为胞磷胆碱钠粗品重量的6倍，整个滴加过程控制溶液温度为35℃；滴毕，降温至10℃静置3h，过滤，洗涤，干燥，得到1.12g的胞磷胆碱钠晶体化合物IV，收率93.15％，HPLC含量98.95％。
得到的胞磷胆碱钠晶体化合物IV晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，与实施例1一致。红外图谱也与实施例1一致。
实施例4胞磷胆碱钠晶体化合物IV的胶囊剂：
组成如下表1：
表1胶囊剂
制备方法为：
(1)胞磷胆碱钠晶体化合物IV、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别过80目筛，过80目筛，分别称取相应的处方量并混合均匀；
(2)称取适量聚维酮K30加入相应的溶剂配制2％聚维酮K30的75％乙醇溶液作粘合剂；
(3)用(2)制得的粘合剂进行制软材，20目筛制粒，65℃鼓风干燥，控制干燥失重在2.0％～5.0％之间；
(4)取出20目筛整粒；
(5)加入外加辅料羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀，灌装胶囊。
实施例5溶解性试验
该试验例对对比研究了本发明所制备的胞磷胆碱钠晶体化合物IV与现有技术的胞磷胆碱钠的溶解性。
试验品：分别为本发明实施例1-3所制得的胞磷胆碱钠晶体化合物IV；
对照品1：按照CN1944661A实施例1的方法制得的胞磷胆碱钠晶体；
对照品2：按照CN101130797A实施例1的方法制得的胞磷胆碱钠晶体；
对照品3：按照CN101538300A实施例1的方法制得的胞磷胆碱钠晶体；
对照品4：市售的胞磷胆碱钠粉末，购自西安博昌生物科技有限公司。
试验方法：取1g胞磷胆碱钠溶解于10ml的注射用水中。分别取本发明实施例所制备的胞磷胆碱钠晶体化合物IV和对照样品做溶解试验，以肉眼观察不到可见颗粒为结束点，所得结果如以下表2所示：
表2、溶解试验数据
| 样品 | 溶解时间(秒) |
| 实施例1 | 69 |
| 实施例2 | 71 |
| 实施例3 | 72 |
| 对照品1 | 87 |
| 对照品2 | 96 |
| 对照品3 | 85 |
| 对照品4 | 118 |
从表：2可以看出，本发明所制得的胞磷胆碱钠具有更好的溶解性。
实施例6稳定性研究
试验用样品：市售胞磷胆碱钠粉末，胞磷胆碱钠晶体化合物IV(来自实施例1)
取供试品适量，置温度为60℃条件下放置10天，于第5，10天取样测定，比较外观后，测试各项指标并将结果与0天比较。
试验结果
高温稳定性的评价
由上述高温试验，也可看出本发明晶体化合物的稳定性有一定的改善。
Claims (7)
1.一种胞磷胆碱钠晶体化合物IV，用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如附图1所示。
2.权利要求1的胞磷胆碱钠晶体化合物IV，其红外图谱如附图2所示。
3.权利要求1或2的胞磷胆碱钠晶体化合物IV的制备方法：包括如下步骤：
1)将胞磷胆碱钠粗品加入由体积比1：2～5的甲醇与异丙醇配制而成的混合溶剂中，加热至30～50℃，搅拌，过滤，得到粗品溶液，备用；
2)将丙酮与氯仿按体积比1：1～4配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为胞磷胆碱钠粗品重量的8～18倍；
3)搅拌下，向步骤1)的粗品溶液中加入步骤2)的结晶溶剂，有固体析出；滴加完毕后，继续在搅拌下滴加氯仿，滴加的体积为胞磷胆碱钠粗品重量的3～7倍，整个滴加过程控制溶液温度为30～40℃；滴毕，降温至5-10℃静置1～3h，过滤，洗涤，干燥，得到所述的胞磷胆碱钠晶体化合物。
4.权利要求3的制备方法，其中步骤1)中所述胞磷胆碱钠粗品与所述混合溶剂的重量体积比为1：5～10。
5.一种药物组合物，包含权利要求1或2所述的胞磷胆碱钠晶体化合物IV。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述药物组合物是胶囊剂。
7.权利要求6的药物组合物，所述胶囊剂的重量组成为：胞磷胆碱钠晶体化合物IV30-70％，微晶纤维素15-35％，羧甲基淀粉钠10-25％，二氧化硅0.1-1.5％，硬脂酸镁0.1-1.5％，聚维酮K300.1-1.5％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310385862.6A CN103509073B (zh) | 2013-08-29 | 2013-08-29 | 一种胞磷胆碱钠化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310385862.6A CN103509073B (zh) | 2013-08-29 | 2013-08-29 | 一种胞磷胆碱钠化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103509073A CN103509073A (zh) | 2014-01-15 |
| CN103509073B true CN103509073B (zh) | 2016-01-06 |
Family
ID=49892546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310385862.6A Active CN103509073B (zh) | 2013-08-29 | 2013-08-29 | 一种胞磷胆碱钠化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103509073B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109160931A (zh) * | 2017-08-17 | 2019-01-08 | 王秀香 | 一种1/2水胞磷胆碱钠化合物 |
| CN109160932A (zh) * | 2017-08-18 | 2019-01-08 | 刘兆娟 | 一种11/2水胞磷胆碱钠化合物及其药物组合物制剂 |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3687932A (en) * | 1969-04-24 | 1972-08-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Crystalline cytidine-5{40 -diphosphate choline monohydrate and production thereof |
| US4772463A (en) * | 1985-10-01 | 1988-09-20 | Vincenzo Zappia | Macromolecular CDP-choline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0329627B1 (en) * | 1988-02-18 | 1994-08-31 | NUOVO CONSORZIO SANITARIO NAZIONALE del Dott. Paolo Malizia & C. - S.A.S. | Process for the production of crystalline forms of the lithium, potassium and magnesium salts of cytidindiphosphocholine, the crystalline forms thus obtained and their pharmaceutical use |
| CN1284880A (zh) * | 1997-12-24 | 2001-02-21 | 英特纳龙制药公司 | 高水合化胞磷胆碱、方法和应用 |
| CN1944661A (zh) * | 2006-09-28 | 2007-04-11 | 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 | 胞磷胆碱钠的制备方法 |
| CN101130797A (zh) * | 2007-08-01 | 2008-02-27 | 张剑 | 胞二磷胆碱生产工艺 |
| CN101538300A (zh) * | 2008-03-19 | 2009-09-23 | 南京工业大学 | 一种胞二磷胆碱的盐析-溶析结晶方法 |
| CN102010454A (zh) * | 2010-12-02 | 2011-04-13 | 胡建荣 | 一种胞磷胆碱钠化合物及其新方法 |
| CN102525997A (zh) * | 2012-03-21 | 2012-07-04 | 齐鲁制药有限公司 | 防潮包衣胞磷胆碱钠胶囊及其制备方法 |
| CN103006550A (zh) * | 2012-12-11 | 2013-04-03 | 哈药集团三精制药股份有限公司 | 一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法 |
| CN103191079A (zh) * | 2013-04-01 | 2013-07-10 | 济南利民制药有限责任公司 | 一种胞磷胆碱钠片及其制备方法 |
-
2013
- 2013-08-29 CN CN201310385862.6A patent/CN103509073B/zh active Active
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3687932A (en) * | 1969-04-24 | 1972-08-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Crystalline cytidine-5{40 -diphosphate choline monohydrate and production thereof |
| US4772463A (en) * | 1985-10-01 | 1988-09-20 | Vincenzo Zappia | Macromolecular CDP-choline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0329627B1 (en) * | 1988-02-18 | 1994-08-31 | NUOVO CONSORZIO SANITARIO NAZIONALE del Dott. Paolo Malizia & C. - S.A.S. | Process for the production of crystalline forms of the lithium, potassium and magnesium salts of cytidindiphosphocholine, the crystalline forms thus obtained and their pharmaceutical use |
| CN1284880A (zh) * | 1997-12-24 | 2001-02-21 | 英特纳龙制药公司 | 高水合化胞磷胆碱、方法和应用 |
| CN1944661A (zh) * | 2006-09-28 | 2007-04-11 | 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 | 胞磷胆碱钠的制备方法 |
| CN101130797A (zh) * | 2007-08-01 | 2008-02-27 | 张剑 | 胞二磷胆碱生产工艺 |
| CN101538300A (zh) * | 2008-03-19 | 2009-09-23 | 南京工业大学 | 一种胞二磷胆碱的盐析-溶析结晶方法 |
| CN102010454A (zh) * | 2010-12-02 | 2011-04-13 | 胡建荣 | 一种胞磷胆碱钠化合物及其新方法 |
| CN102525997A (zh) * | 2012-03-21 | 2012-07-04 | 齐鲁制药有限公司 | 防潮包衣胞磷胆碱钠胶囊及其制备方法 |
| CN103006550A (zh) * | 2012-12-11 | 2013-04-03 | 哈药集团三精制药股份有限公司 | 一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法 |
| CN103191079A (zh) * | 2013-04-01 | 2013-07-10 | 济南利民制药有限责任公司 | 一种胞磷胆碱钠片及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 胞磷胆碱钠注射液制备工艺的改进;金礼琴,等;《中国生化药物杂志》;20041130;第25卷(第06期);第357-358页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103509073A (zh) | 2014-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103059095B (zh) | 一种黄姜资源综合高效利用的绿色提取技术 | |
| CN104086674B (zh) | 一种制备依诺肝素钠的工艺 | |
| CN102175784A (zh) | 固相萃取-液相色谱-质谱/质谱法同时测定猪肉中54种药物残留的方法 | |
| CN109134459B (zh) | 吡咯喹啉醌二钠盐晶体及其制备方法 | |
| US9827262B2 (en) | Rutin-rich extract and method of making same | |
| CN103570663B (zh) | 一种高纯度槲皮素的制备方法 | |
| CN103030676B (zh) | 利用结晶法分步提取阿维菌素b1组分和b2组分的工艺 | |
| CN103509073B (zh) | 一种胞磷胆碱钠化合物 | |
| CN110818585B (zh) | 一种从九香虫中同时制备五种多巴胺类化合物的分离方法 | |
| CN103497230A (zh) | 一种制备高纯度丹参酮iia磺酸钠的方法 | |
| CN113773184A (zh) | 一种姜黄素类化合物的提取方法 | |
| CN101143887A (zh) | 从枇杷叶中分离制备科罗索酸的方法 | |
| CN103739650B (zh) | 一种β甘草酸单铵盐的制备方法 | |
| CN103992365B (zh) | 一种阿维菌素B2a的提取方法 | |
| CN103275151B (zh) | 一种硫氰酸红霉素的精制方法 | |
| CN103159789B (zh) | 一种比阿培南结晶体及其制备方法 | |
| CN101985440B (zh) | 一种胡椒碱的生产方法 | |
| CN104876991B (zh) | 一种阿维菌素B1a结晶母液中二次结晶制备阿维菌素B1a精粉的方法 | |
| CN103275049A (zh) | 用藤茶制备杨梅素的方法和焦亚硫酸盐的应用 | |
| CN102718676B (zh) | 阿戈美拉汀硫酸盐及其制备方法 | |
| CN109001362A (zh) | 分散固相萃取-液相色谱-质谱/质谱法同时测定蜂王浆中双甲脒及代谢产物残留量的方法 | |
| CN103012519A (zh) | 一种兽用抗生素阿维拉霉素分离纯化的方法 | |
| CN112724192B (zh) | 一种采用娑罗子提取制备七叶皂苷钠的方法 | |
| DE3247610A1 (de) | Verfahren zur herstellung von rosmarinsaeure aus pflanzenzellkulturen und von rosmarinsaeure enthaltenden pflanzenzell-presslingen | |
| CN106380506A (zh) | 一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190522 Address after: Room 305, Building 5, 36 Kechuang Fourth Street, Daxing District, Beijing, 100176 Patentee after: Beijing Rui Feng Pharmaceutical Technology Co. Ltd. Address before: 710065 Room 3005, Unit 3, Building 12, Century City A, 1 Jinye Road, Xi'an High-tech Zone, Shaanxi Province Co-patentee before: Wang Lifeng Patentee before: Hong Jun |
|
| TR01 | Transfer of patent right |