CN103497202B - 盐酸多佐胺中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗青光眼用药盐酸多佐胺的中间体Ia(4-乙氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物)和Ib(4-乙氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物)的合成方法。Ia和Ib分别由IIa(4-乙酰氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物)和IIb((4S，6S)-4-乙酰氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物)在硼氢化钠与碘的存在下，在溶剂中进行反应，还原乙酰胺基为乙胺基的方式合成制得，该方法与已公开的方法比较，高产率，革除了剧毒原料，反应条件比较温和，后处理没有剧烈的放热或者剧烈放出气体，减少了操作的危险性。

Description

盐酸多佐胺中间体的合成方法
技术领域
本发明属药物合成领域，具体涉及治疗青光眼用药盐酸多佐胺的中间体的合成方法。
背景技术
盐酸多佐胺，化学名为(4S，6S)-4-乙氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物盐酸盐，具有下式：
多佐胺盐酸盐(1)，是一种在眼内压升高治疗中有用的芳香磺酰胺化合物，是一种碳酸酐酶抑制剂(CarbonicAnhydraseInhibitor，CAI)，用于治疗或改善眼压，以其为主要成分的滴眼液Trusopt已经于1994被FDA批准上市。
Ia、Ib是盐酸多佐胺重要的中间体。
Ia的化学名是：4-乙氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物
结构式：
Ib的化学名是：(4S，6S)-4-乙氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物
结构式：
目前，已经公开的，有价值的制备盐酸多佐胺的方法如下：
在专利US4797413(1993年)中首次公开了盐酸多佐胺的合成方法(路线一)：以消旋的化合物2为原料，通过Ritter反应、还原反应和手性柱层析拆分(还原产率52％)，最终成为盐酸盐。该方法中酰胺IIa经过还原反应合成Ia，使用硼烷二甲硫醚，是剧毒化合物而且气味及其难闻，另外价格昂贵；使用柱层析的拆分手段也不利于工业化。
路线一
在专利US5688968和EP0617037中提出了另一种工艺路线(路线二)：以手性化合物3为原料，通过Ritter反应酰胺化，接着磺酰胺化，还原反应，利用马来酸盐初步纯化，最后转化为盐酸盐。在这个工艺中还原反应中所用还原剂硼烷通过硼氢化钠与三氟化硼***原位反应得到，操作上比直接使用硼烷二甲硫醚稍显容易，但是由于反应中使用大大过量的三氟化硼***，对水非常敏感，同时也是高度毒性物质，而且含氟的工艺废水对环境是一种严重的伤害。
路线二
使用硼氢化钠与路易斯酸反应是合成硼烷的常用方法，缺点也比较明显。传统的路易斯酸：三氯化铝、氯化锌、二氯化钴等金属氯化物反应会生成大量固体废弃物，大量用于反应操作不便，产生的工业废水中铝离子、锌离子和钴离子较难除去，对环境污染较大。三氟化硼类的化合物不仅本身毒性大，废水也是难于处理的。
从上述公开的工艺路线可以看出：制备多佐胺的工艺中，还原反应都存在很大的缺陷，因此，改进制备多佐胺工艺中的还原反应工艺，是很有必要的。
发明内容
鉴于前面方法中的一些缺点，我们发明了另外一种还原反应工艺，制备多佐胺的中间体Ia、Ib。
本发明工艺革除了剧毒化合物硼烷二甲硫醚，革除了毒性大，废水也是难于处理的三氟化硼，相比于NaBH4/BF3还原，延续了高产率，但是同时减少了对环境和操作人员的伤害，试剂添加过程条件比较温和，后处理没有剧烈的放热或者剧烈放出气体，减少了操作的危险性。
本发明工艺的特点在于：Ia和Ib可分别由IIa(4-乙酰氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物)和IIb((4S，6S)-4-乙酰氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物)、在硼氢化钠与碘的存在下，在溶剂中进行反应，还原乙酰胺基为乙胺基的方式合成制得。反应式如下：
上述反应中，硼氢化钠与碘的用量为1.5∶1～3∶1(摩尔量比)，优选2∶1(摩尔量比)。
反应溶剂为四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、异丙醚。
反应后处理的方法为，先用酮类或醇类试剂淬灭反应，然后用酸破坏N-B键合产物，接着用碱调节pH值6-8后萃取。
酮类选自丙酮，醇类选自甲醇或乙醇，酸选自硫酸或盐酸，碱选自氢氧化钠溶液或碳酸氢钠溶液。
本发明合成方法如下：
Ia的制备：将化合物IIa、硼氢化钠、溶剂中加入到反应器中，搅拌，然后将碘溶于反应溶剂中，在低温下滴加到反应中，滴加时反应温度控制在低于10℃，TLC或HPLC监测反应直到化合物IIa反应完全，加入酮类或醇类溶剂搅拌半小时淬灭反应，加入稀酸，搅拌2～4小时，常压蒸馏，冷却到室温，碱调节pH值6-8，用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到Ia。
Ib的制备工艺同Ia。
具体实施方式
实施例1Ia的制备方法之一：
在2L反应釜中加入50g2-乙酰氨基-4-甲基-5，5-二氧-5，7-二硫双环[4.3.0]壬-8，10-二烯-8-磺酰胺(IIa)，33.5g(0.89mol)硼氢化钠和300ml无水***，搅拌并降温到0℃。将76g(0.30mol)碘溶解于200ml无水***，滴加到反应釜中，控制滴加速度使温度低于10℃。滴加完毕后逐渐升温于25℃搅拌8-16小时，反应完全后，加入250ml甲醇，搅拌30min。慢慢加入300ml2M硫酸，搅拌2小时，然后升温常压蒸馏至90℃无馏分流出，冷却到室温，用20％氢氧化钠溶液调节pH到6-8，在此过程中控制温度低于40℃。乙酸乙酯萃取300mlx3，无水硫酸钠干燥，浓缩得到固体(Ia)45.0g，收率94％，HPLC纯度98.6％。
实施例2Ia的制备方法之二：
在2L反应釜中加入50g2-乙酰氨基-4-甲基-5，5-二氧-5，7-二硫双环[4.3.0]壬-8，10-二烯-8-磺酰胺(IIa)，22.4g(0.60mol)硼氢化钠和300ml四氢呋喃，搅拌并降温到5℃。将76g(0.30mol)碘溶解于200ml四氢呋喃，滴加到反应釜中，控制滴加速度使温度低于10℃。滴加完毕后逐渐升至室温搅拌8-16小时，反应完全后，加入250ml丙酮，搅拌30min。慢慢加入150g盐酸，搅拌2小时，然后升温常压蒸馏至90℃无馏分流出，冷却到室温，用20％氢氧化钠溶液调节pH到6，然后用碳酸氢钠饱和溶液调节pH到8，在此过程中控制温度低于40℃。乙酸乙酯萃取300mlx3，无水硫酸钠干燥，浓缩得到固体(Ia)46.3g，收率97％，HPLC纯度98.4％。
实施例3Ia的制备方法之三：
在2L反应釜中加入50g2-乙酰氨基-4-甲基-5，5-二氧-5，7-二硫双环[4.3.0]壬-8，10-二烯-8-磺酰胺(IIa)，33.5g(0.89mol)硼氢化钠和300ml甲基叔丁基醚，搅拌并降温到5℃。将152g(0.6mol)碘溶解于200ml甲基叔丁基醚，滴加到反应釜中，控制滴加速度使温度低于10℃。滴加完毕后逐渐升至室温搅拌8-16小时，反应完全后，加入250ml乙醇，搅拌30min。慢慢加入150g盐酸，搅拌2小时，然后升温常压蒸馏至90℃无馏分流出，冷却到室温，用20％氢氧化钠溶液调节pH到6-8，在此过程中控制温度低于40℃。乙酸乙酯萃取300mlx3，无水硫酸钠干燥，浓缩得到固体(Ia)43.2g，收率90％，HPLC纯度98.5％。
实施例4Ib的制备方法之一：
在2L反应釜中加入50g(2S，4S)-2-乙酰氨基-4-甲基-5，5-二氧-5，7-二硫双环[4.3.0]壬-8，10-二烯-8-磺酰胺(IIb)，33.5g(0.89mol)硼氢化钠和300ml异丙基醚，搅拌并降温到5℃。将132g(0.52mol)碘溶解于200ml异丙基醚，滴加到反应釜中，控制滴加速度使温度低于10℃。滴加完毕后逐渐升至室温搅拌816小时，反应完全后，加入250ml乙醇，搅拌30min。慢慢加入300ml2M硫酸，搅拌2小时，然后升温常压蒸馏至90℃无馏分流出，冷却到室温，用20％氢氧化钠溶液调节pH到68，在此过程中控制温度低于40℃。乙酸乙酯萃取300mlx3，无水硫酸钠干燥，浓缩得到固体(Ib)44.0g，收率92％，HPLC纯度98.0％。
实施例5Ib的制备方法之二：
在30L反应釜中加入1.0kg(2S，4S)-2-乙酰氨基-4-甲基-5，5-二氧-5，7-二硫双环[4.3.0]壬-8，10-二烯-8-磺酰胺(IIb)，670g(17.7mol)硼氢化钠和8L四氢呋喃，搅拌并降温到-5℃。将2.25kg(8.86mol)碘溶解于3L四氢呋喃中，滴加到反应中，控制滴加速度使温度低于5℃。滴加完毕后逐渐恢复到室温搅拌16小时，反应完全后，加入5L丙酮，搅拌30min。慢慢加入14L1M硫酸，搅拌2小时，然后升温常压蒸馏至90℃无馏分流出，冷却到室温，用20％氢氧化钠溶液调节pH到7-8，在此过程中控制温度低于40℃。乙酸乙酯萃取8Lx3，无水硫酸镁干燥，浓缩得到固体(Ib)0.91kg，收率95％，HPLC纯度98.5％。
实施例6Ib的制备方法之三：
在100L反应釜中加入5.0kg(2S，4S)-2-乙酰氨基-4-甲基-5，5-二氧-5，7二硫双环[4.3.0]壬-8，10-二烯-8-磺酰胺(IIb)，3.35kg(88.5mol)硼氢化钠和45L无水***，搅拌并降温到0℃。将11.2kg(44.2mol)碘溶解于20L无水***，滴加到反应釜中，控制滴加速度使温度低于10℃。滴加完毕后逐渐升温于25℃搅拌8-16小时，反应完全后，加入25L乙醇，搅拌30min。慢慢加入15L2M稀硫酸，搅拌2小时，然后升温常压蒸馏至90℃无馏分流出，冷却到室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到7-8，在此过程中控制温度低于40℃。乙酸乙酯萃取30Lx3，无水硫酸镁干燥，浓缩得到固体(Ib)4.5kg，收率94％，HPLC纯度98.6％)。

Claims (4)

1.式Ia、Ib、所示的对映体混合物或者单一对映体化合物的合成方法:
其特征在于：反应式如下：
Ia的制备：将化合物IIa、硼氢化钠、溶剂中加入到反应器中，搅拌，然后将碘溶于反应溶剂中，在低温下滴加到反应中，滴加时反应温度控制在低于10℃，TLC或HPLC监测反应直到化合物IIa反应完全，加入酮类或醇类溶剂搅拌半小时淬灭反应，加入酸，搅拌2～4小时，常压蒸馏，冷却到室温，碱调节pH值6-8，用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到Ia；其中酮类选自丙酮，醇类选自甲醇或乙醇，酸选自硫酸或盐酸，碱选自氢氧化钠溶液或碳酸氢钠溶液；
Ib的制备工艺同Ia。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：硼氢化钠与碘的摩尔比为1.5:1～3:1。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：硼氢化钠与碘的摩尔比为2:1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应溶剂为四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、异丙醚。
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