CN1990490A - 一种多佐胺中间体的制备方法 - Google Patents

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马金勇
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Abstract

一种下式(I)trans－(4S)－和trans－(4R)混合物的制备方法。所述化合物可以进一步进行手性拆分，制备治疗青光眼用药多佐胺。

Description

一种多佐胺中间体的制备方法
发明领域
本发明涉及一种多佐胺中间体的制备，该化合物可以用来制备治疗青光眼用药多佐胺。
发明背景
多佐胺，(4S，6S)-4-(乙氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7，7-二氧，具有下式：
一般认为控制青光眼的起病和发展是通过眼内压升高治疗来完成的，多佐胺是一种在眼内压升高治疗中有用的芳香磺酰胺化合物。目前合成多佐胺的方法中，大多都是经Ritter反应，由式(II)所示的乙酰胺还原得到。已经公开的关于制备多佐胺的方法如下：
1).EP0617037A1，EP0296879B1等专利报道了多佐胺的不对称合成方法。该方法以手性的羰基化合物为原料，经Ritter反应，由酰胺类化合物得到多佐胺。该方法可以保持原料的手性构型，高选择性得到目标产物(ee值＞90％)。但该方法用到的手性原料在国内没有生产，进口原料价格昂贵。反应式如下：
2)US.4797413于1993年，公开了类似的多佐胺的合成方法，消旋的式(II)化合物经还原得到式(I)化合物。式(I)化合物中顺式和反式的比例为7∶3，反式的化合物经柱层析被分离出来(收率38％)，再经手性拆分得到多佐胺。该方法以价廉易得的非手性化合物为原料完成了多佐胺的合成。但该方法用柱层析方法得到式(I)化合物，难于实现工业化生产。
Figure A20051013528800052
发明目的
本发明的目的是提供一种用非手性原料制备多佐胺中间体的方法。
发明内容
本专利提供的多佐胺中间体制备方法包括：向式(II)所示化合物的四氢呋喃溶液，加入硼氢化钠和三氟化硼***，得到多佐胺的四异构体混合物，后者用马来酸进行拆分，有选择性的得到trans-(4S)-和trans-(4R)-的混合物。
本发明的特征是，由非手性的化合物为原料得到多佐胺的四异构体混合物，后者用马来酸进行拆分，有选择性的得到trans-(4S)-和trans-(4R)-的混合物。和文献方法相比，该方法避免了柱层析方法的使用，提高了反应收率，更有可能实现工业化生产。
本专利实施例
实施例1：
向1升三口瓶中，加入600毫升四氢呋喃和50.0克4-(乙酰氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7，7-二氧(0.15mol)。冰盐浴，保持体系小于5℃，加入37.3克硼氢化钠(1.0mol)和100毫升三氟化硼***(1.0mol)。20小时后，将反应液浓缩至干，慢慢加入200毫升盐酸(1M)。搅拌1小时，用碳酸钠水溶液(20％)调节体系pH值为8。用乙酸乙酯萃取水相，分液，有机相干燥后浓缩至干，得到黄色油状物33克。将油状物溶入170毫升丙酮中，加入7.0克马来酸，回流2小时。静置过夜后过滤，所得固体用甲醇重结晶。重结晶所得固体加入到碳酸钠水溶液(20％)和乙酸乙酯的混合液中，搅拌，分液，有机相干燥后浓缩至干，得到白色固体24.3克(trans-异构体纯度：99.6％)，收率50％。
实施例2：
向1升三口瓶中，加入600毫升四氢呋喃和50克4-(乙酰氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7，7-二氧(0.15mol)。保持温度小于5℃，加入37.2克硼氢化钠(1.0M)和100毫升三氟化硼***(1.0M)。20小时后，将反应液浓缩至干，慢慢加入200毫升盐酸(1M)。搅拌1小时，用碳酸钠水溶液(20％)调节体系pH值为8。用乙酸乙酯萃取水相，分液，有机相干燥后浓缩至干，得到黄色油状物31克，将油状物溶入200毫升乙酸乙酯中，加入7克马来酸，回流2小时。静置过夜后过滤，所得固体用甲醇重结晶。重结晶后固体加入到碳酸钠水溶液(20％)和乙酸乙酯的混合液中，搅拌，分液，有机相干燥后浓缩至干，得到白色固体22.4克(trans-异构体纯度：99.4％)，收率46％。
实施例3：
向1升三口瓶中，加入600毫升四氢呋喃和50克4-(乙酰氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7，7-二氧(0.15mol)。保持温度小于5℃，加入37.2克硼氢化钠(1.0M)和100毫升三氟化硼***(1.0M)。20小时后，将反应液浓缩至干，慢慢加入200毫升盐酸(1M)。搅拌1小时，用碳酸钠水溶液(20％)调节体系pH值为8。乙酸乙酯萃取水相，分液，有机相干燥后浓缩至干，得到黄色油状物31克，将油状物溶入150毫升乙醇，加入7克马来酸，回流2小时。静置过夜后过滤，所得固体用乙醇重结晶。重结晶后固体加入到碳酸钠水溶液(20％)和乙酸乙酯的混合液中，搅拌，分液，有机相干燥后浓缩至干，得到白色固体21.5克(trans-异构体纯度：99.7％)，收率44％。

Claims (6)

1.一种下式(I)trans-(4S)-和trans-(4R)-混合物的制备方法。
Figure A2005101352880002C1
                    式(I)
该方法的特征为：将式(II)化合物
                    式(II)
经一步还原反应，得到式(III)所示的顺式异构体和反式异构体的混合物。
Figure A2005101352880002C3
                    式(III)
用马来酸对上述四个化合物进行拆分得到得到一对式(I)所示化合物。
2.权力要求1所要求保护的方法，式(II)为消旋体。
3.权力要求1所要求保护的方法；由式(III)得到式(I)所用的拆分剂为马来酸。
4.权力要求1所要求保护的方法，由式(III)得到式(I)使用溶剂为丙酮。
5.权力要求1所要求保护的方法，由式(III)得到式(I)使用溶剂为乙酸乙酯。
6.权力要求1所要求保护的方法，由式(III)得到式(I)使用溶剂为乙醇。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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