CN103319335A - D-(-)-o-甲酰基扁桃酸酰氯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于精细化工领域，涉及一种D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的制备方法，以D-扁桃酸为原料、以无水甲酸为甲酰化试剂、以氯化亚砜为氯化剂，采用“一步法”进行化学反应，合成粗品D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯，减压蒸馏得到纯度大于99%的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯，然后尾气回收。本发明实现了甲酰化反应和氯化反应同时进行的“一步法”，工序少，收率高；本发明摒除了甲酸钠的干燥工序，降低了设备投资；采用氯化亚砜作为氯化剂，副产物均为气体，易于排出反应体系，产品纯度高；尾气回收，实现绿色环保生产。

Description

D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的制备方法
技术领域
本发明属于精细化工领域，涉及一种D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的制备方法。
背景技术
D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯为左旋甲酰基扁桃酸酰氯，是一种有机合成原料，是医药头孢孟多酯钠和头孢尼西钠的重要中间体，随着头孢孟多酯钠和头孢尼西钠应用的不断扩大，D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的市场前景也日趋看好。
目前国内D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的合成广泛采用甲乙酐法，该法使用甲酸钠作原料，而市售甲酸钠常温下是白色或淡黄色结晶固体，略有潮解性，使用前先进行干燥，设备投资及能耗均较高。
《左旋甲酰基扁桃酸酰氯》CN101704746中介绍了另外一种合成方法，以D-扁桃酸、无水甲酸、二氯乙烷、二（三氯甲基）碳酸酯为原料，分两步反应，第一步由D-扁桃酸和过量无水甲酸合成D(-)甲酰基扁桃酸，第二步由D(-)甲酰基扁桃酸在催化剂及有机溶剂存在下与二（三氯甲基）碳酸酯合成D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯。该法摒除了甲酸钠的干燥工序，降低了设备投资，但氯化剂二（三氯甲基）碳酸酯易分解为剧毒气体光气，使用时存在一定的危险性，另外二（三氯甲基）碳酸酯为固体，D(-)甲酰基扁桃酸为粘稠状物，因此反应须在有机溶剂中进行，因而增加了原材料成本。
发明内容
本发明的目的是根据现有技术的不足，提供一种D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的制备方法，制得的产品含量大于99%，尾气得到回收，实现绿色环保生产。
本发明所述D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的制备方法，以D-扁桃酸为原料、以无水甲酸为甲酰化试剂、以氯化亚砜为氯化剂，采用“一步法”进行化学反应，合成粗品D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯，减压蒸馏得到纯度大于99%的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯。
其中，尾气分别经过水、液碱吸收得到盐酸和亚硫酸钠。
或者尾气经过水吸收得到盐酸后，剩余尾气再经干燥、压缩回收液态二氧化硫。
“一步法”为同时进行甲酰化反应和氯化反应，合成D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯。
本发明使用氯化亚砜作为氯化剂，副产物均为气体，易于排出反应体系，使反应更加完全。
物料的物质的量配比为D-扁桃酸：无水甲酸：氯化亚砜=1:1.5-5:2.5-10。
物料的物质的量配比优选为D-扁桃酸：无水甲酸：氯化亚砜=1:1.5-3:2.5-5。
所述的反应温度为0-55℃，优选10-25℃。
反应时间为氯化亚砜的加入时间。
氯化亚砜的加入时间为3-5小时。
减压蒸馏温度≤155℃，真空度≤20mmHg。
其中，D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯合成原理如下：
Figure BDA00003214541200021
具体操作步骤为：
向反应釜中加入D-扁桃酸、无水甲酸，搅拌，将氯化亚砜（SOCl2）慢慢滴入反应釜中，控制温度，滴加完毕，蒸除过量的氯化亚砜得到粗产品后，再减压蒸馏，控制真空度及蒸馏温度，收集馏分，制得D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯，尾气分别经过水、液碱吸收得到盐酸、亚硫酸钠，或尾气经过水吸收得到盐酸后，剩余尾气再经干燥、压缩回收液态二氧化硫。
制得的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯含量大于99.0%。
本发明与现有技术相比，具有以下的有益效果：
本发明实现了甲酰化反应和氯化反应同时进行的“一步法”，合成D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯，工序少，收率高；本发明摒除了甲酸钠的干燥工序，降低了设备投资；采用氯化亚砜作为氯化剂，副产物均为气体，易于排出反应体系，使反应更加完全，因而产品纯度高；尾气经回收，得到副产盐酸、亚硫酸钠或液体二氧化硫，实现绿色环保生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述：
实施例1
在2000ml反应瓶中加入D-扁桃酸304g，无水甲酸120ml，开启搅拌，冰盐水降温，控制温度为2±3℃，缓慢滴加氯化亚砜400ml，3小时滴加完毕，常压蒸除过量的氯化亚砜后，减压蒸馏，真空度为20mmHg，收集150±3℃馏分，得无色液体D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯365.5g。
经过色谱分析，D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的含量99.15%，收率92.02%，比旋光度
Figure BDA00003214541200022
-227.8°(neat)。
实施例2
在2000ml反应瓶中加入D-扁桃酸304g，无水甲酸200ml，开启搅拌，冰浴降温，控制温度为8±3℃，缓慢滴加氯化亚砜650ml，3小时滴加完毕，常压蒸除过量的氯化亚砜后，减压蒸馏，真空度为18mmHg，收集148±3℃馏分，得无色液体D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯368.1g。
经过色谱分析，D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的含量99.37%，收率92.67%，比旋光度
Figure BDA00003214541200031
-228°(neat)。
实施例3
在2000ml反应瓶中加入D-扁桃酸304g，无水甲酸270ml，开启搅拌，水浴降温，控制温度为28±3℃，缓慢滴加氯化亚砜850ml，4小时滴加完毕，常压蒸除过量的氯化亚砜后，减压蒸馏，真空度为15mmHg，收集143±3℃馏分，得无色液体D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯373.3g。
经过色谱分析，D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的含量99.55%，收率93.98%，比旋光度
Figure BDA00003214541200032
-228.1°(neat)。
实施例4
在2000ml反应瓶中加入D-扁桃酸304g，无水甲酸350ml，开启搅拌，水浴降温，控制温度为48±3℃，缓慢滴加氯化亚砜1400ml，3小时滴加完毕，常压蒸除过量的氯化亚砜后，减压蒸馏，真空度为20mmHg，收集150±3℃馏分，得无色液体D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯364.7g。
经过色谱分析，D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的含量99.35%，收率91.82%，比旋光度
Figure BDA00003214541200033
-227.9°(neat)。
实施例5
在2000ml反应瓶中加入D-扁桃酸304g，无水甲酸220ml，开启搅拌，水浴降温，控制温度为18±3℃，缓慢滴加氯化亚砜720ml，5小时滴加完毕，常压蒸除过量的氯化亚砜后，减压蒸馏，真空度为18mmHg，收集152±3℃馏分，得无色液体D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯377.1g。
经过色谱分析，D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的含量99.61%，收率94.94%，比旋光度
Figure BDA00003214541200034
:-228°(neat)。

Claims (8)

1.一种D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的制备方法，其特征在于，以D-扁桃酸为原料、以无水甲酸为甲酰化试剂、以氯化亚砜为氯化剂，采用“一步法”进行化学反应，合成粗品D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯，减压蒸馏得到纯度大于99%的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯。
2.根据权利要求1所述的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的制备方法，其特征在于，尾气分别经过水、液碱吸收得到盐酸和亚硫酸钠。
3.根据权利要求1所述的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的制备方法，其特征在于，尾气经过水吸收得到盐酸后，剩余尾气再经干燥、压缩回收液态二氧化硫。
4.根据权利要求1所述的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的制备方法，其特征在于，物料的物质的量配比为D-扁桃酸：无水甲酸：氯化亚砜=1:1.5-5:2.5-10。
5.根据权利要求4所述的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的制备方法，其特征在于，物料的物质的量配比为D-扁桃酸：无水甲酸：氯化亚砜=1:1.5-3:2.5-5。
6.根据权利要求1所述的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为0-55℃。
7.根据权利要求1所述的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为氯化亚砜的加入时间，加入时间为3-5小时。
8.根据权利要求1所述的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的制备方法，其特征在于，减压蒸馏温度≤155℃，真空度≤20mmHg。
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