CN103492375A - 吡唑衍生物、其制备方法以及用于预防和治疗骨质疏松的包含该吡唑衍生物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种吡唑衍生物化合物及其药学可接受的盐。本发明的化合物对于预防和治疗骨质疏松非常有效。

Description

吡唑衍生物、其制备方法以及用于预防和治疗骨质疏松的包含该吡唑衍生物的组合物
技术领域
本发明涉及一种具有对活性氧物质极佳抑制活性的新吡唑衍生物，其制备方法以及用于预防和治疗骨质疏松的包含该吡唑衍生物的组合物。
背景技术
骨构建和重塑的过程在骨的发育、生长和代谢中起着重要作用。骨构建从出生开始，然后持续至***/成年，这时骨骼成熟至个体生长结束，因此在他/她二十多岁至三十多岁早期之间达到峰值骨量。从那时开始，包括骨去除和置换的骨重塑过程重复约3年，期间骨形成和骨吸收结合以维持之间的平衡。这段时间之后，骨形成不足以跟上骨吸收导致的骨流失，这最终导致每年约0.3-0.5%的骨量减少。特别地，妇女在绝经期早期会经历每年2-3%的显著骨流失。
骨包含四种类型的细胞，例如成骨细胞、破骨细胞、衬细胞和骨细胞。这里，来源于骨髓基质细胞的成骨细胞是合成骨基质的分化细胞，并且在骨形成中起主要作用，而来源于造血干细胞的破骨细胞在骨吸收中起主要作用。
骨质疏松是这样的疾病状况，其中随着钙化的骨组织密度降低，密质骨变薄，因此骨髓腔变大。相应地，随着该疾病状况发展，骨变得易碎，因此即使小的冲击也容易发生骨折。骨量受各种因素影响，例如遗传、营养、激素水平的改变、运动和生活方式的差异等，并且已知骨质疏松的主要原因是老化、运动不足、体重过轻、吸烟、低钙饮食摄入、绝经、卵巢切除术等。同时，虽然存在个体差异，但是黑人的骨吸收水平低于白人，因此他们的骨量高于白人。对于大多数人，骨量在14-18岁达到峰值，并且在老年时每年减少约1%。特别地，在女性的情况下，骨流失在30岁后持续发生，并且在绝经期间由于激素平衡的改变而快速发展。即在女性到达绝经期时，***水平迅速降低。这时，形成大量B-淋巴细胞，看起来通过白介素=7(IL-7)发生，并且前B细胞在骨髓中积累，结果引起IL-6水平升高，因此导致破骨细胞的活性增加且最终骨量水平降低。
因此，虽然骨质疏松的程度有差异，但是其对于老年人，特别是绝经期后的妇女是不可避免的疾病状况。因此，在发达国家，对骨质疏松及其治疗剂的关注随着人口老化而增加。此外，已知全世界在骨疾病的治疗中形成约1.3×1011美元的市场，并且预期会进一步增加。因此，全球研究机构和制药公司在开发骨疾病的治疗剂中投入巨资。而且，因为平均预期寿命接近最近80岁，韩国骨质疏松的患病率迅速增加。根据最近对当地居民进行的研究，当将研究结果根据全国总人口归一化时，据报道4.5%的男性患有骨质疏松，而19.8%的女性患有相同疾病。这表明骨质疏松是比糖尿病或心血管疾病更常见的疾病，并且考虑到由于骨折带给患者的痛苦或者用于治疗的费用，骨质疏松是非常重要的公共健康问题。
到目前为止，已开发各种物质作为骨质疏松的治疗剂。在那些治疗物质中，最常用作骨质疏松的治疗剂但尚未证实其实际效力的***不利地需要终生给药，并且其长期给药可能导致不良副作用，例如乳腺癌或子宫癌的风险增加。阿仑膦酸盐还具有这样的问题，对药效的认识不清楚，胃肠道吸收缓慢，并且是胃肠道和食道粘膜炎症的发病机理。已知钙制品具有较少的副作用和极好的效力，但是它是预防剂而不是治疗剂。此外，已知维生素D制品如降钙素，但是尚未充分研究它们的效力和副作用。因此，需要开发新的代谢性骨疾病的治疗剂，其具有较少的副作用和极好的效力。
同时，最近有研究报道氧化应激引起的活性氧物质(ROS)参与骨代谢(Darden,A.G.,et al.,J.Bone Miner,Res.,11:671-675,1996;Yang,S.,et al.,J.Biol.Chem.,276:5452-5458,2001;Fraser,J.H.,et al.,Bone19:223-226,1996;和Yang,S.,et al.,Calcif.Tissue Int.,63:346-350,1998)。此外，已知骨重塑通过骨形成的成骨细胞和骨吸收的破骨细胞(OC)之间的相对作用来进行。多核破骨细胞从造血祖细胞的单核细胞/巨噬细胞谱系通过多阶段过程分化而来，所述多阶段过程包括细胞粘附、增殖、运动、细胞-细胞接触以及形成多核巨细胞的最终融合。这个过程通过核因子-kB受体活化因子(此后称为“RANK”)结合至核因子-kB配体受体活化因子(此后称为“RANKL”)来开始，然后通过激活几个信号级联来传递。激活的信号传导途径包括NF-KB、细胞外信号调节激酶(此后称为“ERK”)、c-Jun N-末端激酶(此后称为“JNK”)和p38促***原活化蛋白(MAP)激酶通过肿瘤坏死因子(TNF)受体相关因子6(此后称为“TRAF6”)。这些信号传导事件对分化的调节和破骨细胞的作用具有直接影响(Boyle,N.J.,et al.,Nature,423:337-342,2003)。一旦破骨细胞分化，骨吸收通过由于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶产生的ROS而加速。NADPH氧化酶抑制剂导致ROS和骨吸收的减少(Yang,S.,etal.,Calcif.Tissue Int.,63:346-350,1998)。这些结果与这样的理论一致，即破骨细胞中ROS的产生依赖于NADPH氧化酶的活性，并且与破骨细胞的功能直接相关。
因此，本发明的发明人基于可以利用抑制活性氧物质(ROS)产生的分子机制开发骨质疏松治疗剂的这一事实进行了广泛研究，并且发现本发明的吡唑衍生物表现出对ROS产生的极佳抑制活性，并且这些化合物可以用于预防或治疗骨质疏松，从而完成本发明。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种对活性氧物质的产生具有极佳的抑制活性的新吡唑衍生物，其制备方法以及用于治疗骨质疏松的包含该吡唑衍生物的组合物。
本发明的另一目的是提供一种预防或治疗骨质疏松的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药本发明的新吡唑衍生物，并且提供本发明的新吡唑衍生物在制备用于预防或治疗骨质疏松的药物制剂中的用途。
技术方案
本发明提供下式1所示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure BDA0000401867500000031
其中X表示-CH-或氮；
R1表示氢原子或异丙基氧基羰基氧基甲基；
R2表示氢原子、C1-C4直链或支化的烷基、或者被取代或未被取代的苄基；并且
R3表示苯基、硝基苯基、被取代或未被取代的苯基乙烯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；
其中当R1和R2各自表示氢原子时，R3表示苯基、硝基苯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；并且
其中取代基为硝基、羟基或甲氧基。
在本发明的式1所示的化合物或其药学可接受的盐中，R2可以优选地表示氢原子、丙基或苄基，并且R3可以优选地表示苯基、硝基苯基或1,2-二苯基乙烯基。
在式1所示的化合物中，当X表示-CH-且R1和R2各自表示氢原子时，R3可以优选地表示被取代或未被取代的二苯基乙烯基，或者当X表示氮原子且R1和R2各自表示氢原子时，R3可以优选地表示硝基苯基或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基。在式1所示的化合物的盐中，当R1和R2各自表示氢原子时，R3可以优选地表示苯基、硝基苯基或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基。
本发明的化合物可以优选为选自以下的化合物：
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基-3-苯基-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
3-(4-硝基苯基)-3-[(嘧啶-2-基)亚肼基]-丙酸乙酯，
1-(嘧啶-2-基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-(1,2-二苯基-E-乙烯基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐；
3-(4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑-5-醇，或者
4-亚己基-3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇；
以及它们的药学可接受的盐。
本发明的化合物可以优选为选自以下的化合物：
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐；
以及它们的药学可接受的盐。
如本文所用，术语“药学可接受的盐”指常用于制药工业的盐，其实例可以是利用盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、酒石酸、硫酸等制备的无机酸盐；利用乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸(glycolicacid)、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等制备的有机酸盐；以及利用甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等制备的磺酸盐。但是，本发明的药学可接受的盐并不受此限制。药学可接受的盐可以优选盐酸盐。
本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐可以通过抑制活性氧物质的产生来预防或治疗骨质疏松。例如，本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐可以通过抑制NADPH氧化酶来抑制活性氧物质的产生。破骨细胞的产生可以通过抑制NADPH氧化酶来抑制，NADPH氧化酶是对于巨噬细胞分化为破骨细胞非常重要的物质。
本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐可以通过抑制活性氧物质的产生来预防或治疗骨质疏松。例如，本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐可以通过抑制NADPH氧化酶来抑制活性氧物质的产生。
本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐可以通过抑制NADPH氧化酶来抑制破骨细胞的产生，NADPH氧化酶是对于巨噬细胞分化为破骨细胞非常重要的物质。
本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐可以通过抑制骨破坏来治疗或预防骨质疏松。
本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐具有低毒性，并且由于极好的稳定性而在血液中长时间不分解，从而在血液中长时间保持高水平。即本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐表现出与韩国专利号KR0942382公开的化合物相比显著低的毒性和显著高的稳定性，从而能够在骨质疏松的治疗或预防中表现出极好的效果。
本发明提供一种制备下式1所示的化合物或其药学可接受的盐的方法，所述方法包括：
将下式2所示的化合物和下式3所示的化合物滴加入极性有机溶剂中；以及
加热包含式2所示的化合物和式3所示的化合物的极性有机溶剂：
Figure BDA0000401867500000071
其中X表示-CH-或氮；
Ra表示C1-C4直链或支化的烷基；
R1表示氢原子或异丙基氧基羰基氧基甲基；
R2表示氢原子、C1-C4直链或支化的烷基、或者被取代或未被取代的苄基；并且
R3表示苯基、硝基苯基、被取代或未被取代的苯基乙烯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；
其中当R1和R2各自表示氢原子时，R3表示苯基、硝基苯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；并且
其中取代基为硝基、羟基或甲氧基。
根据本发明的制备方法，可以制备以下化合物：
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
3-(4-硝基苯基)-3-[(嘧啶-2-基)亚肼基]-丙酸乙酯，
1-(嘧啶-2-基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-(1,2-二苯基-E-乙烯基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐；
3-(4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑-5-醇，或者
4-亚己基-3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇；
或者它们的药学可接受的盐。
在本发明的制备方法中，可以优选地制备以下化合物：
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐；
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑；
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐；
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇；或者
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐；
或者它们的药学可接受的盐；
在本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐中，用作起始原料的式2所示的化合物α-取代的β-酮酯可商购，或者可以根据J.Org.Chem.,Vol.43,No.10,1978,2087-2088所述的方法来制备，具体地通过使可商购的酰基氯衍生物与Meldrum's酸反应并且在有机溶剂如甲醇或乙醇的存在下于回流下加热所得的产物以形成β-酮酯。α-取代的β-酮酯可以根据J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1986,1139-1143所述的方法来制备。更具体地，其可以通过在碳酸钾或碳酸铯的存在下β-酮酯与烷基卤化物的反应容易地制备。
在本发明的制备方法中，作为反应物的式3所示的化合物可以商购，并且基于1摩尔当量作为起始原料的式2所示的化合物，可以以约1-3摩尔当量，优选约1-1.3摩尔当量的量使用。
在本发明的制备方法中，极性有机溶剂可以选自C1-C4醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，乙酸或者它们的混合物，并且可以优选乙醇或乙酸。
在本发明的制备方法中，式1所示的化合物的盐可以通过使式1所示的化合物与酸性物质反应来制备。所述酸性物质没有特别限制，只要其可以通过与式1所示的化合物的反应形成盐。例如，所述酸性物质可以是无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、酒石酸和硫酸；有机酸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸和氢碘酸；以及磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸。并且可以优选盐酸。
在本发明的制备方法中，可以在-4℃至10℃下将式2所示的化合物和式3所示的化合物滴加入极性有机溶剂中。
在本发明的制备方法中，可以优选将包含式2所示的化合物和式3所示的化合物的有机溶剂在溶剂的回流温度下，优选在约100-约130℃的温度下加热。
在本发明的制备方法中，可以优选将包含式2所示的化合物和式3所示的化合物的有机溶剂加热约10分钟-72小时。
在本发明的制备方法中，可以通过在有机溶剂的存在下，使式2所示的化合物与式3所示的化合物的反应来制备式4所示的化合物。
Figure BDA0000401867500000091
其中X表示-CH-或氮；
R2表示氢原子、C1-C4直链或支化的烷基、或者被取代或未被取代的苄基；并且
R3表示苯基、硝基苯基、被取代或未被取代的苯基乙烯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；
其中当R2表示氢原子时，R3表示苯基、硝基苯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；并且
其中取代基为硝基、羟基或甲氧基。
在制备式1所示的化合物的方法中，式4所示的化合物可以在碱的存在下与卤化物(如异丙基氧基羰基氧基甲基碘化物、异丙基氧基羰基氧基甲基氯化物或异丙基氧基羰基氧基甲基溴化物)反应以制备式1所示的化合物，所述式1所示的化合物包含键合至吡唑的5位的碳的异丙基氧基羰基氧基甲基氧基。
在式4所示的化合物与卤化物的反应中，碱可以优选4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，吡啶，三乙胺，咪唑，碳酸的金属盐如碳酸钾、碳酸钠或碳酸钙，或者它们的混合物。基于1摩尔当量式2所示的化合物，碱可以优选以约0.05-3摩尔当量，优选约2-3摩尔当量的量使用。
在式4所示的化合物与卤化物的反应中，反应溶剂可以优选水与有机溶剂的混合物，优选水与选自二氯甲烷、***、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)和N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)中的至少一种有机溶剂的混合物，更优选水与二氯甲烷的混合物。
式4所示的化合物与卤化物的反应可以在相转移催化剂的存在下进行。在这种情况下，通过防止包含位于吡唑基团的2位的烷化胺基团的杂质的产生可以获得较高纯度的式1所示的化合物。所述相转移催化剂没有特别限制，但是可以优选Bu4NHSO4。
在式4所示的化合物与卤化物的反应中，反应温度可以优选约0-40℃，更优选15-30℃，并且反应时间可以优选10-12小时。但是，根据反应速率，反应温度可以进一步升高，并且反应时间可以进一步延长。
本发明提供一种用于预防或治疗骨质疏松的药物组合物，其包含下式1所示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure BDA0000401867500000111
其中X表示-CH-或氮；
R1表示氢原子或异丙基氧基羰基氧基甲基；
R2表示氢原子、C1-C4直链或支化的烷基、或者被取代或未被取代的苄基；并且
R3表示苯基、硝基苯基、被取代或未被取代的苯基乙烯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；
其中当R1和R2各自表示氢原子时，R3表示苯基、硝基苯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；并且
其中取代基为硝基、羟基或甲氧基。
在式1所示的化合物中，当X表示-CH-且R1和R2各自表示氢原子时，R3可以优选地表示被取代或未被取代的二苯基乙烯基，或者当X表示氮原子且R1和R2各自表示氢原子时，R3可以优选地表示硝基苯基或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基。在式1所示的化合物的盐中，当R1和R2各自表示氢原子时，R3可以优选地表示苯基、硝基苯基或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基。
本发明提供一种用于预防或治疗骨质疏松的组合物，其包含选自以下的化合物：
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
3-(4-硝基苯基)-3-[(嘧啶-2-基)亚肼基]-丙酸乙酯，
1-(嘧啶-2-基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-(1,2-二苯基-E-乙烯基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐；
3-(4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑-5-醇，或者
4-亚己基-3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇；
以及它们的药学可接受的盐。
优选地，本发明提供一种用于预防或治疗骨质疏松的组合物，其包含至少一种选自以下的化合物：
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，或者
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐；
或者它们的药学可接受的盐。
如本文所用，术语“骨质疏松”指其中从整个骨排除空缺部分(例如骨髓腔)的骨的绝对数量已减少的疾病状况，并且包括老年性骨质疏松、绝经后骨质疏松、内分泌骨质疏松、先天性骨质疏松、制动性骨质疏松和创伤后骨质疏松。
包含本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐的组合物可以通过抑制活性氧物质的产生来预防或治疗骨质疏松。例如，包含本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐的组合物可以通过抑制NADPH氧化酶来抑制活性氧物质的产生。本发明的组合物可以通过抑制NADPH氧化酶来抑制破骨细胞的产生，NADPH氧化酶是对于巨噬细胞分化为破骨细胞非常重要的物质。
包含本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐的组合物可以通过抑制骨破坏来治疗或预防骨质疏松。
包含本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐的组合物具有低毒性，并且由于极好的稳定性而在血液中长时间不分解，从而在血液中长时间保持高水平。即包含本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐的组合物表现出与韩国专利号KR0942382公开的化合物相比显著低的毒性和显著高的稳定性，从而能够在骨质疏松的治疗或预防中表现出极好的效果。
本发明的组合物可以包含药学可接受的添加剂，例如稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、pH-调节剂、抗氧化剂和增溶剂，在不损害本发明的效果的范围内。
稀释剂的实例包括糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖(乳糖水合物)、葡萄糖、D-甘露醇、藻酸盐、碱土金属盐、粘土、聚乙二醇、无水磷酸氢钙以及它们的混合物；粘合剂的实例包括淀粉、微晶纤维素、高度分散的二氧化硅、甘露醇、D-甘露醇、蔗糖、乳糖水合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮共聚物(共聚维酮)、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、天然树胶、合成树胶、共聚维酮、明胶以及它们的混合物。
崩解剂的实例包括淀粉或改性淀粉，例如羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉；粘土，例如膨润土、蒙脱石和硅酸镁铝；纤维素，例如微晶纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素；藻酸盐如藻酸钠和海藻酸；交联纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠；树胶，例如瓜尔胶和黄原胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)；泡腾剂，例如碳酸氢钠和柠檬酸，以及它们的混合物。
润滑剂的实例包括滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、甘油二十二烷酸酯、单月桂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、胶态二氧化硅以及它们的混合物。
pH-调节剂的实例包括酸化剂，例如乙酸、己二酸、抗坏血酸、抗坏血酸钠、三氟化硼钠(sodium etherate)、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸和柠檬酸；以及碱化剂，例如沉淀碳酸钙、氨水、葡甲胺、碳酸钠、氧化镁、碳酸镁、柠檬酸钠和三代磷酸钙。
抗氧化剂的实例包括二丁基羟基甲苯、丁羟茴醚、醋酸生育酚、生育酚、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠。可以用于本发明的即释室的增溶剂的实例包括十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚山梨酯)、多库酯钠和泊洛沙姆。
此外，为了制备延迟释放制剂，本发明的组合物可以包含肠溶性聚合物，水不溶性聚合物、疏水化合物和亲水性聚合物。
肠溶性聚合物指在低于pH5的酸性条件下不溶或稳定并且在pH5或更高的特定pH条件下溶解或降解的聚合物。例如，肠溶性聚合物可以是肠溶性纤维素衍生物，例如醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、马来酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸苯甲酸纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟基乙基纤维素和甲基羟基乙基纤维素；肠溶性丙烯酸共聚物，例如苯乙烯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物(例如，丙烯酰基-EZE)、丙烯酸丁酯/苯乙烯/丙烯酸共聚物和丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物；肠溶性聚甲基丙烯酸酯共聚物，例如聚(甲基丙烯酸/甲基甲基丙烯酸酯)共聚物(例如，Evonik,Germany制造的尤特奇L或尤特奇S)和聚(甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯)共聚物(例如，尤特奇L100-55)；肠溶性马来酸共聚物，例如醋酸乙烯酯/马来酐共聚物、苯乙烯/马来酐共聚物、苯乙烯/马来酸单酯共聚物、乙烯基甲基醚/马来酐共聚物、乙烯/马来酐共聚物、乙烯基丁基醚/马来酐共聚物、丙烯腈/丙烯酸甲酯/马来酐共聚物和丙烯酸丁酯/苯乙烯/马来酐共聚物；以及肠溶性聚乙烯衍生物，例如邻苯二甲酸聚乙烯醇、邻苯二甲酸聚乙烯醇缩乙醛、邻苯二甲酸聚乙烯醇丁醛和邻苯二甲酸聚乙烯乙酰乙酸酯。
水不溶性聚合物指控制药物释放的药学可接受的水不溶性聚合物。例如，水不溶性聚合物可以是聚醋酸乙烯酯(例如Kollicoat SR30D)，水不溶性聚甲基丙烯酸酯共聚物{例如聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物(例如尤特奇NE30D、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)共聚物(例如尤特奇RSPO)等}、乙基纤维素、纤维素酯、纤维素醚、丙烯酸纤维素、二丙烯酸纤维素、三丙烯酸纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素等。
疏水化合物指控制药物释放的药学可接受的水不溶性物质。例如，疏水化合物可以是脂肪酸和脂肪酸酯，例如硬脂酸棕榈酸甘油酯、甘油硬脂酸酯、甘油二十二烷酸酯、鲸蜡醇十六酸酯、甘油单油酸酯和硬脂酸；脂肪酸醇，例如十六醇十八醇混合物、鲸蜡醇和十八烷醇；蜡，例如巴西棕榈蜡、蜂蜡和微晶蜡；以及无机物质，例如滑石、沉淀碳酸钙、磷酸氢钙、氧化锌、二氧化钛、白陶土、膨润土、蒙脱石和硅酸镁铝。
亲水性聚合物指控制药物释放的药学可接受的水溶性聚合物。例如，亲水性聚合物可以是糖类，例如糊精、聚糊精、葡聚糖、果胶和果胶衍生物、藻酸盐、聚半乳糖醛酸、木聚糖、***糖基木聚糖、***半乳聚糖、淀粉、羟丙基淀粉、直链淀粉和支链淀粉；纤维素衍生物，例如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；树胶，例如瓜尔胶、刺槐豆胶、黄芪胶、角叉菜聚糖、***树胶(gum acacia)、***树胶(gum arabic)、结冷胶和黄原胶；蛋白，例如明胶、酪蛋白和玉米蛋白；聚乙烯衍生物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯；亲水性聚甲基丙烯酸酯共聚物，例如聚(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)共聚物(例如Evonik,Germany制造的尤特奇E100)和聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三乙基氨基乙基-甲基丙烯酸酯氯化物)共聚物(例如Evonik,Germany制造的尤特奇RL和RS)；聚乙烯衍生物，例如聚乙二醇和聚环氧乙烷；以及卡波姆。
此外，本发明的组合物可以使用药学可接受的添加剂如选自着色剂和香料的各种添加剂来配制。
在本发明中，可以用于本发明的添加剂的范围并不限于上述添加剂，本领域技术人员可以适当地选择添加剂，并且可以使用常规剂量的上述添加剂配制所述组合物。
本发明的药物组合物可以根据常规已知的方法配制为口服剂型如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂，以及气雾剂，外用药，栓剂或无菌注射液，并且可以使用。
此外，本发明提供一种预防或治疗骨质疏松的方法，所述方法包括向包括哺乳动物在内的个体给药本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐。如本文所用，术语“给药”表示通过任何适当的方法将用于预防或治疗骨质疏松的本发明的组合物引入患者。本发明的用于预防或治疗骨质疏松的组合物可以通过任何常规给药途径给药，只要所述组合物可以到达靶组织。例如，所述组合物可以口服、腹腔内、静脉内、肌肉内、皮下、皮内、鼻内、肺内、直肠、腔内、腹腔内或鞘内给药，但并不限于此。
本发明提供一种预防或治疗骨质疏松的方法，所述方法包括向哺乳动物给药下式1所示的化合物：
Figure BDA0000401867500000161
其中X表示-CH-或氮；
R1表示氢原子或异丙基氧基羰基氧基甲基；
R2表示氢原子、C1-C4直链或支化的烷基、或者被取代或未被取代的苄基；并且
R3表示苯基、硝基苯基、被取代或未被取代的苯基乙烯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；
其中当X表示-CH-且R1和R2各自表示氢原子时，R3表示被取代或未被取代的二苯基乙烯基，或者当X表示氮原子且R1和R2各自表示氢原子时，R3表示硝基苯基或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；并且
其中取代基为硝基、羟基或甲氧基。
本发明提供一种预防或治疗骨质疏松的方法，所述方法包括向哺乳动物给药下式1所示的化合物的药学可接受的盐：
Figure BDA0000401867500000171
其中X表示-CH-或氮；
R1表示氢原子或异丙基氧基羰基氧基甲基；
R2表示氢原子、C1-C4直链或支化的烷基、或者被取代或未被取代的苄基；并且
R3表示苯基、硝基苯基、被取代或未被取代的苯基乙烯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；
其中当R1和R2各自表示氢原子时，R3表示苯基、硝基苯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；并且
其中取代基为硝基、羟基或甲氧基。
本发明提供一种预防或治疗骨质疏松的方法，所述方法包括向哺乳动物给药至少一种选自以下的化合物：
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
3-(4-硝基苯基)-3-[2-(嘧啶-2-基)亚肼基]-丙酸乙酯，
1-(嘧啶-2-基)-3-(4-硝基苯基)-5-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-(1,2-二苯基-E-乙烯基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
3-(4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑-5-醇，和
4-亚己基-3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇；
或者它们的药学可接受的盐。
本发明的预防或治疗骨质疏松的组合物可以每天一次给药，或者可以以规律的时间间隔每天两次或更多次给药。
本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐的剂量根据患者的体重、年龄、性别和健康状态，饮食，给药时机，给药途径，***率，疾病的严重程度等变化。合适的剂量可以为0.1-100mg/kg/天，更优选10-40mg/kg/天，但是可以根据患者的严重程度、年龄、性别等改变。
此外，本发明提供一种抑制活性氧物质的产生的方法，所述方法包括向包括哺乳动物在内的个体给药本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐。
本发明提供一种抑制破骨细胞的产生的方法，所述方法包括向包括哺乳动物在内的个体给药本发明的式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗骨质疏松的药物制剂中的用途。
此外，本发明提供包含式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐的保健食品。所述保健食品可以优选为强健骨的保健食品。
本发明提供一种抑制活性氧物质的产生的活性氧物质抑制剂，其包含式1所示的化合物、上述化合物或其药学可接受的盐。
有利效果
本发明的化合物具有极佳的对活性氧物质的产生的抑制活性，并且可以用于治疗或预防骨质疏松而没有常规治疗剂的任何特别的副作用。
附图说明
图1-6为示出本发明的化合物对破骨细胞分化的抑制效应的视图。
图7和8为示出本发明的化合物对脂多糖(LPS)诱导的骨质溶解的抑制效应的视图。
图9-13为示出本发明的化合物对卵巢切除术导致的骨流失的抑制效应的视图。
具体实施方式
此后，参考以下实施例和实验例更详细地描述本发明。但是，应当理解以下实施例和实验例仅为了说明本发明而提供，并且不应当理解为限制本发明的范围和精神。
下文提到的试剂和溶剂是可获得自Sigma-Aldrich Korea,Alfa Aesar或Tokyo Chemical Industry(TCI)的试剂和溶剂。此外，1H-NMR和13C-NMR谱用JEOL Eclipse FT300MHz分光计获得，并且质谱用JEOL MStation JMS700质谱仪获得。
实施例1：1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇的合成
Figure BDA0000401867500000191
将2-丙基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(2.52g,10.7mmol)和乙醇(10mL)置于圆底烧瓶中，并且在0℃下缓慢地滴加入用乙醇(10mL)稀释的2-肼基吡啶(1.29g,11.8mmol)。将所得的溶液在回流下于100℃下加热3天。通过在减压下蒸馏来去除溶剂，将所得的固体用己烷和乙酸乙酯洗涤并真空干燥以得到82%收率的靶化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.50(1H,s),8.27-8.25(1H,m),8.01(1H,d,J=8.5Hz),7.81(1H,m),7.69(2H,m),7.48-7.34(3H,m),7.14-7.10(1H,m),2.54(2H,d,J=7.5Hz),1.64(2H,m),0.93(3H,t,J=7.3Hz);
EIMS(70eV)m/z(相对强度)279(M+,37),250(100).
实施例2：1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-苄基-1H-吡唑-5-醇的合成
Figure BDA0000401867500000201
将2-苄基-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(530mg,1.87mmol)和乙醇(7mL)置于圆底烧瓶中，并且在0℃下缓慢地滴加入用乙醇(3mL)稀释的2-肼基吡啶(204mg,1.87mmol)。将所得的溶液在回流下于100℃下加热2天。通过在减压下蒸馏来去除溶剂，将所得的固体用己烷和乙酸乙酯洗涤并真空干燥以得到92%收率的靶化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.66(1H,s),8.27-8.25(1H,m),8.01(1H,d,J=8.5Hz),7.81(1H,m),7.63(2H,m),7.35-7.12(9H,m),3.93(2H,s);
EIMS(70eV)m/z(相对强度)327(M+,100),250(75),222(32),206(20),195(15).
实施例3：1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-5-醇的合成
Figure BDA0000401867500000202
将2-(4-硝基苄基)-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(142mg,0.43mmol)和乙醇(5mL)置于微波反应器小瓶中，并且在0℃下缓慢地滴加入用乙醇(3mL)稀释的2-肼基吡啶(47mg,0.43mmol)。将所得的溶液在微波反应器中于120℃下加热2天以得到29%收率的靶化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.82(1H,s),8.30(1H,d,J=4.4Hz),8.12-7.48(4H,m),7.71-7.17(8H,m),3.01(2H,s);EIMS(70eV)m/z(相对强度)372(M+,0.01),250(15),222(12),189(11),147(20),121(78),105(89).
实施例4：1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇·HCl的合成
将实施例1中制备的1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇(280mg)溶于圆底烧瓶中的***(4mL)中，并且在0℃下缓慢地滴加入其中溶有2M HCl的乙酯(0.55mL)。通过真空过滤去除溶剂，将所得的固体用己烷和乙酸乙酯洗涤并真空干燥以得到靶化合物(270mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(1H,d,J=4.2Hz),8.08-8.03(2H,m),7.66-7.64(2H,m),7.48-7.42(3H,m),7.34-7.30(1H,m),2.49(2H,brs),2.43(2H,t,J=7.5Hz),1.48(2H,m),0.48(3H,t,J=7.3Hz).
实施例5：1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑(18-306)的合成
Figure BDA0000401867500000212
将实施例1中制备的1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇(438mg)、K2CO3(650mg)和Bu4NHSO4(532mg)加入水(8mL)和二氯甲烷(8mL)的混合溶剂中，并且向其加入其中异丙基氧基羰基氧基甲基碘化物(497mg)溶于二氯甲烷(2mL)中的溶液。然后，将所得的溶液剧烈搅拌过夜，从而使化合物反应。将通过用二氯甲烷萃取所得的溶液而获得的有机层用水和盐水洗涤并浓缩。将所得的残余物通过柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯(EtOAc)=10/1)纯化以得到靶化合物(361mg，58%收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48-8.46(1H,m),7.89(1H,d,J=8.2Hz),7.80(1H,m),7.78-7.68(2H,m),7.57-7.34(3H,m),7.23-7.16(1H,m),5.84(2H,s),4.86(1H,m),2.55(2H,d,J=7.7Hz),1.58(2H,m),1.25(6H,d,J=6.3Hz),0.91(3H,t,J=7.5Hz)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ153.6,152.0,150.8,149.3,147.9,138.3,134.0,128.4,128.0,127.6,121.3,115.9,110.0,92.6,72.7,24.7,22.9,21.6,14.1.
实施例6：1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇·HCl的合成
Figure BDA0000401867500000221
将2-苄基-3-氧代-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-丙酸乙酯(3.55g,10mmol)和乙酸(10mL)置于圆底烧瓶中，并且在0℃下缓慢地滴加入用乙酸(3mL)稀释的2-肼基吡啶(1.1g,10.1mmol)。将所得的溶液在回流下于100℃下加热2天。通过在减压下蒸馏来去除溶剂，并且通过柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯(EtOAc)=15/1)纯化残余物以得到1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇(1.32g)。
将获得的1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇(1.10g)溶于圆底烧瓶中的***(15mL)中，并且在0℃下缓慢地滴加入其中溶有2M HCl的***(1.5mL)。将所得的溶液在40℃下搅拌24小时，通过真空过滤去除溶剂，然后将所得的固体用己烷和乙酸乙酯洗涤并真空干燥以得到靶化合物(1.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.45(1H,m),8.30(1H,d,J=8.4Hz),7.98-7.93(2H,m),7.32-6.83(10H,m),3.82(3H,s),2.72(2H,s).
实施例7：3-(4-硝基苯基)-3-[(嘧啶-2-基)亚肼基]-丙酸乙酯的合成
Figure BDA0000401867500000231
将4-硝基苯甲酰基乙酸乙酯(356mg)和2-肼基嘧啶(182mg)溶于圆底烧瓶中的乙醇(15mL)中。将所得的混合物在回流下于100℃下加热3天。将通过用乙酸乙酯萃取所得的溶液而获得的有机层用水和盐水洗涤并浓缩。将所得的残余物通过柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯(EtOAc)=1/1)纯化以得到靶化合物(118mg，24%收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.79(1H,s),8.56(2H,d,J=4.8Hz),8.26(2H,d,J=7.2Hz),8.09(2H,d,J=7.0Hz),6.89(1H,t,J=4.9H z),4.28(2H,q,J=7.2Hz),3.89(2H,s),1.28(3H,t,J=7.2Hz).
实施例8：1-(嘧啶-2-基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-醇的合成
Figure BDA0000401867500000232
将实施例7中制备的3-(4-硝基苯基)-3-[2-(嘧啶-2-基)亚肼基]-丙酸乙酯(100mg)溶于圆底烧瓶中的乙酸(15mL)中。将所得的混合物在回流下于150℃下加热2天。将乙酸乙酯加入通过去除溶剂获得的浓缩物中，将有机层用稀NaHCO3水溶液和水洗涤并浓缩。将所得的残余物通过柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯(EtOAc)=1/1)纯化以得到靶化合物(61mg，72%收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.9(1H,s),8.83(2H,d,J=4.8Hz),8.27(2H,d,J=7.2Hz),8.08(2H,d,J=7.0Hz),7.30(1H,t,J=4.7Hz),6.09(1H,s).
实施例9:1-(吡啶-2-基)-3-[(1,2-二苯基-E-乙烯基]-1H-吡唑-5-醇的合成
将4,5-二苯基-3-氧代-4-戊烯酸乙酯(294mg)和2-肼基吡啶(120mg)溶于圆底烧瓶中的乙酸(5mL)中。将所得的混合物在回流下于约150℃下加热5小时。去除溶剂后，将通过用乙酸乙酯萃取所得的溶液而获得的有机层用水和盐水洗涤并浓缩。将所得的残余物通过柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯(EtOAc)=10/1)纯化以得到靶化合物(130mg，38%收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.7(1H,s),8.26-7.81(3H,m),8.43-7.03(12H,m),5.46(1H,s);
EIMS(70eV)m/z(相对强度)339(M+,100),310(6),262(23),217(21),202(24),178(18),121(48).
实施例10：1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇·HCl的合成
Figure BDA0000401867500000242
将苯甲酰基乙酸乙酯(1.92g,9.99mmol)和乙醇(10mL)置于圆底烧瓶中，并且在0℃下缓慢地滴加入用乙醇(10mL)稀释的2-肼基吡啶(1.1g,10.0mmol)。将所得的溶液在回流下于100℃下加热8小时。通过在减压下蒸馏来去除溶剂，将所得的固体用己烷和乙酸乙酯洗涤并真空干燥以得到87%收率的1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇。
将***(4mL)加入圆底烧瓶中的制备的1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇(237mg)中，并且在0℃下缓慢地滴加入其中溶有2M HCl的***(0.55mL)。通过真空过滤去除溶剂，将所得的固体用己烷和乙酸乙酯洗涤并真空干燥以得到87%收率的靶化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48-8.46(m,1H),8.08(t,1H,J=8.3Hz),7.96(d,1H,J=8.4Hz),7.87(d,2H,J=8.3Hz),7.46-7.35(m,4H),6.64(br,4H),6.14(s,1H).
实施例11：4-亚己基-3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇的合成
将苯甲酰基乙酸乙酯(1.92g,9.99mmol)和乙醇(10mL)置于圆底烧瓶中，并且在0℃下缓慢地滴加入用乙醇(10mL)稀释的2-肼基吡啶(1.1g,10.0mmol)。将所得的溶液在回流下于100℃下加热8小时。通过在减压下蒸馏来去除溶剂，将所得的固体用己烷和乙酸乙酯洗涤并真空干燥以得到1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇。
将制备的1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇(2.37g)置于圆底烧瓶中，并且向其加入己醛(50mL)。将所得的溶液在回流下于150℃下加热12小时，通过在减压下蒸馏来去除溶剂，并且将所得的红棕色固体在乙醇中重结晶以得到76%收率的靶化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26-7.80(3H,m),7.43-7.03(6H,m),6.18(1H,br s),2.01(2H,m),1.34-1.25(6H,m),0.97(3H,t,J=7.6Hz).
实施例12：3-(4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑-5-醇的合成
Figure BDA0000401867500000252
将3-氨基-5-羟基吡唑(9.91g,100mmol)、对茴香醚(15.40g,125mmol)和乙酸(200mL)置于圆底烧瓶中，并且在回流下于140℃下加热4小时。通过在减压下蒸馏来去除溶剂，并且向其加入冰水(70mL)。将所得的固体过滤并在乙醇中重结晶以得到23%收率的靶化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.23(1H,s),8.49(1H,s),7.40(2H,d,J=9.0Hz),6.82(2H,d,J=9.0Hz),3.67(3H,s),3.31(1H,s);
EIMS(70eV)m/z(相对强度)205(M+,100),190(53),174(42),148(50),121(50),104(6),92(9),77(15).
实施例13：1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇的合成
Figure BDA0000401867500000261
将2-苄基-3-氧代-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-丙酸乙酯(3.55g,10mmol)和乙酸(10mL)置于圆底烧瓶中，并且在0℃下缓慢地滴加入用乙酸(3mL)稀释的2-肼基吡啶(1.1g,10.1mmol)。将所得的溶液在回流下于100℃下加热2天。通过在减压下蒸馏来去除溶剂，并且通过柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯(EtOAc)=15/1)纯化残余物以得到1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇(1.32g)。
1H NMR(300MH z,CDCl3)δ8.26(1H,m),7.98(1H,m),7.83(1H,m),7.37-7.13(8H,m),7.11(1H,d,J=12.1Hz),6.91(1H,m),6.81(1H,d,J=12.0Hz),3.93(2H,s),3.90(3H,s).
比较例1：3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇的合成
Figure BDA0000401867500000262
通过韩国专利号KR0942382公开的方法合成3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇。
将苯甲酰基乙酸乙酯(1当量)和乙醇(4mL)置于圆底烧瓶中，并且在0℃下缓慢地滴加入用乙醇(3mL)稀释的2-肼基吡啶(1.1当量)。将所得的溶液在回流下加热20分钟。通过在减压下蒸馏去除溶剂，将所得的固体用己烷和乙酸乙酯洗涤并真空干燥以得到87%收率的靶化合物。
实验例1：确定化合物对分化为破骨细胞的抑制效应
从4-5周龄的雄性小鼠(C57BL/6J)收获骨髓细胞。具体地，将小鼠断颈处死，在用剪刀去除骨周围粘附的肌肉的同时提取股骨和胫骨并浸泡于磷酸缓冲盐水(PBS)中。将装有α-极限必需培养基(α-MEM)的1mL注射器推入股骨和胫骨的一端，然后由此收获骨髓细胞。
培养骨髓细胞以获得巨噬细胞。具体地，将获得的骨髓细胞置于50mL管中，并且以1500rpm离心5分钟。然后，去除上清，加入Gey's溶液与PBS的3:1混合物，并且在室温下维持约2-3分钟。在另一次离心(1500rpm，5分钟)之后，去除上清，加入α-MEM，然后搅拌，然后将细胞在10cm细胞培养皿中于37℃下培养24小时。在第三次离心(1500rpm，5分钟)之后，去除上清，加入培养基和巨噬细胞分化因子rhM-CSF(30ng/mL)，然后将细胞在10cm细胞培养皿中于37℃下培养3天。3天之后，刮取粘附至皿的巨噬细胞并收集于管中，然后离心(1500rpm，5分钟)。
培养巨噬细胞以诱导细胞分化为破骨细胞。具体地，将获得的巨噬细胞以2x104个细胞/孔的密度等分至48-孔细胞培养皿中，并且培养24小时。将rhM-CSF(30ng/mL)和破骨细胞分化因子RANKL(200ng/mL)加入培养皿中并培养以诱导细胞分化为破骨细胞。这时，将实施例2、3、7、8、9和11中合成的每种化合物以各种浓度加入培养基中，并且在对照组中以与上述实施例的化合物相同的浓度加入比较例1的化合物用于比较。
24小时之后，去除48-孔培养皿中的培养基并用新鲜培养基代替，并且在37℃下培养，每两天更换培养基。
从将本发明的实施例中合成的每种化合物加入培养基的那天开始进一步培养5天之后，将加入本发明的实施例中合成的每种化合物的培养基和对照组的培养基在3.7%***溶液中固定，用抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色，并且在光学显微镜下检查。具体地，TRAP染色进行如下：将细胞在3.7%甲醛中于室温下固定15分钟并用蒸馏水洗涤两次，然后以200μL/孔的剂量加入染色溶液(通过以Acid Phosphatase,Leukocyte(TRAP)KitTM(Sigma Co.)所附的说明书中描述的比例混合醋酸盐、Fast GargnetGBC碱、萘酚AS-B1磷酸、氮化钠和酒石酸盐来制备)，之后在37℃下反应20分钟。
实验结果在图1-6中示出。如图1-6所示，可以看到在加入比较例1的化合物的对照组中，更多巨噬细胞分化为破骨细胞，而加入本发明的实施例中合成的化合物的培养基中的巨噬细胞并未表现出正常地分化为破骨细胞，或者表现出较少分化为破骨细胞。由此可见本发明的化合物可以抑制巨噬细胞分化为破骨细胞。
此外，可见当本发明的实施例中合成的化合物的浓度增加至0.1μM或0.11μM、0.33μM、1μM和3μM时，分化为破骨细胞受到抑制。由此可见本发明的化合物可以以剂量依赖性方式抑制巨噬细胞分化为破骨细胞。
实验例2：确定化合物对炎症诱导因子导致的破骨细胞活性的抑制效应
为了检测化合物对骨流失小鼠模型中脂多糖(LPS)诱导的破骨细胞活性的抑制效应，将6周龄的C57BL/6J雄性小鼠分为对照组1-3和实验组1-3，每组包含3只小鼠。
将每只小鼠麻醉，将颅骨中间的皮肤切开约1cm并用胶原海绵(0.5mmx0.5mm)填充。
将PBS和DMSO分别注射入对照组1和2的海绵，并且将LPS(12.5mg/Kg)注射入对照组3的海绵。将LPS(12.5mg/Kg)和实施例4的化合物(20mg/Kg)注射入实验组1的海绵，将LPS(12.5mg/Kg)和实施例5的化合物(20mg/Kg)注射入实验组2的海绵，并且将LPS(12.5mg/Kg)和实施例6的化合物(20mg/Kg)注射入实验组3的海绵。
然后，将切口的皮肤缝合，并且5天后从小鼠取出颅骨。将取出的颅骨置于加入4%甲醛的PBS中并固定24小时。然后，将颅骨在加入0.5MEDTA的PBS中脱钙并进行TRAP染色以在显微镜下观察颅骨的表面，结果在图7中示出。
TRAP染色这样进行：将颅骨置于剂量为200μL/孔的染色溶液中(所述染色溶液通过以Acid Phosphatase,Leukocyte(TRAP)KitTM(Sigma Co.)所附的说明书中描述的比例混合醋酸盐、Fast Gargnet GBC碱、萘酚AS-B1磷酸、氮化钠和酒石酸盐来制备)，然后在37℃下反应20分钟。
此外，将脱钙的颅骨置于石蜡中以形成块，利用切片机以0.4μm的厚度切块并在去除石蜡后水合。将切块用苏木精和TRAP染色并在显微镜下观察，结果在图8中示出。
如从图7和8可以看到，实验组1-3中的TRAP染色程度低于单独用LPS处理的对照组3中的TRAP染色程度。由此可见本发明的化合物可以通过减少LPS导致的炎症的程度来抑制破骨细胞的形成，从而有效地抑制骨破坏。
实验例3：确定化合物对卵巢切除术导致的骨流失的抑制效应
为了检测化合物对卵巢切除的小鼠模型中卵巢切除术诱导的骨流失的抑制效应，将8周龄的雌性小鼠分为对照组1和2以及实验组1，每组包含5只小鼠。
通过剖腹术使对照组1和实验组1中的小鼠接受卵巢切除术，使对照组2中的小鼠以与对照组1和实验组1相同的方式接受剖腹术但不接受卵巢切除术，用作假手术对照。
从手术恢复7天后将实施例13的化合物以2天的间隔向实验组1的小鼠腹腔内给药3周。证实切除小鼠的卵巢之后，从实验组1以及对照组1和2的小鼠收获两根胫骨，利用μ-CT(Skyscan1076,SKYS CAN N.V.)和V-工作程序(Cybermed)将其横截面连续成像并重建为3维图像。然后，利用图像分析程序定量骨体积、骨密度和骨小梁的数量，并且结果在图9-11中示出。
在实验结果和利用ANOVA(变量的单路分析)进行的统计学分析中，如果利用p<0.1(*)或p<0.15(**)水平或更低的水平验证Newman kulseu(Newman-Keuls检验)显著性得到证实，则进行显著性检验。
在图9中，骨体积表示为收获的胫骨的骨体积(BV)比总骨体积(TV)的百分比(BV/TV%)，并且在图11中，骨小梁的数量表示为每1毫米(mm)的骨小梁数量。
此外，将收获的胫骨置于加入甲醛的PBS中并固定24小时，然后在加入0.5M EDTA的PBS中脱钙。然后，将胫骨置于石蜡中以形成块，利用切片机以0.4μm的厚度切块并在去除石蜡后水合。将切块用苏木精和TRAP染色并在显微镜下观察，结果在图12中示出。此外，在显微镜下利用Osteomeasure软件程序(Osteometrics Inc.,USA)分析破骨细胞的数量，并且结果在图13中示出，其中破骨细胞的定量表示为每骨表面1毫米(mm)的破骨细胞数量。
在实验结果和利用ANOVA(变量的单路分析)进行的统计学分析中，如果利用p<0.1(*)水平或更低的水平验证Newman kulseu(Newman-Keuls检验)显著性得到证实，则进行显著性检验。
如从图9-11可以看到，在注射实施例13的化合物的实验组1的情况下，胫骨骨体积的减少少于进行相同卵巢切除术的对照组1的胫骨骨体积减少，并且其表现出较高的骨密度和较高的骨小梁数量。由此可见本发明的化合物可以通过抑制骨流失来有效地治疗骨质疏松。
此外，如从图12可以看到，实验组1中用TRAP染色的程度低于对照组1，导致较少形成破骨细胞。而且，如从图13可以看到，在实验组1中，破骨细胞的数量与未进行卵巢切除术的对照组2相似，并且与进行卵巢切除术的对照组1相比，破骨细胞的形成被抑制约60%。由此可见本发明的化合物可以通过抑制破骨细胞的形成来有效地预防和治疗骨质疏松。
工业应用
本发明的化合物具有极佳的对活性氧物质的产生的抑制活性，并且可以用于治疗或预防骨质疏松而没有常规治疗剂的任何特别的副作用。

Claims (20)

1.下式1所示的化合物：
Figure FDA0000401867490000011
其中X表示-CH-或氮；
R1表示氢原子或异丙基氧基羰基氧基甲基；
R2表示氢原子、C1-C4直链或支化的烷基、或者被取代或未被取代的苄基；并且
R3表示苯基、硝基苯基、被取代或未被取代的苯基乙烯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；
其中当X表示-CH-且R1和R2各自表示氢原子时，R3表示被取代或未被取代的二苯基乙烯基，或者当X表示氮原子且R1和R2各自表示氢原子时，R3表示硝基苯基或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；并且
其中取代基为硝基、羟基或甲氧基。
2.下式1所示的化合物的药学可接受的盐：
Figure FDA0000401867490000012
其中X表示-CH-或氮；
R1表示氢原子或异丙基氧基羰基氧基甲基；
R2表示氢原子、C1-C4直链或支化的烷基、或者被取代或未被取代的苄基；并且
R3表示苯基、硝基苯基、被取代或未被取代的苯基乙烯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；
其中当R1和R2各自表示氢原子时，R3表示苯基、硝基苯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；并且
其中取代基为硝基、羟基或甲氧基。
3.权利要求2的药学可接受的盐，其中所述药学可接受的盐为盐酸盐。
4.化合物，其选自：
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
3-(4-硝基苯基)-3-[2-(嘧啶-2-基)亚肼基]-丙酸乙酯，
1-(嘧啶-2-基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-(1,2-二苯基-E-乙烯基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐；
3-(4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑-5-醇，或者
4-亚己基-3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇；
或者它们的药学可接受的盐。
5.化合物，其选自：
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，或者
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐；
或者它们的药学可接受的盐。
6.一种制备下式1所示的化合物或药学可接受的盐的方法，所述方法包括：
将下式2所示的化合物和下式3所示的化合物滴加入极性有机溶剂中；以及
加热包含式2所示的化合物和式3所示的化合物的极性有机溶剂：
Figure FDA0000401867490000031
Figure FDA0000401867490000041
其中X表示-CH-或氮；
Ra表示C1-C4直链或支化的烷基；
R1表示氢原子或异丙基氧基羰基氧基甲基；
R2表示氢原子、C1-C4直链或支化的烷基、或者被取代或未被取代的苄基；并且
R3表示苯基、硝基苯基、被取代或未被取代的苯基乙烯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；
其中当R1和R2各自表示氢原子时，R3表示苯基、硝基苯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；并且
其中取代基为硝基、羟基或甲氧基。
7.权利要求6的方法，其中通过式2所示的化合物与式3所示的化合物在有机溶剂存在下的反应来制备下式4所示的化合物：
Figure FDA0000401867490000042
其中X表示-CH-或氮；
R2表示氢原子、C1-C4直链或支化的烷基、或者被取代或未被取代的苄基；并且
R3表示苯基、硝基苯基、被取代或未被取代的苯基乙烯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；
其中当R2表示氢原子时，R3表示苯基、硝基苯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；并且
其中取代基为硝基、羟基或甲氧基。
8.权利要求7的方法，其还包括使式4所示的化合物与至少一种选自以下的卤化物在碱的存在下反应：异丙基氧基羰基氧基甲基碘化物、异丙基氧基羰基氧基甲基氯化物和异丙基氧基羰基氧基甲基溴化物。
9.权利要求8的方法，其中式4所示的化合物与所述卤化物在相转移催化剂的存在下反应。
10.权利要求6的方法，其中所述极性有机溶剂选自C1-C4醇、乙酸和它们的混合物。
11.权利要求6的方法，其中所述加入是在-4℃至10℃下进行。
12.权利要求6的方法，其中所述加热是在90℃至130℃下进行。
13.权利要求8的方法，其中所述碱为选自4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、吡啶、三乙胺、咪唑和碳酸盐中的至少一种。
14.权利要求6的方法，其中式1所示的化合物或其药学可接受的盐为：
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
3-(4-硝基苯基)-3-[2-(嘧啶-2-基)亚肼基]-丙酸乙酯，
1-(嘧啶-2-基)-3-(4-硝基苯基)-5-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-(1,2-二苯基-E-乙烯基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
3-(4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑-5-醇，或者
4-亚己基-3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇。
15.一种用于预防或治疗骨质疏松的组合物，其包含下式1所示的化合物：
Figure FDA0000401867490000061
其中X表示-CH-或氮；
R1表示氢原子或异丙基氧基羰基氧基甲基；
R2表示氢原子、C1-C4直链或支化的烷基、或者被取代或未被取代的苄基；并且
R3表示苯基、硝基苯基、被取代或未被取代的苯基乙烯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；
其中当X表示-CH-且R1和R2各自表示氢原子时，R3表示被取代或未被取代的二苯基乙烯基，或者当X表示氮原子且R1和R2各自表示氢原子时，R3表示硝基苯基或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；并且
其中取代基为硝基、羟基或甲氧基。
16.一种用于预防或治疗骨质疏松的组合物，其包含下式1所示的化合物的药学可接受的盐：
Figure FDA0000401867490000071
其中X表示-CH-或氮；
R1表示氢原子或异丙基氧基羰基氧基甲基；
R2表示氢原子、C1-C4直链或支化的烷基、或者被取代或未被取代的苄基；并且
R3表示苯基、硝基苯基、被取代或未被取代的苯基乙烯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；
其中当R1和R2各自表示氢原子时，R3表示苯基、硝基苯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；并且
其中取代基为硝基、羟基或甲氧基。
17.一种用于预防或治疗骨质疏松的组合物，其包含至少一种选自以下的化合物：
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
3-(4-硝基苯基)-3-[2-(嘧啶-2-基)亚肼基]-丙酸乙酯，
1-(嘧啶-2-基)-3-(4-硝基苯基)-5-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-(1,2-二苯基-E-乙烯基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
3-(4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑-5-醇，和
4-亚己基-3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇；
以及它们的药学可接受的盐。
18.一种预防或治疗骨质疏松的方法，所述方法包括向哺乳动物给药下式1所示的化合物：
其中X表示-CH-或氮；
R1表示氢原子或异丙基氧基羰基氧基甲基；
R2表示氢原子、C1-C4直链或支化的烷基、或者被取代或未被取代的苄基；并且
R3表示苯基、硝基苯基、被取代或未被取代的苯基乙烯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；
其中当X表示-CH-且R1和R2各自表示氢原子时，R3表示被取代或未被取代的二苯基乙烯基，或者当X表示氮原子且R1和R2各自表示氢原子时，R3表示硝基苯基或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；并且
其中取代基为硝基、羟基或甲氧基。
19.一种预防或治疗骨质疏松的方法，所述方法包括向哺乳动物给药下式1所示的化合物的药学可接受的盐：
Figure FDA0000401867490000091
其中X表示-CH-或氮；
R1表示氢原子或异丙基氧基羰基氧基甲基；
R2表示氢原子、C1-C4直链或支化的烷基、或者被取代或未被取代的苄基；并且
R3表示苯基、硝基苯基、被取代或未被取代的苯基乙烯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；
其中当R1和R2各自表示氢原子时，R3表示苯基、硝基苯基、或者被取代或未被取代的二苯基乙烯基；并且
其中取代基为硝基、羟基或甲氧基。
20.一种预防或治疗骨质疏松的方法，所述方法包括向哺乳动物给药至少一种选自以下的化合物：
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
1-(吡啶-2-基)-3-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，
3-(4-硝基苯基)-3-[2-(嘧啶-2-基)亚肼基]-丙酸乙酯，
1-(嘧啶-2-基)-3-(4-硝基苯基)-5-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-(1,2-二苯基-E-乙烯基)-1H-吡唑-5-醇，
1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，
3-(4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑-5-醇，和
4-亚己基-3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇；
以及它们的药学可接受的盐。
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