CN102382036A - 苯氧乙酸类化合物及其制法和药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式I化合物所示新的苯氧乙酸类化合物，其旋光异构体及外消旋体，和其生理上可接受的盐，溶剂化物以及结晶形式，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在治疗与胰岛素抗性有关的临床中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及通式I的新的苯氧乙酸类化合物，以及它们的立体异构体和生理上可接受的盐。这些化合物在与糖尿病等代谢综合征的治疗过程中的用途，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术
糖尿病是一种常见的代谢紊乱性疾病，近年来，糖尿病的发病率在全球范围内呈上升趋势，对人类生命健康构成了严重的威胁。糖尿病主要分为两型，1型糖尿病及2型糖尿病。1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)是由于胰岛β细胞功能受损引起胰岛素分泌水平低而导致高血糖，约占糖尿病人的10％。2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)在糖尿病患者中占90％左右，它是由于外周组织(肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素产生抵抗，导致高血糖水平的产生，进而引发血脂紊乱、高血压等心血管疾病。提高机体对胰岛素敏感性的药物能够治疗2型糖尿病。
蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein tyrosine phosphatase，PTP)1B是治疗2型糖尿病的新靶点。抑制PTP 1B不仅产生显著的胰岛素增敏作用，而且增加对瘦素蛋白的敏感性，能够调节体重和脂肪代谢。因此，抑制PTP1B对2型糖尿病等代谢综合征具有综合治疗效果，可能具有优于现有治疗手段的潜在优势(Zhang S and Zhang Z-Y，Drug Discov.Today，2007，12，373)。
小分子PTP 1B抑制剂的研究是当前抗2型糖尿病新药研发的热点之一。由于PTP 1B酶结合腔的正电性及结构保守性特征，体内降糖作用及选择性的实现成为制约PTP 1B抑制剂发展成为抗糖尿病药物的关键瓶颈。Wyeth公司研制的多芳环-单羧酸类抑制剂Ertiprotafib进入了临床试验，虽然由于肝毒性而终止，但却证明合理有效的分子设计是获得安全高效的新型PTP 1B抑制剂，进而研发抗2型糖尿病创新药物的可行途径(Liu G，Curr.Med.Chem.，2003，10，1407)。
本发明旨在设计合成具有抗糖尿病作用的新型PTP 1B抑制剂。根据已知PTP 1B抑制剂与酶的相互作用模式，总结出抑制剂的药效团应至少包括两个芳基和一个羧基。据此，采用药效团与骨架迁越相结合的设计策略，构建虚拟化合物库，经AutoDock程序虚拟筛选，从虚拟数据库中优选出在理论上强效结合的化合物，并对这些化合物进行合成，评价其活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式I所示的新型苯氧乙酸类化合物。
本发明的另一目的在于提供一种制备式I所示的苯氧乙酸类化合物及其类似物的方法。
本发明的又一目的在于提供式I所示的化合物在抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP 1B)中的用途，以及治疗与PTP 1B有关的疾病中的用途。
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明是涉及具有通式I的新型苯氧乙酸类化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐，
其中，Ar1、Ar2独立的选自取代或未取代的苯基；
M1、M2独立地选自亚甲基-CH2-或饱和共价键，当M1、M2均为饱和共价键时，Ar1与Ar2彼此孤立或在N-取代的邻位经共价键连接成环；
X选自-(CH2)n-或苯基(-C6H4-)，其中n为0、1或2；
R1选自取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、C3-6环烷基、-CH2-R，R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的萘基；
R2、R3独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
取代基选自羟基，氨基，卤素，C1-6的直链或支链烷基、C3-6环烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，亚甲二氧基。
优选的Ar1，Ar2为取代的苯基；
优选的M1及M2为饱和共价键；
优选的X为苯基；
优选的R1为取代的苯基、取代的吲哚基、取代的萘基；
优选的R2、R3为氢。
优选的式(I)化合物，包括但不限定于，通式(IA)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
其中，R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的萘基；
R2、R3独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
取代基选自羟基，氨基，卤素，C1-6的直链或支链烷基、C3-6环烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，亚甲二氧基。
优选的式(IA)化合物，包括但不限定于，通式(IAa)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
其中，R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的萘基；
取代基选自羟基，氨基，卤素，C1-6的直链或支链烷基、C3-6环烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，亚甲二氧基。
优选的式(IA)化合物，包括但不限定于，通式(IAb)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
R2、R3独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
优选的式(I)化合物，包括但不限定于，通式(IB)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
其中，R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的萘基；
取代基选自羟基，氨基，卤素，C1-6的直链或支链烷基、C3-6环烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，亚甲二氧基。
优选的式(I)化合物，包括但不限定于，通式(IC)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
其中，Ar1、Ar2独立地选自取代或未取代的苯基；取代基选自羟基，氨基，卤素，C1-6的直链或支链烷基、C3-6环烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，亚甲二氧基。
最优选的化合物选自下列群组：
本发明还公开了制备本发明化合物的方法，包括以下步骤：
式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物，式IV化合物去烷基化后生成式V化合物，后者与式VI化合物反应生成式VII化合物，式VII化合物水解后生成通式I所示化合物：
其中，Ar1、Ar2、M1、M2、X、R1、R2和R3的定义同上，R’和R5独立地选自C1-4直链或支链烷基；W表示-Br、-CH2Br、-CH2CH2Br或-C6H4Br；R4表示羟基或卤素。
根据本发明，本发明化合物可以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。
本发明化合物可存在双键的顺反异构体，不对称中心具有S构型或R构型，本发明包括所有可能的立体异构体以及两种或多种异构体的混合物。如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物，如果需要单一异物体可根据常规方法分离或通过立体选择合成制备。
为了制成药剂，可将通式I化合物按已知方法与合适的制药载体物质、芳香剂、调味剂和颜料用已知的方法混合，并被制成片剂或包衣的片剂，或者将其与其它的附加物质悬浮或溶解在水或油中。
本发明还涉及一种含有药物有效剂量的如通式I所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
药理学研究表明，本发明的通式I化合物具有抑制PTP 1B的活性，对于因胰岛素耐受引起的2型糖尿病，该化合物可以提高机体对胰岛素敏感性，从而达到治疗的目的。
此外，随着进一步的研究，发现PTP 1B抑制剂对肿瘤，尤其是乳腺癌等疾病也可能有治疗，因此，PTP 1B抑制剂可以治疗与PTP 1B有关的其它疾病，例如糖尿病、高血压、肥胖、高血脂等代谢综合征疾病以及乳腺癌等恶性肿瘤。
本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、***、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药***。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.01-300mg/Kg体重，优选为0.1-200mg/Kg体重，更优选为10-150mg/Kg体重，最优选为25-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
附图说明
图1.化合物ZSE-2-4对IR小鼠葡萄糖负荷后血糖水平的影响
(n＝8.###，p＜0.001vs Con；*，**，***，p＜0.05，0.01，0.001vs IR.)
图2.化合物ZSF-2-4对IR小鼠葡萄糖负荷后血糖-时间曲线下面积的影响
(n＝8.###，p＜0.001vs Con；**，***，p＜0.01，0.001vs IR.)
图3.化合物ZSE-2-4对IR小鼠胰岛素负荷后血糖变化的影响
(n＝8.###，p＜0.001vs Con；**，***，p＜0.01，0.001vs IR.)
图4化合物ZSF-2-4对I R小鼠胰岛素负荷后血糖-时间曲线下面积的影响(n＝8.###，p＜0.001vs Con；***，p＜，0.001vs IR.)
图5.化合物ZSE-2-4对IR小鼠正糖钳实验中GIR值的影响
(n＝8.###，p＜0.001vs Con；＊＊＊，p＜0.001vsIR.)
图6.化合物ZSE-2-4对IR小鼠血胆固醇水平的影响
(n＝8.###，p＜0.001vsCon；＊＊＊，p＜0.001vsI R.)
具体实施方式
以下结合实施例对发明作进一步的说明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)或高分辨质谱(HRMS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。NMR测定是用INOVA-500，测定溶剂为CDCl3、DMSO-D6，内标为TMS，化学位移是以ppm作为单位给出。MS的测定用VG-ZAB-2F 200C质谱仪。
缩写：
TLC：薄层色谱；
DMSO：二甲基亚砜；
CDCl3：氘代氯仿；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
min：分钟；
h：小时。
实施例1：最终产物结构式如下，编号为ZSE-1-42
a)
将9H-咔唑(2505mg，15mmol)和4-溴苯甲醚(18mmol)溶解在20mL硝基苯中，加入Cu粉(30mg，3.6mmol)和无水K2CO3(2760mg，20mol)，搅拌下加热回流24h，过滤，减压蒸馏，除去绝大部分硝基苯，乙醇重结晶，得褐色固体a，收率87.1％。
b)
将a(5mmol)溶解在10mL乙腈中，加入NaI(750mg，5mmol)和(CH3)3SiCl，氮气流保护下加热回流24h，停止反应，加入10mL水，用***(10mL*3)萃取，合并有机相，用饱和Na2S2O3(6mL)清洗，有机相用无水Na2SO4干燥，柱层析分离，得腊状固体b，收率31.9％。
c)
将b(1mmol)和2-羟基-3-苯丙酸甲酯(180mg，1mmol)溶解在5mL THF中，顺次加入Ph3P(1mmol)和DEAD(1mmol)，搅拌下加热回流14h，柱层析分离，得无色粘稠状物c，收率52.2％。
d)
将c(0.5mmol)溶解在10mL乙醇中，加入1mL水和NaOH(40mg，1mmol)，室温搅拌6h，TLC监测，原料点消失。蒸除乙醇，加入8mL水使之溶解，用5％稀盐酸调节pH至3-4，过滤，干燥，柱层析分离，得白色固体，收率91％。
1H NMR(300Hz，CD3COCD3)δppm 8.19-8.16(m，2H，ArH)，7.49-7.17(m，15H，ArH)，5.14-5.08(m，1H，CH)，3.42-3.28(m，2H，CH2).
FAB-MS(positive，m/z)：408(M+H+)
实施例2：最终产物结构式如下，编号为ZSE-1-49
a)
将9H-咔唑(2505mg，15mmol)和2-甲基-4-溴-苯甲醚(18mmol)溶解在20mL硝基苯中，加入Cu粉(230mg，3.6mmol)和无水K2CO3(2760mg，20mmol)，搅拌下加热回流24h，过滤，减压蒸馏，除去绝大部分硝基苯，乙醇重结晶，得褐色固体a，收率79.3％。
b)
将a(5mmol)溶解在10mL乙腈中，加入NaI(750mg，5mmol)和(CH3)3SiCl，氮气流保护下加热回流24h，停止反应，加入10mL水，用***(10mL*3)萃取，合并有机相，用饱和Na2S2O3(6mL)清洗，有机相用无水Na2SO4干燥，柱层析分离，得腊状固体b，收率16.9％。
c)
将b(1mmol)和2-羟基-3-苯丙酸甲酯(180mg，1mmol)溶解在5mLTHF中，顺次加入Ph3P(1mmol)和DEAD(1mmol)，搅拌下加热回流14h，柱层析分离，得无色粘稠状物c，收率48.9％。
d)
将c(0.5mmol)溶解在10mL乙醇中，加入1mL水和NaOH(40mg，1mmol)，室温搅拌6h，TLC监测，原料点消失。蒸除乙醇，加入8mL水使之溶解，用5％稀盐酸调节pH至3-4，过滤，干燥，柱层析分离，得白色固体。收率85.6％。
1H NMR(300Hz，CD3COCD3)δppm 8.18-8.18(m，2H，ArH)，7.47-7.03(m，14H，ArH)，5.11(dd，1H，J＝5.4Hz，J＝8.1Hz，CH)，3.46-3.40(dd，1H，J＝4.2Hz，J＝13.8Hz，CH2)，3.37-3.30(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝14.1Hz，CH2)，2.31(s，3H，CH3).FAB-MS(positive，m/z)：421(M+H+)
实施例3：最终产物结构式如下，编号为LJZ-3-24
a)
将1.67g(10mmol)卡唑、2.58g(12mmol)2，6-二甲基-4-溴-苯甲醚、191mg(1mmol)碘化亚铜、3.45g(25mmol)碳酸钾、230mg(2mmol)L-脯氨酸溶于/悬浮于25mL DMSO中，氮气保护，于90℃下搅拌36h。停止反应，放冷，加水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)，得浅黄色油状物，加2mL乙醇，静置过夜，析出大量白色针状晶体，过滤，干燥，得白色晶体1.6g，收率＝53％。
b)
将9-(4-甲氧基-3，5-二甲基)-9H-卡唑1.42g(4.7mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰盐浴下滴加BBr3的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌过夜，原料基本反应完全。加少量水淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)，得白色固体1.18g，收率＝87％。
c)
将632mg(2.1mmol)2，6-二甲基-4-(9H-卡唑基)-苯酚、756mg(4.2mmol)α-羟基苯丙酸甲酯、1.1g(4.2mmol)三苯基膦溶于30mL苯中，置于冰浴，逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯的苯溶液(0.63mL DEAD溶于6mL苯)，滴毕，室温搅拌30min，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)，得白色油状物640mg，收率＝68％。
d)
将640mg(1.43mmol)2-(2，6-二甲基-4-(9-(9H-卡唑基)))-苯氧基-3-苯基丙酸甲酯溶于20mL乙醇中，加入112mg(2mmol)氢氧化钾的水溶液，室温搅拌，反应4h，停止反应，整除乙醇，稀盐酸调节溶液pH值约为2-3，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得白色粉末610mg，收率＝98％。
1H NMR(300MHz，acetone-d6)δppm 8.19-7.20(m，15H)，4.90(t，1H)，3.37(d，2H)，2.36(s，6H)
ESI-TOF-MS(positive，m/z)：435.5(M+H+)
实施例4：最终产物结构式如下，编号为ZSE-2-7
a)
将胡椒醛(10mmol)和4-氟苯胺(10mmol)溶解在25mmol乙醇中，加热回流5h，冷却至室温，加入NaBH4(10mmol)，继续搅拌4h。旋干乙醇，加入20mL水，用***(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干***，95％乙醇重结晶得a，收率83％。
b)
将a(6mmol)和4-溴甲基苯甲醚混合在一起，加入K2CO3(993mg，7.2mmol)和20mL DMF，室温搅拌15h，加入20mL水，用***(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得无色粘稠状物b，收率70％。
c)
将NaOH(160mg，4mmol)溶解在20mL水中，加入b(2mmol)，室温搅拌5h，用稀盐酸调节pH值至3-4，加入5mL饱和NaHCO3溶液，***(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，得白色固体c，收率92％。
d)
将c(2mmol)，2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(360mg，2mmol)和三苯基膦(384mg，2mmol)混合在一起，滴入0.2mLTHF，超声使之混匀，滴加DEAD(524mg，2mmol)，继续超声1h，柱层析分离，得无色粘稠状物d，收率41％。
e)
将NaOH(40mg，1mmol)溶解在15mL水中，加入d，室温搅拌5h，5％稀盐酸调节pH至3-4，***(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得粗产品，PE∶EA＝4∶1的混合溶剂重结晶，得白色晶体，收率69.3％。
1H NMR(300Hz，CD3COCD3)δppm 7.38-6.69(m，16H，ArH)，5.94(s，2H，OCH2)，4.95-4.88(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝15.6Hz，CH)，4.53(s，2H，NCH2)，4.51(s，2H，NCH2)，3.32-3.25(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝14.7Hz，CH2)，3.24-3.16(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝13.5Hz，CH2).
FAB-MS(positive，m/z)：500(M+H+)
实施例5：最终产物结构式如下，编号为ZSE-2-42
a)
将胡椒醛(10mmol)和苯胺(10mmol)溶解在25mL乙醇中，加热回流5h，冷却至室温，加入NaBH4(10mmol)，继续搅拌4h。旋干乙醇，加入20mL水，用***(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干***，95％乙醇重结晶得a，收率79％。
b)
将a(6mmol)和4-溴甲基苯甲醚混合在一起，加入K2CO3(993mg，7.2mmol)和20mL DMF，室温搅拌15h，加入20mL水，用***(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得无色粘稠状物b，收率71％。
c)
将NaOH(160mg，4mmol)溶解在20mL水中，加入b(2mmol)，室温搅拌5h，用稀盐酸调节pH值至3-4，加入5mL饱和NaHCO3溶液，***(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，得白色固体c，收率91％。
d)
将c(2mmol)，2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(360mg，2mmol)和三苯基膦(384mg，2mmol)混合在一起，滴入0.2mLTHF，超声使之混匀，滴加DEAD(524mg，2mmol)，继续超声1h，柱层析分离，得无色粘稠状物d，收率43％。
e)
将NaOH(40mg，1mmol)溶解在15mL水中，加入d，室温搅拌5h，5％稀盐酸调节pH至3-4，***(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得粗产品，PE∶EA＝4∶1的混合溶剂重结晶，得白色晶体，收率77.1％。
1H NMR(300Hz，CD3COCD3)δppm 11.35(br.s，1H，COOH)，7.38-6.56(m，17H，ArH)，5.94(s，2H，OCH2)，4.91(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝8.1Hz，OCHCOOH)，4.57(s，2H，NCH2)，4.55(s，2H，NCH2)，3.31-3.25(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝14.1Hz，CH2)，3.24-3.17(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝14.4Hz，CH2).
ESI-TOF-MS(positive，m/z)：m/z 482(M+H+)
实施例6：最终产物结构式如下，编号为ZSE-2-43
a)
将胡椒醛(10mmol)和4-甲基苯胺(10mmol)溶解在25mL乙醇中，加热回流5h，冷却至室温，加入NaBH4(10mmol)，继续搅拌4h。旋干乙醇，加入20mL水，用***(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干***，95％乙醇重结晶得a，收率74％。
b)
将a(6mmol)和4-溴甲基苯甲醚混合在一起，加入K2CO3(993mg，7.2mmol)和20mL DMF，室温搅拌15h，加入20mL水，用***(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得无色粘稠状物b，收率73％。
c)
将NaOH(160mg，4mmol)溶解在20mL水中，加入b(2mmol)，室温搅拌5h，用稀盐酸调节pH值至3-4，加入5mL饱和Na HCO3溶液，***(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，得白色固体c，收率93％。
d)
将c(2mmol)，2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(360mg，2mmol)和三苯基膦(384mg，2mmol)混合在一起，滴入0.2mL THF，超声使之混匀，滴加DEAD(524mg，2mmol)，继续超声1h，柱层析分离，得无色粘稠状物d，收率42％。
e)
将NaOH(40mg，1mmol)溶解在15mL水中，加入d，室温搅拌5h，5％稀盐酸调节pH至3-4，***(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得粗产品，PE∶EA＝4∶1的混合溶剂重结晶，得白色晶体，收率67％。
1H NMR(300Hz，CD3COCD3)δppm 11.40(br.s，1H，COOH)，7.35-6.62(m，16H，ArH)，5.93(s，2H，OCH2)，4.9(m，1H，OCHCOOH)，4.52(s，2H，NCH2)，4.49(s，2H，NCH2)，3.31-3.16(m，2H，CH2)，2.31(s，3H，CH3).
ESI-TOF-MS(positive，m/z)：m/z 496(M+H+)
实施例7：最终产物结构式如下，编号为ZSE-2-48
a)
将胡椒醛(10mmol)和4-甲氧基苯胺(10mmol)溶解在25mL乙醇中，加热回流5h，冷却至室温，加入NaBH4(10mmol)，继续搅拌4h。旋干乙醇，加入20mL水，用***(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干***，95％乙醇重结晶得a，收率78％。
b)
将a(6mmol)和4-溴甲基苯甲醚混合在一起，加入K2CO3(993mg，7.2mmol)和20mL DMF，室温搅拌15h，加入20mL水，用***(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得无色粘稠状物b，收率78％。
c)
将NaOH(160mg，4mmol)溶解在20mL水中，加入b(2mmol)，室温搅拌5h，用稀盐酸调节pH值至3-4，加入5mL饱和NaHCO3溶液，***(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，得白色固体c，收率81％。
d)
将c(2mmol)，2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(360mg，2mmol)和三苯基膦(384mg，2mmol)混合在一起，滴入0.2mLTHF，超声使之混匀，滴加DEAD(524mg，2mmol)，继续超声1h，柱层析分离，得无色粘稠状物d，收率47％。
e)
将NaOH(40mg，1mmol)溶解在15mL水中，加入d，室温搅拌5h，5％稀盐酸调节pH至3-4，***(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得粗产品，PE∶EA＝4∶1的混合溶剂重结晶，得白色晶体，收率58.2％。
1H NMR(300Hz，CD3COCD3)δppm 7.38-6.71(m，16H，ArH)，5.92(s，2H，OCH2)，4.90(dd，1H，J＝4.2Hz，J＝7.8Hz，OCHCOOH)，4.43(s，2H，NCH2)，4.41(s，2H，NCH2)，3.64(s，3H，CH3)，3.31-3.25(dd，1H，J＝4.5Hz，J＝14.8Hz，CH2)，3.24-3.16(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝14.4Hz，CH2).
ESI-TOF-MS(positive，m/z)：512(M+H+)
实施例8：最终产物结构式如下，编号为LJZ-3-43
a)
将1.67g(10mmol)卡巴唑、2.58g(12mmol)2，6-二甲基-4-溴-苯甲醚、191mg(1mmol)碘化亚铜、3.45g(25mmol)碳酸钾、230mg(2mmol)L-脯氨酸溶于/悬浮于25mL DMSO中，氮气保护，于90℃下搅拌36h。停止反应，放冷，加水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)，得浅黄色油状物，加2mL乙醇，静置过夜，析出大量白色针状晶体，过滤，干燥，得白色晶体1.6g，收率＝53％。
b)
将9-(4-甲氧基-3，5-二甲基)-9H-卡唑1.42g(4.7mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰盐浴下滴加BBr3的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌过夜，原料基本反应完全。加少量水淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)，得白色固体1.18g。
c)
将144mg(0.5mmol)2，6-二甲基-4-(9-(9H-卡唑基))-苯酚、230mg(1mmol)2-羟基-3-(2-萘基)丙酸甲酯、262mg(1mmol)三苯基膦溶于20mL苯中，置于冰浴，逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯的苯溶液(0.16mL DEAD溶于6mL苯)，滴毕，室温搅拌30min，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)，得无色油状物95mg，收率＝38％。
d)
将95mg 2-(2，6-二甲基-4-(9-(9H-卡唑基)))苯氧基-3-(2-萘基)-丙酸甲酯溶于10mL乙醇中，加入56mg(1mmol)氢氧化钾的水溶液，室温搅拌，反应4h，停止反应，蒸除乙醇，稀盐酸调节溶液pH值约为2-3，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得白色粉末85mg，收率＝92％。
1H NMR(300Hz，CD3COCD3)δppm 8.24-7.20(m，17H)，5.04(t，1H)，3.56(2，2H)，2.39(s，6H)
HRMS(m/z，positive)：calc.for C33H28NO3+486.2051，found 486.2064(-2.61ppm).
实施例9：最终产物结构式如下，编号为LJZ-3-47
将9H-咔唑(2505mg，15mmol)和2-甲基-4-溴-苯甲醚(18mmol)溶解在20mL硝基苯中，加入Cu粉(230mg，3.6mmol)和无水K2CO3(2760mg，20mmol)，搅拌下加热回流24h，过滤，减压蒸馏，除去绝大部分硝基苯，乙醇重结晶，得褐色固体，收率79.3％。
b)
将9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-9H-咔唑463mg(1.6mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，冰盐浴下滴加三溴化硼(2.4mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌2h，加入10mL水，蒸干有机溶媒，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，柱层析分离，得无色油状物280mg，收率64％。
c)
将4-(9-(9H-咔唑基))-2-甲基苯酚273mg(1mmol)、230mg(1mmol)2-羟基-3-(2-萘基)-丙酸甲酯、262mg(1mmol)三苯基膦溶于20mL苯中，置于冰浴，逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯的苯溶液(0.16mL DEAD溶于6mL苯)，滴毕，室温搅拌30min，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)，得无色油状物195mg，收率＝40％。
d)
将195mg 2-(2-二甲基-4-(9H-卡巴唑基))苯氧基-3-(2-萘基)-丙酸甲酯溶于10mL乙醇中，加入56mg(1mmol)氢氧化钾的水溶液，室温搅拌，反应4h，停止反应，蒸除乙醇，稀盐酸调节溶液pH值约为2-3，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得白色粉末150mg，收率＝80％。
1H NMR(300Hz，CD3COCD3)δppm 8.17-7.05(m，18H)，5.23(m，1H)，3.62(dd，1H，J＝4.2Hz，J＝15.9Hz)，3.52(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝15.9)，2.32(s，3H)HRMS(m/z，positive)：calc.for C32H26NO3+472.1891，found 472.1907(-3.43ppm).
实施例10：最终产物结构式如下，编号为LJZ-3-48
a)
将9H-咔唑(2505mg，15mmol)和4-溴苯甲醚(18mmol)溶解在20mL硝基苯中，加入Cu粉(30mg，3.6mmol)和无水K2CO3(2760mg，20mmol)，搅拌下加热回流24h，过滤，减压蒸馏，除去绝大部分硝基苯，乙醇重结晶，得褐色固体，收率87.1％。
b)
将9-(4-甲氧基苯基)-9H-咔唑(1.5mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，冰盐浴下滴加三溴化硼(2.2mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌2h，加入10mL水，蒸干有机溶媒，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，柱层析分离，得无色油状物320mg，收率82％。
c)
将4-(9-(9H-咔唑基))-苯酚259mg(1mmol)和2-羟基-3-苯丙酸酯230mg(1mmol)2-羟基-3-(2-萘基)-丙酸甲酯、262mg(1mmol)三苯基膦溶于20mL苯中，置于冰浴，逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯的苯溶液(0.16mLDEAD溶于6mL苯)，滴毕，室温搅拌30min，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)，得无色油状物360mg，收率76％。
d)
将360mg 2-(4-(9-(9H-咔唑基))苯氧基)-3-(2-萘基)-丙酸甲酯溶于10mL乙醇中，加入56mg(1mmol)氢氧化钾的水溶液，室温搅拌，反应4h，停止反应，蒸除乙醇，稀盐酸调节溶液pH值约为2-3，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得白色粉末320mg，收率＝92％。
1H NMR(300Hz，CD3COCD3)δppm 8.13-7.13(m，19H)，5.07(m，1H)，3.59(dd，1H)，3.39(dd，1H)
HRMS(m/z，positive)：calc.for C31H24NO3+458.1736，found 458.1751(-3.21ppm).
实施例11：最终产物结构式如下，编号为ZSE-2-4
a)
将9H-咔唑(282mg，1.7mmol)和4-溴-4’-甲氧基联苯(371mg，1.71mmol)溶解在20ml硝基苯中，顺次加入K2CO3(207mg，1.5mmol)以及Cu粉(19mg，0.3mmol)，在氮气保护下加热回流24h，趁热过滤，减压蒸除硝基苯，THF重结晶，得白色固体(a)410mg，收率83.4％。
b)
将a(349mg，1mmol)加入到10ml二氯甲烷中，冰盐浴下滴加1mol/L的BBr3的二氯甲烷溶液1.5ml，加毕室温继续搅拌2h，旋干溶剂，加入10ml水，***(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，柱层析分离，洗脱剂为PE∶EA＝10∶1得白色固体(b)335mg，收率几乎100％。
c)
将b(335mg，1mmol)，甲基2-羟基-3-苯丙酸酯(180mg，1mmol)和三苯基膦(270mg，1mmol)顺次加入到25ml单口瓶中，加入0.15mlTHF，超声使之混匀，加入DEAD(179mg，1mmol)继续超声反应3h，柱层析分离，洗脱剂为PE∶EA＝15∶1，得白色固体(c)233mg，收率46.9％。
d)
将c(233mg，0.48mmol)溶解在10ml甲醇中，加入NaOH(40mg，1mmol)和5ml水，室温搅拌5h，蒸除甲醇，5％的稀盐酸调节pH至4-6，过滤，干燥。柱层析分离，洗脱剂为PE∶EA＝3∶1+1％HAc，得白色固体147mg，收率65.3％。
1H NMR(300Hz，CD3COCD3)δppm 8.22-7.02(m，21H)，5.50(dd，1H，J＝5.1Hz，J＝8.1Hz)，3.39-3.33(dd，1H，J＝4.2Hz，J＝14.1Hz)，3.31-3.24(dd，1H，J＝5.1Hz，J＝14.4Hz).
FAB-MS(positive，m/z)：484(M+H+)
实施例12：最终产物结构式如下，编号为LJZ-3-37
合成方法同ZSE-2-4的合成
1H NMR(300Hz，CD3COCD3)δppm 8.22-7.05(m，23H)，5.18(m，1H)，3.52-3.47(m，2H)
HRMS(m/z，positive)：calc.for C37H26NO3+532.1913，found 525.19126(0.06ppm).
药理实验
实验例1：本发明的化合物对人重组PTP 1B酶的抑制作用
方法：
利用BL21E.Coli大肠杆菌制备基因重组的人PTP1B工程菌，并应用GST亲和层析纯化蛋白，得到PTP1B蛋白。以硝基磷酸盐为底物，进行PTP1B的酶学反应，体外观察药物对PTP1B蛋白活性的影响。
结果：
分别测定了上述化合物在终浓度为10-4M、10-5M时对基因重组的人PTP1B的抑制率；测定并计算几种本发明化合物的。结果如表1所示。
表1.受试化合物对基因重组人PTP1B酶的抑制作用
实验例2：化合物ZSE-2-4改善胰岛素抵抗(IR)小鼠口服葡萄糖耐量的作用
1.方法：
用高脂高糖饲料，喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗小鼠模型(IR)。将模型动物随机分成3组，分别为模型动物对照组(IR)、罗格列酮组、和化合物组，分别口服水、阳性对照药罗格列酮(15mg/kg)、和实施例ZSE-2-4(25mg/kg)。同时，用同批C57BL小鼠以普通饲料喂养作为正常对照组(Con)。连续给药7days，给动物口服葡萄糖2g/kg，观察动物葡萄糖负荷后0、30、60、120min时血糖的变化，并计算血糖-时间曲线下面积(AUC)，即口服葡萄糖耐量实验(OGTT)。
2.结果：
结果显示(图1)，与Con比较，IR组动物各时间点血糖均明显升高，显示出明显的葡萄糖耐量减低现象。与IR组动物比较，ZSE-2-4组和罗格列酮组葡萄糖负荷后各时间点血糖均明显降低，且血糖峰值明显降低，血糖-时间曲线下面积AUC明显降低，显示出明显改善动物的口服葡萄糖耐量的作用(图2)；说明ZSE-2-4对饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠具有一定的改善机体的葡萄糖耐量的作用，该作用与胰岛素增敏剂罗格列酮的作用类似。
实施例3.化合物ZSE-2-4改善IR小鼠胰岛素耐量的作用
1.方法：
用高脂高糖饲料，喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗小鼠模型(IR)。将模型动物随机分成3组，分别为模型动物对照组(IR)、罗格列酮组、和ZSE-2-4组，分别口服水、阳性对照药罗格列酮(15mg/kg)、和实施例ZSE-2-4(25mg/kg)。同时，用同批C57BL小鼠以普通饲料喂养作为正常对照组(Con)。连续给药16days，给动物皮下注射0.4U/kg胰岛素，测定胰岛素负荷后0、30、60、120min时血糖水平，计算血糖-时间曲线下面积(AUC)；并以动物自身0min时的血糖水平作为100％，计算其胰岛素负荷后30、60、120min时的血糖变化，即胰岛素耐量实验(ITT)。
2.结果：
结果显示(图3)，胰岛素负荷后IR组动物各时间点血糖变化幅度均少于正常对照Con组，AUC值增加，显示出明显的胰岛素抵抗现象。与IR模型动物比较，ZSE-2-4组动物胰岛素负荷后各时间点血糖下降幅度均明显增加，且血糖-时间曲线下面积(AUC)明显降低(图4)。该作用与胰岛素增敏剂罗格列酮的作用类似，说明实施例ZSE-2-4对饮食诱导的胰岛素抵抗IR小鼠具有一定的增加胰岛素敏感性的作用。
实施例4.化合物ZSE-2-4对IR小鼠胰岛素依赖的葡萄糖处置能力的影响
方法：
用高脂高糖饲料，喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗小鼠模型(IR)。将模型动物随机分成3组，分别为模型动物对照组(IR)、罗格列酮组、和ZSE-2-4组，分别口服水、阳性对照药罗格列酮15mg/kg、和实施例ZSE-2-425mg/kg。同时用同批C57BL小鼠以普通饲料喂养作为正常对照组(Con)。连续给药21～24days，进行正常葡萄糖水平的高胰岛素钳夹(正糖钳)实验。即动物禁食4小时，称重，腹腔注射戊巴比妥钠麻醉，固定于37℃恒温板，手术分离颈静脉，插管，输入1000U/ml肝素抗凝后，连接微量注射器(COLE PARMER，789100C，美国)以恒速输注胰岛素60pmol/kg/min、和微量蠕动泵(ISMATEC，78001-00，美国)以可变速率输注10％葡萄糖溶液；手术分离颈动脉，以备取血。每隔10min取血，用血糖仪(BIOSEN 5030，德国)监测血糖水平。根据血糖水平调节葡萄糖输注速率，使血糖稳定在95±5mg/dl范围内，在血糖至少稳定30min后，连续测定3次葡萄糖输注速率，取平均值作为动物的正糖钳实验中稳态时葡萄糖输注速率(GIR)。
结果：
正糖钳实验中稳态时葡萄糖输注速率GIR值代表机体的胰岛素依赖的葡萄糖处置能力，是目前公认的评价胰岛素抵抗的金指标。实验结果显示(图5)，在正糖钳实验中，与Con比较，IR组动物GIR水平明显降低，说明该模型动物已经具有明显的胰岛素抵抗。与IR模型动物比较，胰岛素增敏剂罗格列酮和实施例ZSE-2-4使GIR水平分别提高了277.9％和106.9％。说明实施例ZSE-2-4与罗格列酮类似，均具有明显增加胰岛素抵抗的IR小鼠对外源性胰岛素的敏感性的作用。
实施例5.化合物ZSE-2-4对IR小鼠血胆固醇水平的影响
方法：
用高脂高糖饲料，喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗小鼠模型(IR)。将模型动物随机分成3组，分别为模型动物对照组(IR)、罗格列酮组、和化合物组，分别口服水、阳性对照药罗格列酮(15mg/kg)、和化合物ZSE-2-4(25mg/kg)。同时，用同批C57BL小鼠以普通饲料喂养作为正常对照组(Con)。连续给药16days，取血测定血胆固醇水平。
结果
与正常对照组比较，IR小鼠显示明显的高胆固醇血症。模型IR小鼠比较，与非诺贝特作用类似，本发明化合物ZSE-2-4可明显降低血总胆固醇(TC)(见图6)。
Claims (13)
1.一种由下述通式(I)表示的芳基羧酸类化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
其中，Ar1、Ar2独立的选自取代或未取代的苯基；
M1、M2独立地选自亚甲基-CH2-或饱和共价键，当M1、M2均为饱和共价键时，Ar1与Ar2彼此孤立或在N-取代的邻位经共价键连接成环；
X选自-(CH2)n-或苯基(-C6H4-)，其中n为0、1或2；
R1选自取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、C3-6环烷基、-CH2-R，R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的萘基；
R2、R3独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
取代基选自羟基，氨基，卤素，C1-6的直链或支链烷基、C3-6环烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，亚甲二氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
其中，R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的萘基；
R2、R3独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
取代基选自羟基，氨基，卤素，C1-6的直链或支链烷基、C3-6环烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，亚甲二氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAa)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
(IAa)
其中，R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的萘基；
取代基选自羟基，氨基，卤素，C1-6的直链或支链烷基、C3-6环烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，亚甲二氧基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAb)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
其中，R2、R3独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
其中，R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的萘基；
取代基选自羟基，氨基，卤素，C1-6的直链或支链烷基、C3-6环烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，亚甲二氧基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IC)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
其中，Ar1、Ar2独立地选自取代或未取代的苯基；取代基选自羟基，氨基，卤素，C1-6的直链或支链烷基、C3-6环烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，亚甲二氧基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自：
8.权利要求1～7中任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物，式IV化合物去烷基化后生成式V化合物，后者与式VI化合物反应生成式VII化合物，式VII化合物水解后生成通式I所示化合物：
其中，Ar1、Ar2、M1、M2、X、R1、R2和R3的定义同权利要求1-7中任一项，R’和R5独立地选自C1-4直链或支链烷基；W选择-Br、-CH2Br、-CH2CH2Br或-C6H4Br；R4选自羟基或卤素。
9.一种药物的组合物，含有有效剂量的如权利要求1～7中任一项所述的任一化合物和在药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药***。
11.权利要求1～7任一项所述的化合物作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂的用途。
12.权利要求1～7任一项所述的化合物用于制备预防或治疗蛋白酪氨酸磷酸酶1B相关疾病的药物中的应用。
13.权利要求12的应用，所述的疾病选自糖尿病、高血压、肥胖、高血脂等代谢综合征疾病以及乳腺癌等恶性肿瘤。
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|---|---|---|---|---|
| JP2013049661A (ja) * | 2011-03-16 | 2013-03-14 | Ricoh Co Ltd | カルバゾール誘導体、及び半導体ナノ結晶 |
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2010
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| PB01 | Publication | ||
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