CN103483257A - 一种亚氨基芪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种亚氨基芪的合成方法,其特征在于,在催化量铜化合物和L-脯氨酸以及碱的存在下,邻甲苯胺与邻卤代甲苯在有机溶剂中加热反应,制得目的物亚氨基芪。本发明的合成亚氨基芪的方法,邻甲苯胺与邻卤代甲苯“一锅法”反应直接得到亚氨基芪,反应步骤大大缩短,反应可在较低温度下进行,产率可达40%以上,是一种步骤短、较高产率、低成本的合成化合物亚氨基芪的简单方法。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,涉及一种卡马西平的关键中间体亚氨基芪的合成方法。
背景技术
卡马西平(1),Carbamazepine,化学名为5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺,于1950年合成,它是有效治疗癫痫的第一代药物。不仅具有抗癫痫作用,还具有抗外周神经痛,抗利尿,抗躁狂抑郁,抗心律失常等作用。随着中枢神经***(CNS)药物在药品行业中的快速增长,以及卡马西平的临床应用日益广泛,卡马西平的用量势必将大幅增长。因此,如果能开发出一条低成本、低污染的卡马西平合成路线将有着极大的社会及经济效益。
目前关于卡马西平原料药的合成路线有较多专利及文献报道,但是路线均较复杂,步骤冗长,不仅成本高、污染重,而且收率低。通过深入研究已有卡马西平的合成路线,发现亚氨基芪(2,5H-二苯并[B,F]氮杂)是合成卡马西平的关键原料,如何通过简单步骤得到此中间体,决定了卡马西平的合成成本。
1 卡马西平 2 亚氨基芪
亚氨基芪的合成方法有多种。濮毅华等(CN 1616433 A)报道了以邻硝基甲苯为起始原料,缩合得到2,2,-二硝基联苄,再经还原、高温环合得到亚氨基二苄,最后经氯甲酰化、溴代、脱溴化氢得到5-甲酰氯亚氨芪,整条路线不仅步骤繁琐,污染重,而且收率低。戴立言等(化工学报, 2008, 59(9): 2419-2413.)报道了以亚氨基二苄为起始原料,经氯甲酰化,溴代,脱溴化氢,脱保护得到亚氨基芪,此路线较复杂繁琐;而且该合成路线中引入了溴参与反应,产物中不可避免的有溴及溴化物的残留,影响了亚氨基芪的质量,限制了亚氨基芪的使用范围。
另一种常见的合成方法是以亚氨基二苄为原料,采用催化脱氢工艺制备,如EP570336、EP0237952和CN101307021A。催化脱氢工艺设备投资大、要求高,催化剂价格昂贵;采用的有机溶剂毒性较大。
发明内容
为解决上述技术问题,即现有技术中亚氨基芪合成方法步骤长、污染重、收率低等问题,本发明提供了一种较高产率、低成本、步骤短的合成化合物亚氨基芪的简单方法。
本发明采用以下技术方案:
一种亚氨基芪的合成方法,其特征在于,在催化量铜化合物和L-脯氨酸以及碱的存在下,邻甲苯胺与邻卤代甲苯在有机溶剂中加热反应,制得目的物亚氨基芪。
本发明的合成方法,由邻甲苯胺和邻卤代甲苯经加热发生偶联、环合反应得到亚氨基芪。其反应过程以方程式表示如下:
式中X为Cl、Br、I。
其中,所述的铜化合物为:CuI、CuBr、 CuCl、 CuBr2或CuCl2。其中,铜化合物较佳的为:CuI或CuBr。
其中,所述的有机溶剂优选为:DMSO或DMF。
其中,所述的碱选自:KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaOCH3、NaNH2、CS2CO3、t-BuOK、t-BuONa或K3PO4。其中,碱较佳的为:KOH、K2CO3或NaOCH3。
其中,所述的邻甲苯胺:邻卤代甲苯:碱:铜化合物:L-脯氨酸的摩尔比为:1:1-1.5:2-3:0.05-0.15:0.15-0.25。
其中,所述的反应温度为90-120℃,反应时间为48-96小时。
其中,所述有机溶剂加入量与邻甲苯胺的体积摩尔比为:1500-2500mL/1mol。
所述反应产物经后处理可得到亚氨基芪成品。实施例中采用的处理方法是,将反应产物冷却至室温,倒入水中,用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏得到棕色固体,加石油醚溶解,过滤,得到黄色固体,最后用甲苯重结晶得到金黄色亚氨基芪固体。
本发明的合成方法所用试剂及原料均市售可得。
本发明的有益效果在于:本发明提出一种新颖的合成亚氨基芪的方法,由邻甲苯胺与邻卤代甲苯“一锅法”反应直接得到亚氨基芪,并优化了反应条件,使得反应可在较低温度下进行,反应步骤大大缩短,产率可达40%以上,具有一定的研究或实际应用价值。
附图说明
图 1 本发明方法制备的目标化合物亚氨基芪的核磁氢谱。
图 2 本发明方法制备的目标化合物亚氨基芪的核磁碳谱。
具体实施方式
以下实施例对本发明作进一步说明,但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描述,并不构成对本发明保护范围的限制,本发明保护范围以权利要求为准。
实施例1
氩气保护下,往100mL四口烧瓶中加入L-脯氨酸0.10g(0.90mmol),碳酸钾1.66g(12mmol),碘化亚铜0.17g(0.30mmol),邻碘甲苯1.30g(6mmol),DMSO 9mL,搅拌,加热至90℃,滴加邻甲苯胺0.64g(6mmol),反应48-96小时,TLC跟踪反应。反应毕,冷却至室温,倒入14mL水中,用乙酸乙酯萃取(3×30mL),合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏得到棕色固体,加石油醚(2mL)溶解,过滤,得到黄色固体,最后用甲苯重结晶得到0.24g金黄色固体,产率20.72%,纯度≥98%。
实施例2
氩气保护下,往100mL四口烧瓶中加入L-脯氨酸0.17g(1.50mmol),氢氧化钾1g(18mmol),溴化亚铜0.13g(0.90mmol),邻溴甲苯1.54g(9mmol),DMSO 15mL,搅拌,加热至100℃,滴加邻甲苯胺0.64g(6mmol),反应48-96 h,TLC跟踪反应。反应毕,冷却至室温,倒入22.50mL水中,用乙酸乙酯萃取(3×30mL),合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏得到棕色固体,加石油醚(2mL)溶解,过滤,得到黄色固体,最后用甲苯重结晶得到0.28g金黄色固体,产率24.17%,纯度≥98%。
实施例3
氩气保护下,往100mL四口烧瓶中加入L-脯氨酸0.14g(1.20mmol),甲醇钠0.82g(15mmol),碘化亚铜0.12g(0.60mmol),邻碘甲苯1.57g(7.20mmol),DMSO 12mL,搅拌,加热至100℃,滴加邻甲苯胺0.64g(6mmol),反应48-96小时,TLC跟踪反应。反应毕,冷却至室温,倒入18mL水中,用乙酸乙酯萃取(3×30mL),合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏得到棕色固体,加石油醚(2mL)溶解,过滤,得到黄色固体,最后用甲苯重结晶得到0.49g金黄色固体,产率42.31%,纯度≥98%。
实施例4
氩气保护下,往100mL四口烧瓶中加入L-脯氨酸0.14g(1.2mmol),叔丁醇钾1.68g(15mmol),氯化亚铜0.059g(0.60mmol),邻氯甲苯0.91g(7.20mmol),DMF 12mL,搅拌,加热至120℃,滴加邻甲苯胺0.64g(6mmol),反应48-96小时,TLC跟踪反应。反应毕,冷却至室温,倒入18mL水中,用乙酸乙酯萃取(3×30mL),合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏得到棕色固体,加石油醚(2mL)溶解,过滤,得到黄色固体,最后用甲苯重结晶得到0.33g金黄色固体,产率28.49%,纯度≥98%。
实施例5
氩气保护下,往100mL四口烧瓶中加入L-脯氨酸0.14g(1.20mmol),碳酸铯4.88g(15mmol),溴化铜0.13g(0.60mmol),邻碘甲苯1.57g(7.20mmol),DMF 12mL,搅拌,加热至110℃,滴加邻甲苯胺0.64g(6mmol),反应48-96小时,TLC跟踪反应。反应毕,冷却至室温,倒入18mL水中,用乙酸乙酯萃取(3×30mL),合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏得到棕色固体,加石油醚(2mL)溶解,过滤,得到黄色固体,最后用甲苯重结晶得到0.49g金黄色固体,产率42.31%,纯度≥98%。
Claims (8)
1.一种亚氨基芪的合成方法,其特征在于,在催化量铜化合物和L-脯氨酸以及碱的存在下,邻甲苯胺与邻卤代甲苯在有机溶剂中加热反应,制得目的物亚氨基芪。
2.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法,其特征在于,所述的铜化合物为CuI、CuBr、 CuCl、CuBr2或CuCl2。
3.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法,其特征在于,所述的有机溶剂为DMSO或DMF。
4.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法,其特征在于,所述的碱选自KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaOCH3、NaNH2、CS2CO3、t-BuOK、t-BuONa或K3PO4。
5.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法,其特征在于,所述的邻甲苯胺:邻卤代甲苯:碱:铜化合物:L-脯氨酸的摩尔比为:1:1-1.5:2-3:0.05-0.15:0.15-0.25。
6.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法,其特征在于,所述的反应温度为90-120℃,反应时间为48-96小时。
7.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法,其特征在于,所述有机溶剂加入量与邻甲苯胺的体积摩尔比为:1500-2500mL/1mol。
8.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法,其特征在于,所述的邻卤代甲苯为邻氯甲苯、邻溴甲苯或邻碘甲苯。
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