CN103467566A - 公斤级合成新型伪二肽的方法 - Google Patents

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张冬冬
刘金永
卢俊灵
朱博士
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Abstract

本发明公开了公斤级合成新型伪二肽的方法，主要解决原类似合成方法存在的步骤多，周期长，用到易燃易爆且毒性较大的原料，三废污染严重，成本高的技术问题。

Description

公斤级合成新型伪二肽的方法
技术领域
本发明涉及一种化学合成方法，具体涉及的是公斤级合成新型伪二肽的方法。
背景技术
目前合成(S，S)-3-[3-叔丁氧基-2-(9H-芴-9-甲氧羰基胺基)-丙基]-2，2-二甲基-恶唑-4-羧酸(简称Fmoc-L-Ser(tBu)-L-Ser(ψMe，Me pro)-OH)的路线如下：
a.L-丝氨酸(简称L-Ser)在无水甲醇溶剂中通入HCl气体，反应12小时后蒸馏得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐(简称L-Ser-OMe.HCl)；
b.L-Ser-OMe.HCl与苄氧羰基酰氯(简称Z-Cl)室温反应得到N-苄氧羰基-L-丝氨酸甲酯(简称Z-L-Ser-OMe)；
c.Z-L-Ser-OMe在硫酸的催化下通入异丁烯气体，以二氯甲烷为溶剂，反应96小时得到N-苄氧羰基-O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯(简称Z-Ser(tBu)-OMe)；
d.Z-Ser(tBu)-OMe在甲醇或者丙酮溶剂中皂化反应10小时得到N-苄氧羰基-O-叔丁基-L-丝氨酸(简称Z-L-Ser(tBu)-OH)；
e.Z-L-Ser(tBu)-OH在钯碳催化下与氢气反应得到O-叔丁基-L-丝氨酸(简称L-Ser(tBu)-OH)；
f.L-Ser(tBu)-OH同Fmoc-Cl或者Fmoc-osu反应得到N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-丝氨酸(简称Fmoc-L-Ser(tBu)-OH)；
g.Fmoc-L-Ser(tBu)-OH在四氢呋喃中和另一分子L-Ser缩合得到(S)-N-((S)-N-芴甲氧羰基-O-叔丁基羰基)丝氨酸(简称Fmoc-L-Ser(tBu)-L-Ser-OH)；
h.Fmoc-L-Ser(tBu)-L-Ser-OH在甲苯中用甲磺酸催化和2，2-二甲氧基丙烷反应得到伪二肽(S，S)-3-[3-叔丁氧基-2-(9H-芴-9-甲氧羰基胺基)-丙基]-2，2-二甲基-恶唑-4-羧酸(简称Fmoc-L-Ser(tBu)-L-Ser(ψMe，Me pro)-OH)。
该工艺流程步骤多，周期长，用到易燃易爆且毒性较大的原料，三废污染严重，成本高，综合效益差。因此开发出低成本易操作危险性小的工艺非常重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的以上问题，提供公斤级合成新型伪二肽的方法，解决原类似合成方法存在的步骤多，周期长，用到易燃易爆且毒性较大的原料，三废污染严重，成本高的技术问题。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
公斤级合成新型伪二肽的方法，包括以下步骤：
步骤1)D-Ser在无水甲醇溶剂中加入二氯亚砜，反应15-36小时后，旋蒸出溶剂，再用***或甲基叔丁基醚打浆得到D-Ser-OMe.HCl白色固体；
步骤2)D-Ser-OMe.HCl在1，4-二氧六环或者二氯甲烷为溶剂，对甲苯磺酸催化下通入异丁烯反应48-96小时得到D-Ser(tBu)-OMe.TsOH白色固体；
步骤3)D-Ser(tBu)-OMe.TsOH先在10％的碳酸钠溶液中皂化20-25小时，然后同Fmoc-Cl或者Fmoc-osu反应20-25小时得到Fmoc-D-Ser(tBu)-OH白色固体；
步骤4)Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、N-羟基琥珀酰亚胺和缩合剂ECD.HCl在四氢呋喃中反应得到Fmoc-D-Ser(tBu)-D-Ser-OH油状物；
步骤5)Fmoc-D-Ser(tBu)-D-Ser-OH在减压条件下同2，2-二甲氧基丙烷反应得到Fmoc-D-Ser(tBu)-D-Ser(ψMe，Me pro)-OH)白色粉末；
步骤1、2、3、4、5合成的反应公式为：
Figure BSA0000095078050000051
本发明的有益效果是：
本发明以D-Ser为开始原料，步骤1、步骤2、步骤3和步骤4都不需要处理中间体，步骤简单，处理方便，大大省去了中间处理的原料溶剂，降低了成本。减少了中间用苄氧羰基氯这个毒性和污染比较大的原料，且省去了氢化中需要氢气这个易燃易爆原料，缩短了生产周期，操作简单。
本发明中用到的缩写表示如下：
Fmoc：芴甲氧羰基
Fmoc-osu：芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺
Fmoc-Cl：芴甲氧羰酰氯
tBu：叔丁基
Ser：丝氨酸
Me：甲基
Z：苄氧羰基
O：氧
N：氮
TsOH：对甲苯磺酸
D-Ser-OMe.HCl：D-丝氨酸甲酯盐酸盐
D-Ser(tBu)-OMe.TsOH：(R)-O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐
Fmoc-D-Ser(tBu)-OH)：(R)-N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸
Fmoc-D-Ser(tBu)-D-Ser-OH：(R)-N-((R)-N-芴甲氧羰基-O-叔丁基羰基)丝氨酸
Fmoc-D-Ser(tBu)-D-Ser(ψMe，Me pro)-OH：(R，R)-3-[3-叔丁氧基-2-(9H-芴-9-甲氧羰基胺基)-丙基]-2，2-二甲基-恶唑-4-羧酸
L-Ser-OMe.HCl：L-丝氨酸甲酯盐酸盐
Z-L-Ser-OMe：N-苄氧羰基-L-丝氨酸甲酯
Z-Ser(tBu)-OMe：N-苄氧羰基-O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯
Z-L-Ser(tBu)-OH：N-苄氧羰基-O-叔丁基-L-丝氨酸
L-Ser(tBu)-OH：O-叔丁基-L-丝氨酸
Fmoc-L-Ser(tBu)-OH：N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-丝氨酸
Fmoc-L-Ser(tBu)-L-Ser-OH：(S)-N-((S)-N-芴甲氧羰基-O-叔丁基羰基)丝氨酸
Fmoc-L-Ser(tBu)-L-Ser(ψMe，Me pro)-OH：(S，S)-3-[3-叔丁氧基-2-(9H-芴-9-甲氧羰基胺基)-丙基]-2，2-二甲基-恶唑-4-羧酸。
具体实施方式
下面将结合实施例，来详细说明本发明。
公斤级合成新型伪二肽的方法，包括以下步骤：
步骤1)D-Ser在无水甲醇溶剂中加入二氯亚砜，反应15-36小时后，旋蒸出溶剂，再用***或甲基叔丁基醚打浆得到D-Ser-OMe.HCl白色固体；
步骤2)D-Ser-OMe.HCl在1，4-二氧六环或者二氯甲烷为溶剂，对甲苯磺酸催化下通入异丁烯反应48-96小时得到D-Ser(tBu)-OMe.TsOH白色固体；
步骤3)D-Ser(tBu)-OMe.TsOH先在10％的碳酸钠溶液中皂化20-25小时，然后同Fmoc-Cl或者Fmoc-osu反应20-25小时得到Fmoc-D-Ser(tBu)-OH白色固体；
步骤4)Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、N-羟基琥珀酰亚胺和缩合剂ECD.HCl在四氢呋喃中反应得到Fmoc-D-Ser(tBu)-D-Ser-OH油状物；
步骤5)Fmoc-D-Ser(tBu)-D-Ser-OH在减压条件下同2，2-二甲氧基丙烷反应得到Fmoc-D-Ser(tBu)-D-Ser(ψMe，Me pro)-OH)白色粉末；
步骤1、2、3、4、5合成的反应公式为：
Figure BSA0000095078050000081
实施例1：
步骤1)在20升的玻璃反应釜中，加入12升无水甲醇，将溶液冷却至-5℃后在1小时内滴加930毫升氯化亚砜，滴完之后，0℃反应1小时，然后加入1.2公斤的D-丝氨酸，加完之后升温至室温反应24h，TLC监控，茚三酮溶液显色，36h后反应完成，旋蒸出溶剂，加入5升甲基叔丁基醚打浆，然后过滤，干燥后得到1.73公D-Ser-OMe.HCl白色固体；
步骤2)在50升的高压釜中加入1公斤D-Ser-OMe.HCl、2.46公斤对甲苯磺酸和30升的二氯甲烷，密闭冷却至-7℃后，通入过量的异丁烯，然后升至室温反应，TLC监控反应，茚三酮显色，72小时后，反应完成，旋蒸出大量的二氯甲烷，然后加入10升的甲基叔丁基醚打浆，然后过滤，干燥后得到1.6公斤D-Ser(tBu)-OMe.TsOH白色固体；
步骤3)在50升的玻璃反应釜中，加入1.6公斤D-Ser(tBu)-OMe.TsOH和32升的10％的碳酸钠溶液，室温皂化24小时，然后冷却至-5℃，将1.63公斤Fmocosu溶解在16升的1，4-二氧六环中，将溶液1小时内滴入反应釜中，升温至室温，TCL监控，反应24小时，反应完成后，用5升甲基叔丁基醚萃取，然后分液，水相冷却至0℃，用浓盐酸调PH至2-3，再用10升甲基叔丁基醚萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥后，脱溶得到1.8公斤Fmoc-D-Ser(tBu)-OH白色固体；
步骤4)在50升的玻璃反应釜中，加入1.6公斤Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、480克HOSU和7.6升四氢呋喃，控制反应液温度为20℃，将1.4公斤EDC.HCl加入到3升N，N-二甲基甲酰胺和3升四氢呋喃的混合液中，搅拌均匀，然后1小时内滴至50升的玻璃反应釜中，滴加完成后升温至室温反应6小时，TLC监控，原料反应完成后，降温至-5℃，将352克一水氢氧化锂、236克碳酸锂和1.32公斤D-Ser溶解在9.5升水中，1小时内滴入50升的反应釜中，滴加完成后，30min内升温至室温，然后室温反应1.5小时，TLC监控，反应完成后，加入3×2L乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，然后脱溶，得到1.66公斤Fmoc-D-Ser(tBu)-D-Ser-OH油状液体；
步骤5)在20升的玻璃反应釜中，将1公斤Fmoc-D-Ser(tBu)-D-Ser-OH溶解在10升的甲苯中，加入20克甲烷磺酸，25-35℃条件下，减压至80-30mbar下，将10公斤的2，2-二甲氧基丙烷溶解在5升的甲苯中，然后在15小时内加入，整个反应过程中补加甲苯保持反应液体积为13升，TLC监控，反应完成后，加入36毫升三乙胺，搅拌10分钟，然后加入1升水，分液，有几层加入5公斤5％的碳酸氢钠溶液，两相溶液被加热到35-40℃，在此温度下搅拌30-45分钟，分层，有机层再用3×1.2公斤的碳酸氢钠溶液萃取三次，合并水相，加入6升的甲苯，两相被加热到35-40℃，用20％的硫酸调PH为5.5，分层，有机层用1升水洗，有机层再加入1升水，用20％的硫酸调PH为4，分层，有机层用2×500毫升的水洗两次，脱溶后，用异丙醇和正己烷重结晶得到800克Fmoc-D-Ser(tBu)-D-Ser(ψMe，Me pro)-OH)白色粉末，HPLC=99.2％。

Claims (1)

1.公斤级合成新型伪二肽的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)D-Ser在无水甲醇溶剂中加入二氯亚砜，反应15-36小时后，旋蒸出溶剂，再用***或甲基叔丁基醚打浆得到D-Ser-OMe.HCl白色固体；
步骤2)D-Ser-OMe.HCl在1，4-二氧六环或者二氯甲烷为溶剂，对甲苯磺酸催化下通入异丁烯反应48-96小时得到D-Ser(tBu)-OMe.TsOH白色固体；
步骤3)D-Ser(tBu)-OMe.TsOH先在10％的碳酸钠溶液中皂化20-25小时，然后同Fmoc-Cl或者Fmoc-osu反应20-25小时得到Fmoc-D-Ser(tBu)-OH白色固体；
步骤4)Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、N-羟基琥珀酰亚胺和缩合剂ECD.HCl在四氢呋喃中反应得到Fmoc-D-Ser(tBu)-D-Ser-OH油状物；
步骤5)Fmoc-D-Ser(tBu)-D-Ser-OH在减压条件下同2，2-二甲氧基丙烷反应得到Fmoc-D-Ser(tBu)-D-Ser(ψMe，Me pro)-OH)白色粉末；
步骤1、2、3、4、5合成的反应公式为：
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