CN103458689A - 4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法 - Google Patents

4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103458689A
CN103458689A CN2012800141297A CN201280014129A CN103458689A CN 103458689 A CN103458689 A CN 103458689A CN 2012800141297 A CN2012800141297 A CN 2012800141297A CN 201280014129 A CN201280014129 A CN 201280014129A CN 103458689 A CN103458689 A CN 103458689A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
amino
pyridine
alkyl
fluorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012800141297A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103458689B (zh
Inventor
Y.朱
G.T.惠特克
J.M.伦加
K.E.阿恩特
G.A.罗思
D.E.波霍雷兹
S.P.韦斯特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Corteva Agriscience LLC
Original Assignee
Dow AgroSciences LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow AgroSciences LLC filed Critical Dow AgroSciences LLC
Publication of CN103458689A publication Critical patent/CN103458689A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103458689B publication Critical patent/CN103458689B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯可容易地由4,5,6-三氯吡啶-2-甲腈通过一系列步骤来制备，所述步骤包括氟交换、氨基化、卤素交换、卤化、腈水解、酯化和过渡金属辅助的偶联。

Description

4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及制备4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法。更具体地，本发明涉及制备4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法，其中通过在操作方案早期进行卤素交换来引入5-氟取代基。
背景技术
美国专利6,297,197B1具体描述了某些4-氨基-3-氯-5-氟-6-(烷氧基或者芳基氧基)吡啶-2-甲酸酯化合物及其作为除草剂的用途。美国专利6,784,137B2和7,314,849B2具体描述了某些4-氨基-3-氯-5-氟-6-(芳基)吡啶-2-甲酸酯化合物及其作为除草剂的用途。美国专利7,432,227B2具体描述了某些4-氨基-3-氯-5-氟-6-(烷基)吡啶-2-甲酸酯化合物及其作为除草剂的用途。这些专利中的每个均描述了通过将相应的5-未取代的吡啶用1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)氟化来制备4-氨基-3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸酯起始物质。有利的是产生4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，而不需要依赖于将吡啶环的5位用昂贵的氟化剂如1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)直接氟化。
发明内容
本发明涉及由4,5,6-三氯吡啶-2-甲腈制备4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法。更具体地，本发明涉及制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法，
Figure BDA0000384097390000011
其中
W表示Cl、Br或者I；
R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述基团取代有独立选自下述的1-4个取代基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或者C1-C4卤代烷氧基；且
R1表示C1-C12烷基或者未取代的或者取代的C7-C11芳基烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)将4,5,6-三氯吡啶-2-甲腈(式A)用氟离子源氟化，产生4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(式B)，
所述式A为：
Figure BDA0000384097390000021
所述式B为：
Figure BDA0000384097390000022
b)用氨将4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(式B)氨基化，产生4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(式C)：
Figure BDA0000384097390000023
c)将所述腈取代基水解，并通过用碘化物源、溴化物源或者氯化物源处理将4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(式C)的6-位的氟取代基用碘取代基、溴取代基或者氯取代基交换，产生式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酰胺：
Figure BDA0000384097390000024
其中X表示Cl、Br或者I；
d)将式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酰胺用醇(R1OH)和布郎斯台德酸或者路易斯酸酯化，产生式E的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯：
Figure BDA0000384097390000031
其中R1表示C1-C12烷基或者未取代的或者取代的C7-C11芳基烷基；
e)将式E的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯用卤素源卤化，产生式F的4-氨基-5-氟-3,6-二卤代吡啶-2-甲酸酯：
Figure BDA0000384097390000032
其中W和X独立表示Cl、Br或者I；
且R1如前定义；以及
f)使得式F的4-氨基-5-氟-3,6-二卤代吡啶-2-甲酸酯与式G的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物在过渡金属催化剂的存在下偶联，产生式I的4-氨基-3-卤代-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，所述式G为：
R-Met                   G
其中R如前定义且Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)锡、铜或者B(OR2)(OR3)，其中R2和R3彼此独立地为氢、C1-C4烷基，或者一起形成亚乙基或者亚丙基。
所述步骤a)至f)可以如在方案I中所述的所列顺序来进行。
方案I
Figure BDA0000384097390000041
可选择地，进行所述步骤的顺序可如在例如方案II、III和IV中所示来重排。
方案II
根据方案II，本发明涉及制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法，
Figure BDA0000384097390000051
其中
W表示Cl、Br或者I；
R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述基团取代有独立选自下述的1-4个取代基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或者C1-C4卤代烷氧基；且
R1表示C1-C12烷基或者未取代的或者取代的C7-C11芳基烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)将4,5,6-三氯吡啶-2-甲腈(式A)用氟离子源氟化，产生4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(式B)，
所述式A为：
Figure BDA0000384097390000052
所述式B为：
b)用氨将4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(式B)氨基化，产生4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(式C)：
Figure BDA0000384097390000054
c)将所述腈取代基水解，并通过用碘化物源、溴化物源或者氯化物源处理将4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(式C)的6-位的氟取代基用碘取代基、溴取代基或者氯取代基交换，产生式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酰胺：
Figure BDA0000384097390000061
其中X表示Cl、Br或者I；
d)将式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酰胺用醇(R1OH)和布郎斯台德酸或者路易斯酸酯化，产生式E的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯：
其中X表示Cl、Br或者I；且
R1表示C1-C12烷基或者未取代的或者取代的C7-C11芳基烷基；
e)使得式E的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯与式G的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物在过渡金属催化剂的存在下偶联，产生式H的4-氨基-5-氟-6-(取代的)-吡啶-2-甲酸酯，
所述式G为：
R-Met                    G
其中R如前定义且Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)锡、铜或者B(OR2)(OR3)，其中R2和R3彼此独立地为氢、C1-C4烷基，或者一起形成亚乙基或者亚丙基，
所述式H为：
其中R和R1如前定义；以及
f)将式H的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯用卤素源卤化，产生式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯。
方案III
Figure BDA0000384097390000071
在方案III中，步骤c)的碘、溴或者氯交换部分不是必需的。因此，本发明还涉及制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法，
Figure BDA0000384097390000072
其中
W表示Cl、Br或者I；
R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述基团取代有独立选自下述的1-4个取代基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或者C1-C4卤代烷氧基；且
R1表示C1-C12烷基或者未取代的或者取代的C7-C11芳基烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)使得4,5,6-三氯吡啶-2-甲腈(式A)与式G的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物在过渡金属催化剂的存在下偶联，产生式J的4,5-二氯-6-(取代的)吡啶-2-甲腈，
所述式A为：
Figure BDA0000384097390000073
所述式G为：
R-Met                  G
其中R如前定义且Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)锡、铜或者B(OR2)(OR3)，其中R2和R3彼此独立地为氢、C1-C4烷基，或者一起形成亚乙基或者亚丙基，
所述式J为：
Figure BDA0000384097390000081
其中R如前定义；
b)将式J的4,5-二氯-6-(取代的)吡啶-2-甲腈用氟离子源氟化，产生式K的4,5-二氟-6-(取代的)吡啶-2-甲腈：
其中R如前定义；
c)用氨将式K的4,5-二氟-6-(取代的)吡啶-2-甲腈氨基化，产生式L的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲腈：
其中R如前定义；
d)将式L的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲腈用酸水解，产生式M的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酰胺：
Figure BDA0000384097390000084
其中R如前定义；
e)将式M的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酰胺用醇(R1OH)和布郎斯台德酸或者路易斯酸酯化，产生式N的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯：
Figure BDA0000384097390000091
其中R和R1如前定义；以及
f)将式N的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯用卤素源卤化，产生式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯。
方案IV
Figure BDA0000384097390000092
根据方案IV，本发明涉及制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法，
Figure BDA0000384097390000093
其中
W表示Cl、Br或者I；
R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述基团取代有独立选自下述的1-4个取代基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或者C1-C4卤代烷氧基；且
R1表示C1-C12烷基或者未取代的或者取代的C7-C11芳基烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)将4,5,6-三氯吡啶-2-甲腈(式A)用氟离子源氟化，产生4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(式B)，
所述式A为：
Figure BDA0000384097390000101
所述式B为：
Figure BDA0000384097390000102
b)将4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(式B)用卤素源卤化，产生式O的4,5,6-三氟-3-卤代吡啶-2-甲腈：
Figure BDA0000384097390000103
其中
W表示Cl、Br或者I；
c)用氨将式O的4,5,6-三氟-3-卤代吡啶-2-甲腈氨基化，产生式P的4-氨基-5,6-二氟-3-卤代吡啶-2-甲腈：
Figure BDA0000384097390000104
其中
W表示Cl、Br或者I；
d)将所述腈取代基水解，并通过用碘化物源、溴化物源或者氯化物源处理将式P的4-氨基-5,6-二氟-3-卤代吡啶-2-甲腈的6-位的氟取代基用碘取代基、溴取代基或者氯取代基交换，产生式Q的4-氨基-5-氟-3,6-二卤代吡啶-2-甲酰胺：
Figure BDA0000384097390000111
其中W和X独立表示Cl、Br或者I；
e)将式Q的4-氨基-5-氟-3,6-二卤代吡啶-2-甲酰胺用醇(R1OH)和布郎斯台德酸或者路易斯酸酯化，产生式F的4-氨基-5-氟-3,6-二卤代吡啶-2-甲酸酯：
Figure BDA0000384097390000112
其中W和X独立表示Cl、Br或者I；且
R1表示C1-C12烷基或者未取代的或者取代的C7-C11芳基烷基；以及
f)使得式F的4-氨基-5-氟-3,6-二卤代吡啶-2-甲酸酯与式G的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物在过渡金属催化剂的存在下偶联，产生式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，所述式G为：
R-Met                 G
其中R如前定义且Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)锡、铜或者B(OR2)(OR3)，其中R2和R3彼此独立地为氢、C1-C4烷基，或者一起形成亚乙基或者亚丙基。
本发明的另一方面为在本发明操作过程中产生的新的中间体，即选自下述的化合物：
a)
Figure BDA0000384097390000113
其中R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述基团取代有独立选自下述的1-4个取代基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或者C1-C4卤代烷氧基；
b)
其中X表示I、Br、Cl或者F，且Y1表示H、Cl、Br或者I；
c)
其中X表示I、Br、Cl或者F且Y1表示H、Cl、Br或者I；
d)
Figure BDA0000384097390000123
其中R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述基团取代有独立选自下述的1-4个取代基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或者C1-C4卤代烷氧基；
e)
Figure BDA0000384097390000124
其中W表示Cl、Br或者I；以及
f)
其中W表示Cl、Br或者I。
具体实施方式
本申请使用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”以及衍生的术语诸如“烷氧基”、“酰基”、“烷基硫基”和“烷基磺酰基”在其范围内包括直链、支链和环状部分。除非另作具体说明，否则其各自可为未取代的或者取代有一个或者多个取代基，所述取代基选自但不限于卤素、羟基、烷氧基、烷基硫基、C1-C6酰基、甲酰基、氰基、芳基氧基或者芳基，条件是所述取代基为立体化学相容的且满足化学键合和应变能的规则。术语“烯基”和“炔基”意在包括一个或者多个不饱和键。
本申请使用的术语“芳基烷基”是指具有总计7-11个碳原子的苯基取代的烷基，诸如苄基(–CH2C6H5)、2-甲基萘基(–CH2C10H7)和1-或者2-苯乙基(–CH2CH2C6H5或者–CH(CH3)C6H5)。所述苯基本身为未取代的或者取代有一个或者多个独立选自下述的取代基：卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C(O)OC1-C6烷基，或者其中两个相邻的取代基一起作为–O(CH2)nO–，其中n=1或者2，条件是所述取代基为立体化学相容的且满足化学键合和应变能的规则。
除非另作具体限制，否则术语“卤素”以及衍生的术语诸如“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
取代有独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或者C1-C4卤代烷氧基的1-4个取代基的苯基可具有任何取向，但是优选4-取代的苯基、2,4-二取代的苯基、2,3,4-三取代的苯基、2,4,5-三取代的苯基以及2,3,4,6-四取代的苯基异构体。
所述4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯由4,5,6-三氯吡啶-2-甲腈通过一系列步骤来制备，所述步骤包括氟交换、氨基化、卤素交换、卤化、腈水解、酯化和过渡金属辅助的偶联。各个步骤可以不同次序进行。
4,5,6-三氯吡啶-2-甲腈起始物质为已知的化合物；参见例如美国专利6,784,137B2的实施例15。
在氟交换反应中，所述氟化的吡啶-2-甲腈通过以下方法制备：针对待交换的每个环氯取代基，使得相应的氯化的吡啶-2-甲腈与至少一当量的氟离子源反应。
Figure BDA0000384097390000131
典型的氟离子源为碱金属氟化物，其包括氟化钠(NaF)、氟化钾(KF)和氟化铯(CsF)，其中KF和CsF是优选的。也可使用氟化物盐诸如四丁基氟化铵。优选地，所述反应在极性非质子溶剂或者反应介质诸如二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、六甲基磷酰胺(HMPA)或者四氢噻吩砜中进行。也可使用添加剂诸如冠醚或者相转移剂，其已知为增加氟交换速率。反应进行的温度并非是关键的但通常为约70℃至约180℃且优选为约80℃至约120℃。取决于在具体反应中采用何种溶剂，优选温度是可变的。一般而言，温度越低反应进行地越慢。本发明反应通常在剧烈振摇的存在下进行，这足以保持反应混合物的基本上均匀地分散。
在进行氟化反应时，所述反应混合物的添加的速率或者顺序并非是关键的。通常，将溶剂和碱金属氟化物混合，之后将氯化的吡啶-2-甲腈加入至反应混合物中。典型的反应通常需要约4至约100小时且通常在环境大气压进行。
尽管反应混合物的确切量并非是关键的，但是优选的是采用提供至少约等摩尔量的氟原子(基于在起始物质中待交换的氯原子的数目)的量的碱金属氟化物，即至少约等摩尔量的碱金属氟化物。在反应完成之后，通过采用标准分离和纯化技术来回收预期产物。
在氨基化中，使得4-氟吡啶-2-甲腈与氨反应，将氟原子用氨基代替。
尽管只需要化学量的氨，但是通常适宜使用大量过量的氨。所述反应在惰性溶剂优选极性非质子或者反应介质诸如DMSO、NMP、DMF、HMPA或者四氢噻吩砜中进行。可选择地，可使用含水氢氧化铵(NH4OH)，同时使用或者不使用有机溶剂。反应进行的温度并非是关键的，但是通常为约0℃至约45℃且优选约10℃至约30℃。
在进行氨基化时，将4-氟吡啶-2-甲腈溶于溶剂中，并在冷却下将氨加入至反应混合物中。通常使得过量的氨气鼓泡经过反应混合物。典型的反应通常需要约0.5至约5小时且通常在环境大气压进行。
在卤素交换和水解反应中，6-卤代吡啶-2-甲酰胺通过以下方法制备：使得相应的6-氟吡啶-2-甲腈与至少2当量的卤化氢(碘化氢(HI)、溴化氢(HBr)或者氯化氢(HCl))反应。
尽管仅需要2当量的卤化氢，但是通常适宜使用大量过量的卤化氢。反应在惰性有机溶剂中进行，其中特别优选C1-C4链烷酸。反应进行的温度并非是关键的，但是通常为约75℃至约150℃且优选为约100℃至约130℃。卤素交换适宜在密封容器中加压进行。
在进行卤化和水解反应中，可将6-氟吡啶-2-甲腈与卤化氢和链烷酸溶剂在密封反应器中加热。典型的反应通常需要约0.5至约24小时。通过采用标准分离和纯化技术来回收预期的6-卤代吡啶-2-甲酰胺产物。
在酯化反应中，使得吡啶-2-甲酰胺与醇在布郎斯台德酸或者路易斯酸的存在下反应。
Figure BDA0000384097390000152
强质子布郎斯台德酸(Bronstedacid)如硫酸和磷酸通常以化学量采用。也可使用路易斯酸(Lewisacid)诸如异丙醇钛(IV)。使用C1-C12烷基或者未取代的或者取代的预期酯的C7-C11芳基烷基醇作为溶剂来进行反应。反应适宜在密封反应器中通常以高于醇溶剂的沸点温度进行。
在进行酯化时，将吡啶-2-甲酰胺或者吡啶-2-甲腈加入至醇和酸的混合物中。尽管反应温度并非是关键的，但通常将其加热至80℃至140℃且保持约2至约24小时，优选加热至100℃至120℃且保持6至8小时。通过采用标准分离和纯化技术来回收预期产物。
往往适宜进行酯化步骤以及卤素交换步骤的后处理(workup)的结合。
在卤化反应时，通过与卤素源在惰性溶剂中反应来将氯、溴或者碘原子引入至吡啶-2-甲酸酯的3-位或者吡啶-2-甲腈的3-位。
Figure BDA0000384097390000153
当3-位的卤素原子为Cl时，所述氯源可为氯(Cl2)本身或者试剂诸如磺酰氯、N-氯代琥珀酰亚胺或者1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲。当使用氯或者磺酰氯时，使用大量过量的氯化剂。当使用氯气时，反应在惰性溶剂优选溶剂诸如二氯甲烷、二氯甲烷–水、四氯化碳或者乙酸中进行。当使用磺酰氯时，反应可在惰性溶剂诸如二氯甲烷或者纯的磺酰氯中进行。反应进行的温度并非是关键的，但是通常为约0℃至约45℃且优选为约10℃至约30℃。典型的反应通常需要约0.5至约5小时。氯化反应通常在环境大气压进行。在某些情况下，在这些条件下不发生氯化。可代替地使用具有管式反应器的蒸汽相氯化，其使用氯气。反应进行的温度通常为约350℃至约600℃且优选为约500℃至约600℃。氯化反应通常在环境大气压进行。
当使用的氯化剂为N-氯琥珀酰亚胺或者1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲时，使用化学量的氯化剂进行反应。对于使用1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲作为氯化剂的氯化，发现乙内酰脲中的两个氯均反应。反应在惰性极性溶剂诸如DMF或者乙腈中进行。反应进行的温度并非是关键的，但是通常为约20℃至约85℃且优选为约50℃至约80℃。当使用乙腈作为溶剂时，适宜在回流温度进行反应。典型的反应通常需要约0.5至约5小时。氯化反应通常在环境大气压进行。
当3-位的卤素原子是Br时，溴源可为溴(Br2)本身或者试剂诸如磺酰溴、N-溴代琥珀酰亚胺或者1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。当使用Br2作为溴化剂时，可采用大量过量，且反应在惰性溶剂优选溶剂诸如二氯甲烷、二氯甲烷–水或者乙酸中进行。反应进行的温度并非是关键的，但是通常为约0℃至约45℃且优选为约10℃至约30℃。典型的反应通常需要约0.5至约5小时。溴化反应通常在环境大气压进行。
当使用的溴化剂为N-溴代琥珀酰亚胺或者1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲时，使用化学量的溴化剂进行反应。反应在惰性极性溶剂诸如DMF或者乙腈中进行。反应进行的温度并非是关键的，但是通常为约20℃至约85℃且优选为约50℃至约80℃。当使用乙腈作为溶剂时，适宜在回流温度进行反应。典型的反应通常需要约0.5至约5小时。溴化反应通常在环境大气压进行。
当3-位的卤素原子为I时，所述碘源可为碘(I2)本身或者试剂诸如一氯化碘或者N-碘代琥珀酰亚胺。高碘酸可与I2结合使用。当I2用作为碘化剂时，可采用大量过量，且反应在惰性溶剂优选溶剂诸如二氯甲烷、二氯甲烷–水或者乙酸中进行。反应进行的温度并非是关键的，但是通常为约0℃至约45℃且优选为约10℃至约30℃。典型的反应通常需要约0.5至约5小时。所述碘化反应通常在环境大气压进行。
在偶联反应时，使得6-碘-、溴-或者氯吡啶-2-甲酸酯或者吡啶-2-甲腈与芳基、烷基或者烯基金属化合物在过渡金属催化剂的存在下反应，其中所述金属为Zn-卤化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)锡、铜或者B(OR2)(OR3)，其中R2和R3彼此独立地为氢、C1-C4烷基，或者一起形成亚乙基或者亚丙基。
Figure BDA0000384097390000171
“催化剂”为过渡金属催化剂，具体为钯催化剂如乙酸钯(II)或者二(三苯基膦)二氯化钯(II)，或者镍催化剂如乙酰丙酮镍(II)或者二(三苯基膦)二氯化镍(II)。另外，催化剂可由金属盐和配体如乙酸钯(II)和三苯基膦或者二氯化镍(II)和三苯基膦原位制备。这些原位催化剂可通过以下方法制备：首先使金属盐和配体反应，然后添加至反应混合物，或者直接将金属盐和配体单独添加至反应混合物。
通常，偶联反应在不存在氧的条件下使用惰性气体如氮气或者氩气实施。用于从偶联反应混合物排除氧的技术如用惰性气体鼓泡是本领域技术人员公知的。这种技术的实例描述在TheManipulation of Air-SensitiveCompounds,2nded.,D.F.Shriver,M.A.Drezdzon,Eds.；Wiley-Interscience,1986中。使用亚化学计算量的催化剂，通常为0.0001当量至0.1当量。任选地，可添加额外量的配体，从而提高催化剂稳定性和活性。另外，通常将添加剂如碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、KF、CsF和NaF添加至偶联反应。偶联反应通常需要1-5当量的这种添加剂，优选为1-2当量。任选地，可将水添加至偶联反应，从而提高这些添加剂的溶解性。偶联反应通常需要1至约3当量的芳基、烷基或者烯基的金属化合物，优选为1-1.5当量。反应在惰性溶剂如甲苯、四氢呋喃(THF)、二噁烷或者乙腈中实施。反应进行的温度并非是关键的，但是通常为约25℃至约150℃且优选为约50℃至约125℃。典型的反应通常需要0.5-24小时。通常不要求反应物的特定添加顺序。经常在操作上较简单的是，组合除了催化剂之外的所有反应物，然后将反应溶液去氧。在去氧后，可添加催化剂，从而开始偶联反应。
当芳基、烷基或者烯基的金属化合物的Met部分为Zn-卤化物、Zn-R或者铜时，反应性官能团的保护可能是必需的。例如，如果存在氨基取代基(-NHR或者–NH2)，那么可能需要保护这些反应性基团。在本领域中已知多种基团用于保护氨基，使其不与有机金属试剂反应。这种保护基团的实例描述在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rded.；Greene,T.W.；Wuts,P.G.M,Eds.;Wiley-Interscience,1999中。在R-Met中选择使用何种金属受许多因素影响，例如成本、稳定性、反应性和保护反应性官能团的需要。
通过任何这些方法得到的产物可通过常规方法如蒸发或者萃取来回收，并且可通过标准操作如重结晶或者色谱法来纯化。
提供以下实施例来示例说明本发明。
实施例
氟交换
实施例1a4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈
在氮气下向100毫升(mL)配备有机械搅拌器、热电偶和真空蒸馏顶部(vacuumdistillationhead)的三颈烧瓶中加入无水DMSO(50mL)和CsF(8.71克(g)，57.4毫摩尔(mmol))。将装置抽真空并在搅拌的同时加热至60℃，从而能够通过馏出DMSO(15mL)和痕量的水来干燥***。加入4,5,6-三氯吡啶-2-甲腈(3.4g,16.3mmol)。将反应混合物在75℃加热(20.5小时(h))，然后在110℃加热(2.5h)。加入额外的CsF(2.23g)，并继续在110℃加热额外的1小时。冷却后，在搅拌下将反应混合物倒入冷的饱和(satd)碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液中并用***(Et2O)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠(Na2SO4)干燥，滤过并真空浓缩得到棕色油状物(2.51g)：EIMSm/z158。
实施例1b4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈
Figure BDA0000384097390000181
向45mL不锈钢加压容器中加入4,5,6-三氯吡啶-2-甲腈(1.0g,4.8mmol)、无水KF(1.3g22.4mmol)、18-冠-6(180mg,0.7mmol)和无水乙腈(10mL)。将容器密封并在135℃加热10h。冷却后，由容器取样，此时经气相色谱(GC)分析表明所述混合物含有70%的4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈和30%的5-氯-4,6-二氟吡啶-2-甲腈：EIMS(70eV)m/z158(M+,100%),131(20%),176(M+,30%),174(M+,100%)。
实施例1c6-(4-氯苯基)-4,5-二氟吡啶-2-甲腈
Figure BDA0000384097390000191
1000mL三颈烧瓶配备有蒸馏顶部、氮气入口、机械搅拌器和热电偶。向烧瓶中载入CsF(93.6g,0.616mol)。加入无水DMSO(500mL)，并将混悬液抽真空/用氮气回填。将混悬液加热至80℃且保持30分钟。将DMSO(100mL)真空馏出，除去残留的水。加入4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶-2-甲腈(50g,0.1763mol)，并将溶液抽真空/用氮气回填。将反应混合物在氮气下加热至105℃。在105℃加热4小时后，GC分析显示反应完成。将反应混合物冷却至室温。将DMSO真空蒸馏除去。将残留物倒入冰水(500g)中并用乙酸乙酯(EtOAc；3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x200mL)、然后盐水(100mL)洗涤。将萃取物经无水Na2SO4干燥，滤过并真空浓缩得到棕色油状物，其在静置后结晶。经柱色谱法纯化(60-120目硅胶；用0-20%EtOAc–己烷梯度洗脱)得到白色固体(17g,39%)：mp89.0–90.8℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51–8.47(m,1H),7.92(d,JH-H=8.6Hz,2H),7.64(d,JH-H=8.6Hz,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.04(dd,JF-C=262,13Hz),148.16(dd,JF-C=9,2Hz),147.99(dd,JF-C=267,10Hz),135.72,131.17(dd,JF-C=15,3Hz),130.4(d,JF-C=6Hz),129.08(dd,JF-C=11,7Hz),128.91,118.93(d,JF-C=19Hz),115.96(d,JF-C=3Hz)；19FNMR(376.5MHz,DMSO-d6)δ-123.25(d,JF-F=18.82Hz),-141.07(d,JF-F=18.82Hz)；ESIMSm/z251([M]+)。C12H5ClF2N2的分析计算值：C,57.51；H,2.01；N,11.18。实测值：C,57.97；H,2.15；N,10.77。
氨基化
实施例2a4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲腈
Figure BDA0000384097390000201
将氢氧化铵(NH4OH)加入至粗4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(2.5g,15.8mmol)并在室温搅拌2h。将形成的棕色固体滤过，用水洗涤并干燥得到0.72g。经气相色谱–质谱(GC–MS)分析表明存在两个异构产物。将含水滤液用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发得到额外的棕色固体。合并两批产物并经硅胶色谱法纯化得到4-氨基-5,6-二氟-吡啶-2-甲腈(0.60g,24.4%)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,J=5.3Hz,1H,芳族),6.62(s,2H,NH2)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ157.0(dd,J=235,12Hz),151.7(dd,J=10,7Hz),139.5(dd,J=254,29Hz),128.8(d,J=19Hz),121.2(s),121.0(s)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-85.29(d,J=24.5Hz),-156.98(dd,J=24.5,5.2Hz)。
实施例2b4-氨基-3-氯-5,6-二氟吡啶-2-甲腈
Figure BDA0000384097390000202
将3-氯-4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(200g)在EtOAc(3L)中的溶液冷却至10℃。向其中缓慢加入14%NH4OH水溶液(1296g)，保持温度处于18–23℃。将水溶液由有机溶液分离。将有机相先后用饱和NaCl水溶液和水的50/50溶液(500mL)和饱和NaCl溶液(250mL)洗涤。将有机相在50℃真空浓缩至约500mL体积，此时产物结晶析出。向该淤浆中加入庚烷(1L)，并将混合物真空浓缩。将固体经滤过收集。将该固体用戊烷洗涤并真空干燥得到4-氨基-3-氯-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(173.8g,90%,99.6%的纯度)，其为白色晶状固体：mp190–191.5℃；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ150.03(dd,J=232.4,12.5Hz,C6),144.29(dd,J=11.4,6.9Hz,C4),133.72(dd,J=257.9,30.8Hz,C5),122.14(dd,J=19.6,4.9Hz,C2),119.31(s,C3),114.25(s,CN)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-91.24(d,J=24.2Hz),-154.97(d,J=24.2Hz)；EIMSm/z189([M]+)。C6H2ClF2N3的分析计算值：C,38.02；H,1.06；N,22.17。实测值：C.37.91；H.1.00；22.02。
实施例2c4-氨基-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶-2-甲腈
Figure BDA0000384097390000211
将6-(4-氯苯基)-4,5-二氟吡啶-2-甲腈(60g,0.24mol)溶于DMSO(1200mL)中。历时48小时的周期，使得氨气周期性鼓泡经过所述溶液达总计24小时。将反应混合物倒入冰水(2000g)中。将产物用EtOAc(3x500mL)萃取。将合并的有机层用水(5x500mL)、然后盐水(100mL)洗涤。将萃取物经无水Na2SO4干燥，滤过并真空浓缩得到白色固体(50g,84%)：mp185.3–187.8℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,JH-H=8.5Hz,2H),7.58(d,JH-H=8.5Hz,2H),7.21(d,JF-H=6.0Hz,1H),6.96(brs,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ141.86(d,JF-C=256Hz),144.81(d,JF-C=14Hz),143.80(d,JF-C=10Hz),134.34,132.87(d,JF-C=5Hz),130.3(d,JF-C=6Hz),128.56,128.38(d,JF-C=5Hz),117.43,115.08(d,JF-C=5Hz)；19FNMR(376.5MHz,DMSO-d6)δ-142.71；ESIMSm/z248([M]+)。C12H7ClFN3的分析计算值：C,58.20；H,2.85；N,16.97。实测值：C,57.82；H,3.022；N,16.10。
卤素交换、水解和酯化
实施例3a4-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000384097390000212
将4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(4.5g,6.45mmol)溶于30%HBr在乙酸(40mL)中的溶液。将溶液在帕尔反应容器中加热至120℃且保持3.0h。冷却后，将溶液真空浓缩。将残留物溶于甲醇(CH3OH；40mL)并转移返回至帕尔反应器中。加入浓硫酸(632mg,6.45mmol)，并将反应器在110℃加热7h。冷却后，将溶剂真空蒸发。将残留物溶于EtOAc并用饱和NaHCO3水溶液中和。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗产物经硅胶色谱法纯化(10–100%EtOAc在己烷中的溶液)得到黄色固体(2.87g,40%)：mp187–190℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J=6.2Hz,1H,芳族),6.88(s,2H,NH2),3.83(s,3H,CH3)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.8(s),144.7(d,J=252Hz),144.3(d,J=13Hz),143.1(d,J=5Hz),127.7(d,J=21Hz),113.1(d,J=5Hz),52.4(s)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-133.77(s)。
实施例3b4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶-2-甲酰胺和4-氨基-6-溴-3-氯-5- 氟吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000384097390000221
在密封、搅拌的反应容器中将4-氨基-3-氯-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(70g,0.37mol)和33%HBr在乙酸(700mL)中的混合物加热至120℃且保持2h。冷却至室温后，将上清液与大量的褐色固体分离并真空浓缩得到粘性深色残留物。将该残留物吸收至CH3OH(600mL)中并加入至保留在加压反应器中的褐色固体中。向该混合物中缓慢加入浓硫酸(H2SO4；40g,0.41mol)，并将反应器再次密封并加热至110℃且保持6h。将冷却反应混合物缓慢倒入饱和碳酸钠水溶液(Na2CO3；2L)和Et2O(1L)中。将***萃取物经MgSO4干燥，滤过并浓缩为褐色固体。将该固体经柱色谱法纯化得到4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(78g,75%)，其为精细的白色结晶：mp119–120℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(s,2H),3.87(s,3H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.54(s,C=O),144.63(d,J=256.3Hz,C5),142.60(d,J=4.9Hz,C2),140.55(d,J=13.6Hz,C4),125.61(d,J=21.0Hz,C6),116.65(s,C3),53.2(s,OMe)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-128.86；EIMSm/z284([M]+)。C7H5BrClFN2O2的分析计算值：C,29.66；H,1.78；N,9.88。实测值：C,30.03；H,1.80；N,9.91。
经柱色谱法还分离出4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶-2-甲酰胺(200mg)，其为浅褐色固体：mp.215℃分解(dec)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.64(s,C=O),148.02(d,J=4.8Hz,C2),142.31(d,J=233.2Hz,C5),141.86(d,J=14.0Hz,C4),124.13(d,J=19.9Hz,C6),112.55(d,J=2.1Hz,C3)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-131.56；EIMSm/z269([M]+)。C6H4BrClFN3O的分析计算值：C,26.84；H,1.50；N,15.65。实测值：C,26.95；H,1.52；N,15.16。
水解和酯化
实施例4a4-氨基-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000384097390000231
向1000mL密封管中载入4-氨基-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶-2-甲腈(30g,0.1211mol)和90%H2SO4(30mL)在CH3OH(500mL)中的溶液。将溶液在110℃加热7天。在冷却至室温后沉淀出白色固体。将反应混合物倒入冰水(300g)中，用饱和NaHCO3溶液中和，然后用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(3x100mL)、然后盐水洗涤。将萃取物经无水Na2SO4干燥，滤过并真空浓缩得到白色固体。经柱色谱法纯化(60–120目硅胶；用0-20%EtOAc–己烷梯度洗脱)得到白色固体(25g,44%)：mp176.8–178.9℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,JH-H=8.6Hz,2H),7.56(d,8.6Hz,2H),7.46(d,JH-F=6.3Hz,1H),6.64(brs,2H),3.38(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.44,147.69(d,JF-C=254Hz),144.82(d,JF-C=13Hz),143.72(d,JF-C=5Hz),142.56(d,JF-C=11Hz),133.34(d,JF-C=7Hz),130.75(d,JF-C=6Hz),128.88,112.44(d,JF-C=5Hz),52.73；19FNMR(376.5MHz,DMSO-d6)δ-145.01；ESIMSm/z281([M]+)。C13H10ClFN2O2的分析计算值：C,55.63；H,3.59；N,9.98。实测值：C,55.59；H,3.61；N,9.98。
偶联
实施例5a4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000384097390000232
向50mL配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中加入固体4-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g,4.02mmol)、2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.227g,5.02mmol)、二(三苯基膦)-二氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2；0.141g,0.201mmol)和KF(0.467g,8.03mmol)。将反应混合物用氮气冲洗，然后加入溶剂(3:1的乙腈–水,24mL)。将反应混合物在氮气下加热至回流且保持2h。冷却至室温后，将产物滤过，用乙腈、随后水洗涤，并在真空烘箱中干燥过夜得到产物(0.89g)，其为灰白色固体：mp204–206℃。额外的0.29g产物由滤液分离，合并的收率为89%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J=6.6Hz,1H),7.46(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),6.71(s,2H),3.93(s,3H),3.83(s,3H),3.31(s,4H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.82(s),153.17(d,J=249.5Hz),146.87(d,J=254.3Hz),143.83(dd,J=13.4,3.8Hz),143.69(d,J=4.3Hz),139.05(d,J=10.6Hz),128.20(d,J=3.2Hz),125.96(d,J=3.4Hz),125.42(d,J=3.6Hz),123.83(dd,J=14.3,3.1Hz),112.54(s),61.56(s),52.25(s)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-129.37(d,J=26.0Hz),-142.56(d,J=26.3Hz)。
实施例5b4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)吡啶-2-甲酸 甲酯
Figure BDA0000384097390000241
向250mL配备有回流冷凝器、氮气入口和热电偶的三颈烧瓶中加入4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(9.965g,41.7mmol)、2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(12.74g,52.1mmol)和KF(4.84g,83mmol)。加入乙腈(78mL)和水(26mL)。将反应混合物用氮气净化。加入Pd(PPh3)2Cl2(1.477g,2.10mmol,5mol%)，并将溶液在氮气下加热至70℃且保持2h。冷却至室温后，将形成的沉淀物滤过并用水洗涤。将沉淀物溶于EtOAc(约500mL)并用水、然后盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并使用旋转蒸发器将溶剂除去得到橙色固体，将其在真空烘箱中在50℃干燥(11.46g,76%的收率)：mp169–170.5℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.32(t,J=7.7Hz,1H),7.15(s,2H),3.96(s,3H),3.90(s,3H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.85(s),153.11(d,J=252.5Hz),146.29(s),144.52(d,J=4.3Hz),143.74(s),142.75(dd,J=227.1,14.0Hz),136.38(d,J=13.4Hz),128.58(d,J=3.2Hz),125.87(s),125.54(d,J=3.5Hz),122.89(dd,J=13.8,4.0Hz),113.01(d,J=3.0Hz),61.61(d,J=4.2Hz),52.70(s)；ESIMSm/z364([M+H]+)。C14H10Cl2F2N2O3的分析计算值：C,46.30；H,2.78；N,7.71。实测值：C,46.60；H,2.68；N,7.51。
实施例5c4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)吡啶-2-甲腈
Figure BDA0000384097390000251
将4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶-2-甲腈(0.37g,1.80mmol)、2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(0.549g,2.24mmol)和KF(0.209g,3.59mmol)的混合物吸收至乙腈(6.75mL)和水(2.25mL)中。将混合物搅拌并用氮气气氛鼓泡。加入Pd(PPh3)2Cl2(63mg,0.1mmol)，并将混合物再次用氮气鼓泡。然后将溶液在氮气下加热至75℃且保持2h。冷却后，形成沉淀物并经滤过收集，用水洗涤并真空干燥得到产物(0.34g)，其为灰白色固体。将水相用EtOAc(3x)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。经硅胶色谱法纯化得到额外的产物(0.12g)，其为白色固体。总收率78%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.45(s,2H),7.33(dd,J=8.5,7.2Hz,1H),3.94(s,3H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ152.97(d,J=253.2Hz),145.73(d,J=260.8Hz),143.82(d,J=13.7Hz),141.83(d,J=14.7Hz),138.45(d,J=14.8Hz),133.93–132.79(m),128.93(d,J=3.3Hz),127.74(s),126.37–125.10(m),122.08(dd,J=13.6,3.9Hz),119.34(d,J=4.5Hz),114.99(s),61.61(s)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-129.00(dd,J=28.2,7.0Hz,1F),-133.76(d,J=28.2Hz,1F)；ESIMSm/z330.1([M+H]+)。
实施例5d4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶-2-甲腈
Figure BDA0000384097390000252
向3000mL圆底烧瓶中载入4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(100g,0.482mol)、(4-氯苯基)硼酸(106g,0.6797mol)、三苯基膦(11.4g,0.0433mol)和磷酸氢二钾(K2HPO4；252g,1.4462mol)。加入乙腈(900mL)和水(300mL)。将反应混合物抽真空/用氮气回填。加入二(氰基苯基)二氯化钯(II)(Pd(PhCN)2Cl2；9.2g,0.0241mol)。将溶液抽真空/用氮气回填，然后回流搅拌5h。冷却至室温后沉淀出白色固体。将反应混合物倒入冰水(1000g)中并用EtOAc(3x500mL)萃取。将合并的有机层先后用水(3x500mL)和盐水(100mL)洗涤。将萃取物经无水Na2SO4干燥，滤过并真空浓缩得到白色固体(83g,61%)：mp142.2–144.6℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),7.71(d,J=8.56Hz,2H),7.61(d,J=8.56Hz,2H)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ158.52,144.49,135.64,135.26,133.20,131.64,131.16,129.84,128.81,116.5。C12H5Cl3N2的分析计算值：C,50.83；H,1.78；N,9.88。实测值：C,51.54；H,1.90；N,9.19。
卤化
实施例6a4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸 甲酯
Figure BDA0000384097390000261
将4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.5g,1.52mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.30g,1.52mmol)在乙腈(10mL)中的混合物加热至回流且保持1.5h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，然后经硅胶色谱法纯化(100%己烷至100%EtOAc梯度)得到浅棕色固体(0.53g,100%)：mp169–170.5℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.32(t,J=7.7Hz,1H),7.15(s,2H),3.96(s,3H),3.90(s,3H);.13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.8(s),153.1(d,J=253Hz),146.3(s),144.5(d,J=4Hz),143.7(s),142.8(dd,J=227,14Hz),136.4(d,J=13Hz),128.6(d,J=3Hz),125.9(s),125.5(d,J=4Hz),122.9(dd,J=14,4Hz),113.0(d,J=3Hz),61.6(d,J=4Hz),52.7(s)。C14H10Cl2F2N2O3的分析计算值：C,46.30；H,2.78；N,7.71。实测值：C,46.60；H,2.68；N,7.51。
实施例6b3-氯-4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈
Figure BDA0000384097390000262
使用管式反应器，其由具有混合区(长度=48.26厘米(cm),ID=1.58cm,T=290℃)和分开加热的反应区(长度=24.13cm,ID=1.58cm,T=550℃)的垂直式Hastelloy-C-276管组成。由1/8英寸不锈钢管的4脚部分组成的加热的蒸发区(180℃)连接至所述管式反应器的入口。以101mL/min使得氯气(5v%的Cl2，在N2中)按计量直接进入混合区。将4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(1.013g,79%湿的固体在己烷中的溶液)溶于四氯化碳(39.2g)。以0.1mL/min的速率使得该溶液按计量经过Gilson泵到达蒸发区，保证在混合区中与氯气混合前使得所述试剂处于气相中。将来自反应器流出液的冷凝液在分液罐(knock-outpot)中收集，所述分液罐在低于所述反应区约7英寸处安装。当运行完成时，将液体反应混合物由分液罐弃去。将样品经GC、NMR光谱和GC-MS分析。GC分析(Agilent6890***,柱:15mx0.32mmJ&WDB-5,0.25μm；温度程序:80℃保持2min,以20°/min变温至280℃,保持5min)显示，起始物质(4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈)和产物(3-氯-4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈)的峰面积比约为1:1.4。定量13CNMR结果显示，起始物质(4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈)和产物(3-氯-4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈)为混合物中的主要组分。起始物质与产物的摩尔比约为1.0:1.8。GC-MS证实产物的身份为3-氯-4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈。
当将来自如上所述的反应的混合物再一次加入至反应***中时，氯化产物(3-氯-4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈)的收率显著增加。使用两次氯化导致增加的转化，其中产物(3-氯-4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈)与起始物质的比为2.5:1.0。
实施例6c4-氨基-6-(4-氯苯基)-5-氟-3-碘吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000384097390000271
向250mL圆底烧瓶中载入4-氨基-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(25g,0.08906mol)、碘(18g,0.07125mol)和高碘酸(H5IO6；7.3g,0.03206mol)。加入CH3OH(100mL)。将反应混合物回流搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，然后溶于Et2O(500mL)。将***溶液用10%硫代硫酸钠(3x100mL)、水(3x100mL)、然后盐水洗涤。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥，滤过并真空浓缩得到橙色固体。由EtOAc–己烷(3:7)结晶得到淡橙色固体(30.5g,83%)：mp113.7–115.2℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),6.73(brs,2H),3.87(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.50,151.48(d,JF-C=5Hz),145.95(d,JF-C=13Hz),144.05(d,JF-C=257Hz),140.75(d,JF-C=9Hz),134.56,133.42(d,JF-C=5Hz),130.63(d,JF-C=6Hz),129.02,112.44(d,JF-C=5Hz),77.52,53.05；19FNMR(376.5MHz,DMSO-d6)δ-140.62；ESIMSm/z407([M]+)。C13H9ClFIN2O2的分析计算值：C,38.40；H,2.23；N,6.89。实测值：C,38.40；H,2.31；N,6.85。

Claims (5)

1.制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法，
Figure FDA0000384097380000011
其中
W表示Cl、Br或者I；
R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述基团取代有独立选自下述的1-4个取代基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或者C1-C4卤代烷氧基；且
R1表示C1-C12烷基或者未取代的或者取代的C7-C11芳基烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)将4,5,6-三氯吡啶-2-甲腈(式A)用氟离子源氟化，产生4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(式B)，
所述式A为：
Figure FDA0000384097380000012
所述式B为：
b)用氨将4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(式B)氨基化，产生4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(式C)：
Figure FDA0000384097380000014
c)将所述腈取代基水解，并通过用碘化物源、溴化物源或者氯化物源处理将4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(式C)的6-位的氟取代基用碘取代基、溴取代基或者氯取代基交换，产生式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酰胺：
Figure FDA0000384097380000021
其中X表示Cl、Br或者I；
d)将式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酰胺用醇(R1OH)和布郎斯台德酸或者路易斯酸酯化，产生式E的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯：
Figure FDA0000384097380000022
其中R1表示C1-C12烷基或者未取代的或者取代的C7-C11芳基烷基；
e)将式E的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯用卤素源卤化，产生式F的4-氨基-5-氟-3,6-二卤代吡啶-2-甲酸酯：
Figure FDA0000384097380000023
其中W和X独立表示Cl、Br或者I，
且R1如前定义；以及
f)使得式F的4-氨基-5-氟-3,6-二卤代吡啶-2-甲酸酯与式G的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物在过渡金属催化剂的存在下偶联，产生式I的4-氨基-3-卤代-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，其中所述式G为：
R-Met          G
其中R如前定义且Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)锡、铜或者B(OR2)(OR3)，其中R2和R3彼此独立地为氢、C1-C4烷基，或者一起形成亚乙基或者亚丙基。
2.制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法，
Figure FDA0000384097380000031
其中
W表示Cl、Br或者I；
R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述基团取代有独立选自下述的1-4个取代基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或者C1-C4卤代烷氧基；且
R1表示C1-C12烷基或者未取代的或者取代的C7-C11芳基烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)将4,5,6-三氯吡啶-2-甲腈(式A)用氟离子源氟化，产生4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(式B)，
所述式A为：
所述式B为：
b)用氨将4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(式B)氨基化，产生4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(式C)：
Figure FDA0000384097380000034
c)将所述腈取代基水解，并通过用碘化物源、溴化物源或者氯化物源处理将4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(式C)的6-位的氟取代基用碘取代基、溴取代基或者氯取代基交换，产生式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酰胺：
Figure FDA0000384097380000041
其中X表示Cl、Br或者I；
d)将式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酰胺用醇(R1OH)和布郎斯台德酸或者路易斯酸酯化，产生式E的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯：
Figure FDA0000384097380000042
其中X表示Cl、Br或者I，且
R1表示C1-C12烷基或者未取代的或者取代的C7-C11芳基烷基；
e)使得式E的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯与式G的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物在过渡金属催化剂的存在下偶联，产生式H的4-氨基-5-氟-6-(取代的)-吡啶-2-甲酸酯，
所述式G为：
R-Met                 G
其中R如前定义且Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)锡、铜或者B(OR2)(OR3)，其中R2和R3彼此独立地为氢、C1-C4烷基，或者一起形成亚乙基或者亚丙基，
所述式H为：
Figure FDA0000384097380000043
其中R和R1如前定义；以及
f)将式H的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯用卤素源卤化，产生式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯。
3.制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法，
Figure FDA0000384097380000051
其中
W表示Cl、Br或者I；
R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述基团取代有独立选自下述的1-4个取代基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或者C1-C4卤代烷氧基；且
R1表示C1-C12烷基或者未取代的或者取代的C7-C11芳基烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)使得4,5,6-三氯吡啶-2-甲腈(式A)与式G的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物在过渡金属催化剂的存在下偶联，产生式J的4,5-二氯-6-(取代的)吡啶-2-甲腈，
所述式A为：
Figure FDA0000384097380000052
所述式G为：
R-Met                  G
其中R如前定义且Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)锡、铜或者B(OR2)(OR3)，其中R2和R3彼此独立地为氢、C1-C4烷基，或者一起形成亚乙基或者亚丙基，
所述式J为：
Figure FDA0000384097380000053
其中R如前定义；
b)将式J的4,5-二氯-6-(取代的)吡啶-2-甲腈用氟离子源氟化，产生式K的4,5-二氟-6-(取代的)吡啶-2-甲腈：
Figure FDA0000384097380000061
其中R如前定义;
c)用氨将式K的4,5-二氟-6-(取代的)吡啶-2-甲腈氨基化，产生式L的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲腈：
Figure FDA0000384097380000062
其中R如前定义；
d)将式L的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲腈用酸水解，产生式M的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酰胺：
Figure FDA0000384097380000063
其中R如前定义；
e)将式M的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酰胺用醇(R1OH)和布郎斯台德酸或者路易斯酸酯化，产生式N的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯：
Figure FDA0000384097380000064
其中R和R1如前定义；以及
f)将式N的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯用卤素源卤化，产生式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯。
4.制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法，
Figure FDA0000384097380000065
其中
W表示Cl、Br或者I；
R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述基团取代有独立选自下述的1-4个取代基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或者C1-C4卤代烷氧基；且
R1表示C1-C12烷基或者未取代的或者取代的C7-C11芳基烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)将4,5,6-三氯吡啶-2-甲腈(式A)用氟离子源氟化，产生4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(式B)，
所述式A为：
Figure FDA0000384097380000071
所述式B为：
Figure FDA0000384097380000072
b)将4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(式B)用卤素源卤化，产生式O的4,5,6-三氟-3-卤代吡啶-2-甲腈：
Figure FDA0000384097380000073
其中
W表示Cl、Br或者I；
c)用氨将式O的4,5,6-三氟-3-卤代吡啶-2-甲腈氨基化，产生式P的4-氨基-5,6-二氟-3-卤代吡啶-2-甲腈：
Figure FDA0000384097380000074
其中
W表示Cl、Br或者I；
d)将所述腈取代基水解，并通过用碘化物源、溴化物源或者氯化物源处理将式P的4-氨基-5,6-二氟-3-卤代吡啶-2-甲腈的6-位的氟取代基用碘取代基、溴取代基或者氯取代基交换，产生式Q的4-氨基-5-氟-3,6-二卤代吡啶-2-甲酰胺：
其中W和X独立表示Cl、Br或者I；
e)将式Q的4-氨基-5-氟-3,6-二卤代吡啶-2-甲酰胺用醇(R1OH)和布郎斯台德酸或者路易斯酸酯化，产生式F的4-氨基-5-氟-3,6-二卤代吡啶-2-甲酸酯：
Figure FDA0000384097380000082
其中W和X独立表示Cl、Br或者I，且
R1表示C1-C12烷基或者未取代的或者取代的C7-C11芳基烷基；以及
f)使得式F的4-氨基-5-氟-3,6-二卤代吡啶-2-甲酸酯与式G的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物在过渡金属催化剂的存在下偶联，产生式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，所述式G为：
R-Met                   G
其中R如前定义且Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)锡、铜或者B(OR2)(OR3)，其中R2和R3彼此独立地为氢、C1-C4烷基，或者一起形成亚乙基或者亚丙基。
5.化合物，选自：
a)
Figure FDA0000384097380000083
其中R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述基团取代有独立选自下述的1-4个取代基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或者C1-C4卤代烷氧基；
b)
Figure FDA0000384097380000091
其中X表示I、Br、Cl或者F，且Y1表示H、Cl、Br或者I；
c)
Figure FDA0000384097380000092
其中X表示I、Br、Cl或者F，且Y1表示H、Cl、Br或者I；
d)
Figure FDA0000384097380000093
其中R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述基团取代有独立选自下述的1-4个取代基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或者C1-C4卤代烷氧基；
e)
其中W表示Cl、Br或者I；以及
f)
Figure FDA0000384097380000095
其中W表示Cl、Br或者I。
CN201280014129.7A 2011-01-25 2012-01-24 4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法 Expired - Fee Related CN103458689B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161435936P 2011-01-25 2011-01-25
US61/435,936 2011-01-25
PCT/US2012/022289 WO2012103045A1 (en) 2011-01-25 2012-01-24 Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituted)picolinates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103458689A true CN103458689A (zh) 2013-12-18
CN103458689B CN103458689B (zh) 2015-09-23

Family

ID=46544650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280014129.7A Expired - Fee Related CN103458689B (zh) 2011-01-25 2012-01-24 4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8754231B2 (zh)
EP (1) EP2667712B1 (zh)
JP (1) JP5781171B2 (zh)
KR (2) KR20150013334A (zh)
CN (1) CN103458689B (zh)
AR (1) AR085020A1 (zh)
AU (1) AU2012209281B2 (zh)
BR (2) BR112013018945A2 (zh)
CA (1) CA2825468C (zh)
CO (1) CO6731129A2 (zh)
HK (1) HK1188684A1 (zh)
IL (1) IL227647B (zh)
MX (1) MX338962B (zh)
PL (1) PL2667712T3 (zh)
RU (1) RU2542985C1 (zh)
SG (1) SG192101A1 (zh)
TW (1) TWI537252B (zh)
UA (1) UA109806C2 (zh)
WO (1) WO2012103045A1 (zh)
ZA (1) ZA201305582B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113015721A (zh) * 2018-09-19 2021-06-22 科迪华农业科技有限责任公司 毒莠定卤素类似物的制备

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2725903B1 (en) * 2011-06-30 2020-04-15 Dow AgroSciences LLC 3-alkoxy, thioalkyl and amino-4-amino-6-(substituted)picolinates and their use as herbicides
AR091856A1 (es) 2012-07-24 2015-03-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparacion de 4-amino-5-fluor-3-halo-6-(substituido) picolinatos
AR092355A1 (es) 2012-07-24 2015-04-15 Dow Agrosciences Llc Fluoruros de fluoropicolinoilo y procesos para su preparacion
WO2014093580A1 (en) * 2012-12-13 2014-06-19 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-chloro-6-(substituted)picolinates
TW201609651A (zh) 2013-11-12 2016-03-16 陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程（一）
BR102014028164A2 (pt) * 2013-11-12 2015-09-08 Dow Agrosciences Llc processo para fluoração de compostos
BR102014028162A2 (pt) 2013-11-12 2015-09-08 Dow Agrosciences Llc processo para fluoração de compostos
TWI726900B (zh) 2015-08-04 2021-05-11 美商陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程
TWI759311B (zh) * 2016-07-07 2022-04-01 美商陶氏農業科學公司 製備4-烷氧基-3-(醯基或烷基)氧基吡啶醯胺之方法
JP7240332B2 (ja) * 2018-02-02 2023-03-15 関東電化工業株式会社 水素及びフッ素及び／または塩素を含有したブタジエン骨格を有する化合物の製造方法
EP4121416A1 (en) 2020-03-18 2023-01-25 Corteva Agriscience LLC Improved synthesis of 6-aryl-4-aminopicolinates
WO2021188639A1 (en) 2020-03-18 2021-09-23 Corteva Agriscience Llc Improved synthesis of 4-amino-6-(heterocyclic)picolinates

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3285925A (en) * 1962-03-06 1966-11-15 Dow Chemical Co Amino-trichloropicolinic acid compounds
US3629424A (en) * 1967-12-26 1971-12-21 Dow Chemical Co Cyanofluoropyridines and fungicidal compositions and methods for using the same
US3803159A (en) * 1967-12-26 1974-04-09 Dow Chemical Co Fluorine containing cyanopyridines
CN1416419A (zh) * 2000-01-14 2003-05-07 美国陶氏益农公司 4－氨基吡啶甲酸酯和它们作为除草剂的应用
US6784137B2 (en) * 2001-07-30 2004-08-31 Dow Agrosciences Llc 6-aryl-4-aminopicolinates and their use as herbicides
WO2006062979A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 E.I. Dupont De Nemours And Company Herbicidal 6-cyclopropyl-substitute 4-aminopicolinic acid derivatives
US20090088322A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-02 Dow Agrosciences Llc 2-substituted-6-amino-5-alkyl, alkenyl or alkynyl-4-pyrimidinecarboxylic acids and 6-substituted-4-amino-3- alkyl, alkenyl or alkynyl picolinic acids and their use as herbicides

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325272A (en) * 1965-06-23 1967-06-13 Dow Chemical Co Plant growth control methods and compositions
CN1042333C (zh) * 1992-10-14 1999-03-03 美国氰胺公司 5,6－二取代－3－吡啶甲基卤化铵类化合物及其制备方法
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
US6297197B1 (en) 2000-01-14 2001-10-02 Dow Agrosciences Llc 4-aminopicolinates and their use as herbicides
UA82358C2 (uk) * 2003-04-02 2008-04-10 Дау Агросайенсиз Ллс 6-алкіл або алкеніл-4-амінопіколінати гербіцидна композиція, спосіб боротьби з небажаною рослинністю
CA2626103C (en) * 2006-01-13 2013-07-30 Dow Agrosciences Llc 6-(poly-substituted aryl)-4-aminopicolinates and their use as herbicides
US8252938B2 (en) * 2009-06-08 2012-08-28 Dow Agrosciences, Llc. Process for the preparation of 6-(aryl)-4-aminopicolinates
GB0910766D0 (en) * 2009-06-22 2009-08-05 Syngenta Ltd Chemical compounds

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3285925A (en) * 1962-03-06 1966-11-15 Dow Chemical Co Amino-trichloropicolinic acid compounds
US3629424A (en) * 1967-12-26 1971-12-21 Dow Chemical Co Cyanofluoropyridines and fungicidal compositions and methods for using the same
US3803159A (en) * 1967-12-26 1974-04-09 Dow Chemical Co Fluorine containing cyanopyridines
CN1416419A (zh) * 2000-01-14 2003-05-07 美国陶氏益农公司 4－氨基吡啶甲酸酯和它们作为除草剂的应用
US6784137B2 (en) * 2001-07-30 2004-08-31 Dow Agrosciences Llc 6-aryl-4-aminopicolinates and their use as herbicides
CN1551876A (zh) * 2001-07-30 2004-12-01 �ݶ�ũ�����޹�˾ 6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯及其作为除草剂的用途
WO2006062979A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 E.I. Dupont De Nemours And Company Herbicidal 6-cyclopropyl-substitute 4-aminopicolinic acid derivatives
US20090088322A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-02 Dow Agrosciences Llc 2-substituted-6-amino-5-alkyl, alkenyl or alkynyl-4-pyrimidinecarboxylic acids and 6-substituted-4-amino-3- alkyl, alkenyl or alkynyl picolinic acids and their use as herbicides
US20100041556A1 (en) * 2007-10-02 2010-02-18 Dow Agrosciences Llc 2-substituted-6-amino-5-alkyl, alkenyl or alkynyl-4-pyrimidinecarboxylic acids and 6-substituted-4-amino-3-alkyl, alkenyl or alkynyl picolinic acids and their use as herbicides

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113015721A (zh) * 2018-09-19 2021-06-22 科迪华农业科技有限责任公司 毒莠定卤素类似物的制备

Also Published As

Publication number Publication date
US8993772B2 (en) 2015-03-31
EP2667712B1 (en) 2016-08-31
MX2013008602A (es) 2013-12-09
JP2014505073A (ja) 2014-02-27
RU2013139379A (ru) 2015-03-10
KR101537880B1 (ko) 2015-07-17
BR112013018945A2 (pt) 2017-05-02
TWI537252B (zh) 2016-06-11
KR20150013334A (ko) 2015-02-04
CN103458689B (zh) 2015-09-23
AU2012209281B2 (en) 2015-06-25
RU2542985C1 (ru) 2015-02-27
CO6731129A2 (es) 2013-08-15
PL2667712T3 (pl) 2017-06-30
EP2667712A4 (en) 2014-06-04
MX338962B (es) 2016-05-06
JP5781171B2 (ja) 2015-09-16
WO2012103045A1 (en) 2012-08-02
US20120190859A1 (en) 2012-07-26
HK1188684A1 (zh) 2014-05-16
KR20130121952A (ko) 2013-11-06
SG192101A1 (en) 2013-08-30
IL227647A0 (en) 2013-09-30
CA2825468A1 (en) 2012-08-02
US8754231B2 (en) 2014-06-17
EP2667712A1 (en) 2013-12-04
US20140206881A1 (en) 2014-07-24
UA109806C2 (uk) 2015-10-12
TW201309648A (zh) 2013-03-01
AR085020A1 (es) 2013-08-07
ZA201305582B (en) 2014-09-25
CA2825468C (en) 2016-08-23
IL227647B (en) 2018-10-31
BR102012001643A2 (pt) 2014-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103458689B (zh) 4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法
CN103874685B (zh) 4-氨基-3-氯-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法
KR20130121949A (ko) 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법
CN103429082A (zh) 4-氨基-3-氯-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法
CN106278850A (zh) 丙硫菌唑中间体1‑氯‑1‑乙酰基环丙烷的合成方法
CN104994733A (zh) 制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法
CN104583183B (zh) 氟吡啶甲酰基氟化物及其制备方法
Nakao et al. Biaryl synthesis using highly stablearyl [2-(hydroxymethyl) phenyl] dimethylsilanes and aryl iodides under fluoride-free conditions
US7692048B2 (en) Method for producing fluorine-containing halide
CN104672121B (zh) 2r‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法
CN106977453A (zh) 制备4‑氨基‑5‑氟‑3‑氯‑6‑(取代的)吡啶甲酸酯的方法
CN109734705A (zh) 一种经脱卤烷基化制备n-杂环芳烃衍生物的方法
CN105732648A (zh) 一种吡咯并呋喃的含氮杂环化合物及合成方法
CN109956926A (zh) 一种放射性同位素碳-14标记吡虫啉的合成方法
JP5963167B2 (ja) 有機色素ｍｋ−２の製造方法
EP2474535B1 (en) Synthetic method of montelukast sodium intermediate
CN105503897B (zh) 非对称苯并菲并三呋喃/噻吩及其衍生物及制备方法
CN106146457A (zh) 一种5-氯-2-酰氯噻吩中间体及其制备方法
CN104803912B (zh) 一种医药中间体喹啉化合物的合成方法
CN104230926A (zh) 米诺膦酸关键中间体的制备方法
CN104311377A (zh) 一种联苯类化合物的合成方法
CN104860908B (zh) 一种合成bnc105的方法
CN113773246B (zh) 一种2-取代-4-三氟甲基吡啶的制备方法
CN108976198A (zh) 一种3-(4-吡啶)吲哚类化合物的合成方法
CN116813454B (zh) 一种紫檀芪的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1188684

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1188684

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150923

Termination date: 20200124

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee