CN102827087B

CN102827087B - 一种厄洛替尼的合成方法

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Publication number: CN102827087B
Application number: CN201210199992.6A
Authority: CN
Inventors: 孙健; 晏燕; 王超
Original assignee: Chengdu Institute of Biology of CAS
Current assignee: Chengdu Institute of Biology of CAS
Priority date: 2012-06-18
Filing date: 2012-06-18
Publication date: 2015-03-25
Anticipated expiration: 2032-06-18
Also published as: CN102827087A

Abstract

本发明涉及一种N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉（厄洛替尼）及其盐酸盐的合成方法。该方法包括以4,5-二取代-2-胺基苯甲腈I与醋酸甲脒或甲酰胺来完成关环得到中间体6,7-取代的4-胺基喹唑啉II。所述方法操作简便，条件温和收率高，具有工业化应用前景。

Description

一种厄洛替尼的合成方法

技术领域

本发明涉及一种N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉（厄洛替尼）及其盐酸盐的合成方法。

背景技术

盐酸厄洛替尼（Erlotinib Hydrochloride），又名特罗凯（Tarceva），作为一种治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC，Non-Small-CellLung Cancer）的新型药物，是首个选择性作用于表皮生长因子酪氨酸激酶的抑制剂，多项临床研究表明其疗效确切，毒副作用小，可以显著地提高病人的生存质量，延长生存期，并且在晚期胰腺癌、头颈部恶性肿瘤的治疗中均显现了一定的临床应用价值。

盐酸厄洛替尼的化学结构式如下：

关于盐酸厄洛替尼的合成方法文献报道很多，但归结起来不外乎两种策略：一种是如专利US 5747498、CN1860105A、WO2011076813A1、WO2007006091、CN101735157A等报道的通过4-取代喹唑啉与芳香胺发生亲核取代得到厄洛替尼（Scheme 1），另一种是如Organic ProcessResearch&Development 2007,11,813-816报道的通过Dimroth重排合成厄洛替尼（Scheme 2）。

其中R是羟基、苄氧基、甲氧基或2-甲氧乙氧基。

发明内容

本发明的目的在于提供一条全新的N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉（厄洛替尼）及其盐酸盐的合成方法。该方法包括重要的中间体化合物6,7-二取代喹唑啉-4-胺II，且该方法操作简便，条件温和，收率高，具有工业化应用前景。

本发明的目的是通过下述具体技术方案来实现的：

A.4,5-二取代-2-胺基苯甲腈I与醋酸甲脒或甲酰胺发生关环反应，得到6,7-二取代喹唑啉-4-胺II；

B.6,7-二取代喹唑啉-4-胺II与间氟苯甲醛或保护的间卤苯甲醛反应，得到重要中间体化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III；

C.N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III在酸性条件下脱缩醛保护基和叔丁氧羰基，或在催化氢化作用下脱苄基得到N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉IV；

D.用Bestmann Ohira试剂或Wittig试剂将化合物IV的甲酰基转化成炔基，得到厄洛替尼或厄洛替尼的前体化合物V；

E.若厄洛替尼的前体化合物V的6,7-取代基是羟基或保护的羟基，还需通过进一步反应完成甲氧基乙基化，以合成厄洛替尼或盐酸厄洛替尼。

上述制备方法中所涉及到的具体化合物结构及合成路线如下：

其中R₁是羟基、苄氧基、甲氧基或2-甲氧乙氧基；R₂是氢、苄基或叔丁氧羰基；R₃是甲酰基或保护的甲酰基。

进一步地，步骤A按下述方法进行：在常压、氮气保护下，1.0~6.0eq醋酸甲脒与4,5-二取代-2-胺基苯甲腈I在乙二醇甲醚中于室温至回流条件下反应关环，反应完全后，过滤，旋干滤液得到6,7-二取代喹唑啉-4-胺II，也可以与甲酰胺在170~280℃下或在微波辅助下发生关环。

步骤B是6,7-二取代喹唑啉-4-胺II在金属催化剂与碱共同作用下与保护的间卤苯甲醛发生的偶联反应得到R₃是保护的甲酰基的中间体化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III或在碱的作用下与间氟苯甲醛发生芳香亲核取代反应—S_NAr，得到R₃是甲酰基的中间体化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III。

更进一步地，其中步骤B中偶联反应是按下述方法进行：在常压、氮气保护下，将保护的间卤苯甲醛与6,7-二取代喹唑啉-4-胺II溶解在溶剂中，在金属、配体和碱的作用下在25~150℃反应5~24h，反应完全后，过滤除去不溶物，滤液旋干即得到中间体化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III。

其中所述的溶剂为乙二醇二甲醚、甲苯或四氢呋喃。

更进一步地，其中步骤B中偶联反应是通过醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或氯化钯中的一种或几种催化剂与1,1'-双二苯基膦二茂铁、2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘或4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或几种配体形成的络合物和碳酸钾、叔丁钾、碳酸铯或甲醇钠中的一种碱共同作用实现的。

更进一步地，其中步骤B中偶联反应中催化剂与中间体化合物II的摩尔比为0.001:1~0.1:1，配体与中间体化合物II的摩尔比为0.01:1~0.5:1，碱与中间体化合物II的摩尔比为1:1~10:1，反应溶剂为乙二醇二甲醚、甲苯或四氢呋喃。

另外，步骤B中芳香亲核取代反应是在碳酸铯、碳酸钾、醋酸钠或三乙胺中的一种或几种碱的作用下进行的；碱与中间体化合物II的摩尔比为2:1~10:1，反应温度为50~120℃，溶剂为甲苯或二甲基甲酰胺。

具体地，步骤B中芳香亲核取代反应是按下述方法进行的：在常压、氮气保护下，将间氟苯甲醛与6,7-二取代喹唑啉-4-胺II溶解在甲苯或二甲基甲酰胺中，加入1.0~4.0eq无水碳酸钾或三乙胺，在50~120℃反应0.5~4h，反应完全后，过滤除去不溶物，滤液旋干即得到中间体化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III。

步骤C按下述方法进行：N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III或其衍生物在氯仿中与2.0~5.0eq三氟醋酸反应或在甲醇中与2.0~6.0eq 1N~5N盐酸反应，温度均控制在25~80℃，反应2~5h将保护的醛基水解及其脱除氮上的叔丁氧羰基；若R2是苄基，则通过催化氢化脱苄基得到N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉IV。

步骤D按下述方法进行：在常压、氮气保护下，N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉IV溶在无水甲醇中，加入1.0~10.0eq无水碳酸钾、1.0~5.0eq Bestmann Ohira试剂，室温反应2~3h，反应完毕，过滤，旋干有机溶剂，得到N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉，即厄洛替尼或厄洛替尼的前体化合物V；也可以使N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉IV与Wittig试剂反应，将醛基转化成炔基。

步骤E按下述方法进行：在常压、氮气保护下，将6,7-取代基是羟基或保护的羟基的厄洛替尼的前体化合物V与2.0~5.0eq 2-氯代乙基甲基醚溶解在丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺中，加入2.0~5.0eq碳酸钾，在回流条件下反应5~24h，待反应完全后，过滤，滤液旋干，用叔丁基甲基醚重结晶即得到厄洛替尼。

本发明还涉及一种合成厄洛替尼盐酸盐的方法，该方法是将用上述方法合成厄洛替尼与氯化氢气体在室温下反应得到。

本发明的有益效果在于：

应用4,5-二取代-2-胺基苯甲腈I与醋酸甲脒或甲酰胺来完成关环得到中间体6,7-取代的4-胺基喹唑啉II，条件温和，操作简便，收率高。

具体实施方式

下面通过具体实施例来帮助具体理解本发明，以下都只是举例说明，但不是仅有的。其他任何类似本发明原理下所做的修改与修饰、替代、组合、简化均应为本发明的简单置换，均在本发明的保护范围内。

实施例1

（1）6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺的制备：在常压、氮气保护下，将4,5-二甲氧基乙氧基-2-胺基苯甲腈（5.32g，20mmol）（其合成参见Heterocycles 2007,71,39~48）与醋酸甲脒（8.33g，80mmol）加到一100mL圆底烧瓶中，然后加入50mL乙二醇甲醚，在回流条件下反应3h，TLC监测反应，待反应完全后，冷却至室温，过滤，将滤液旋干，粗品用甲醇重结晶得到灰白色固体3.81g，收率为65%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.32(s,1H),7.63(brs,2H),7.62(s,1H),7.12(s,1H),4.18~4.15(m,4H),3.70~3.67(m,4H),3.28(s,6H).

（2）N-[3-（1,1-乙撑二氧甲基）苯基]-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉：在常压、氮气保护下，将6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺（3.66g，12.5mmol）、乙二醇保护的间溴苯甲醛（11.4g，50mmol）、氯化钯（230.5mg，1.3mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（3.62g，6.25mmol）、叔丁醇钠（9.61g，100mmol）加入150mL圆底烧瓶中，然后加入50mL甲苯,在50℃下反应17h。TLC监测反应，待反应完全后，反应液缓慢冷却至室温，过滤，用旋转蒸发仪将溶液旋干，得到的粗品用二氯甲烷重结晶得到N-[3-（1,1-乙撑二氧甲基）苯基]-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉4.21g，黄色固体，收率为76%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.55(s,1H),8.45(s,1H),7.98(d,1H,J=8.1Hz),7.90(s,1H),7.79(s,1H),7.40(dd,1H,J=8.0,7.8Hz),7.22(s,1H),7.17(d,1H,J=7.6Hz),5.75(s,1H),4.30~4.27(m,4H),4.08~4.05(m,4H),3.78-3.37(m,4H),3.35(s,6H).

（3）N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉的制备：在常压、氮气保护下，将N-[3-（1,1-乙撑二氧甲基）苯基]-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉（4.43g，10mmol）溶解到50mL三氯甲烷中，冷至0℃，在搅拌下慢慢滴加三氟乙酸（3mL，40mmol），滴加完后，混合液升温至25℃反应8h，TLC监测反应，待反应完全，旋干即可得到N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉3.63g，橙色固体，收率为91%。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)=10.05(s,1H),8.68(s,1H),8.24(s,1H),8.13(d,1H,J=8.0Hz),7.66(dd,1H,J=8.0,7.8Hz),7.59(d,1H,J=7.8Hz),7.41(s,1H),7.23(s,1H),4.33~4.27(m,4H),3.87~3.84(m,4H),3.47(s,3H),3.36(s,3H).

（4）盐酸厄洛替尼的合成：在常压、氮气保护下，将无水碳酸钾（0.48g，3.5mmol）置于一50mL的烧瓶中，然后加入15mL无水甲醇、N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉（0.4g，1mmol）、Bestmann Ohira试剂（0.96g，5.0mmol）(其合成参见Tetrahedron2006,62(28),6673-6680)，在20℃反应0.5h，反应液用硅藻土过滤，滤液旋干得厄洛替尼0.36g，收率为92%。将厄洛替尼溶于无水甲醇中，通入氯化氢气体，在室温下反应1.5h，析出固体，过滤，将固体烘干得到盐酸厄洛替尼0.39g，白色固体，收率98%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=11.42(s,1H),8.86(s,1H),8.38(s,1H),7.88(s,1H),7.78(d,1H,J=8.0Hz),7.38~7.55(m,3H),4.32~4.38(m,4H),4.29(s,1H),3.77(m,4H),3.36(s,6H).

实施例2

（1）N-叔丁氧羰基-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺的制备：在常压、氮气保护下，将4,5-二甲氧基乙氧基-2-胺基苯甲腈（13.31g，50mmol）与甲酰胺100mL加到一250mL圆底烧瓶中，在微波辅助下反应2h，TLC监测反应，待反应完全后，用旋转蒸发仪将大部分溶液旋掉，再加100mL水，***萃取（3×50mL），有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液旋干，粗品用甲醇重结晶得到6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺11.87g，灰色固体，收率为81%。6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺（7.33g，25mmol）溶于100mL二氧六环和100mL水的混合溶剂中，冷至0℃，滴加40%的NaOH水溶液5mL，然后加入叔丁基二碳酸酯（10.91g，50mmol），室温下搅拌。待反应完后（TLC监测），减压蒸出部分溶剂，用***提取。水相中加入乙酸乙酯100mL，冰浴冷却下用6N盐酸酸化到pH值为1~2，分离有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，得到淡黄色的N-叔丁氧羰基-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺9.44g，收率为96%。

（2）N-叔丁氧羰基-N-[3-（1,1-乙撑二氧甲基）苯基]-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉的制备：在常压、氮气保护下，N-叔丁氧羰基-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉（1.97g，5mmol）、乙二醇保护的间氯苯甲醛（2.76g，15mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（4.58mg，0.005mmol）、1,1'-双二苯基膦二茂铁（27.72mg，0.05mmol）、碳酸铯（16.29g，50mmol）加到一100mL圆底烧瓶中，然后加入30mL甲苯，在100℃反应8h。TLC监测反应，待反应完全后，反应液缓慢冷却至室温，过滤用旋转蒸发仪将溶液旋干，得到的粗品重结晶得到N-叔丁氧羰基-N-[3-（1,1-乙撑二氧甲基）苯基]-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉2.33g，收率为86%。

（3）N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉的制备：在常压、氮气保护下，N-叔丁氧羰基-N-[3-（1,1-乙撑二氧甲基）苯基]-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉（6.52g，12mmol）溶解到40mL甲醇中，搅拌下慢慢滴加3.5N盐酸（6.8mL，24mmol），滴加完后，混合液在35℃反应3h，TLC监测反应，待反应完全，旋干即可得到N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉4.22g，为一橙色固体，收率为88%。

（4）盐酸厄洛替尼的合成：在常压、氮气保护下，将三苯基膦甲基叶立德（0.54g，1.25mmol）溶于10mL THF中，冷至-78℃，分批加入叔丁醇钾（0.56g，5mmol），并保持在-78℃反应30分钟，再慢慢滴入用5mL THF溶解的N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉（0.40g，1mmol），滴完后，混合液慢慢升温，并在50℃反应2h。TLC监测反应完全后，过滤，滤液旋干，用纯石油醚洗即可得到厄洛替尼0.36g，收率为91%。将厄洛替尼溶于无水甲醇中，通入氯化氢气体，在室温反应3h，析出固体，过滤将固体烘干得到盐酸厄洛替尼0.38g，为白色固体，收率98%。

三苯基膦甲基叶立德可以商业购买，也可采取以下方法制备：在常压、氮气保护下，二溴甲烷（7mL，100mmol）与三苯基膦（26.2g，100mmol）溶于100mL甲苯中，在回流条件下反应。TLC监测反应完全后，过滤，滤饼用丙酮（3×100mL）洗，在红外灯下烘干可得白色固体42.29g，收率为97%。

实施例3

（1）N-苄基-6,7-二苄氧基喹唑啉-4-胺的制备：在常压、氮气保护下，将4,5-二苄氧基-2-胺基苯甲腈（8.25g，25mmol）（其合成参见Heterocycles 2007,71,39~48）与醋酸甲脒（4.12g，40mmol）加到一150mL圆底烧瓶中，然后加入50mL乙二醇甲醚，在30℃反应10h，TLC监测反应，待反应完全后，过滤，用旋转蒸发仪将溶液旋干，粗品重结晶得到6,7-二苄氧基喹唑啉-4-胺5.98g，为一灰色固体，收率为67%。在氩气保护下，6,7-二苄氧基喹唑啉-4-胺（1.25g，3.5mmol）、苯甲醛（0.5mL，5.3mmol）和氰基硼氢化钠（0.33g，5.3mmol）溶于甲苯中，加入碳酸氢钠固体（1.47g，17.5mmol）和分子筛2g，室温搅拌24h，用硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，旋干，产品在石油醚和乙酸乙酯的混合溶液中重结晶得到N-苄基-6,7-二苄氧基喹唑啉-4-胺1.17g，收率为98%。

（2）N-苄基-N-（3甲酰基苯基）-6,7-二苄氧基-4-胺基喹唑啉的制备：在常压、氮气保护下，N-苄基-6,7-二苄氧基喹唑啉-4-胺（5.81g，13mmol），间氟苯甲醛（3.87g，31.2mmol）溶于50mL二甲基甲酰胺中，在120℃反应5h。TLC监测反应完全后，旋掉大部分溶剂，加100mL水，二氯甲烷萃取（3×50mL），合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得N-苄基-N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二苄氧基-4-胺基喹唑啉3.80g，收率为53%。

（3）N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二羟基-4-胺基喹唑啉的制备:在常压、氮气保护下，将N-苄基-N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二苄氧基-4-胺基喹唑啉（4.85g，8.8mmol）溶于50mL乙醇中，加入30%Pd/C（1.44g），将氮气置换为氢气，在28℃氢气作用下催化反应脱除苄基，TLC监测反应完全后，过滤，旋转蒸发至干，得N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二羟基-4-胺基喹唑啉2.45g，为橙色固体，收率为99%。

（4）盐酸厄洛替尼的合成：在常压、氮气保护下，碳酸钾（3.31g，24mmol）、N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二羟基-4-胺基喹唑啉（3.37g，12mmol）、Bestmann Ohira试剂（3.46g，18mmol）和30mL无水甲醇加到一100mL三颈瓶中，在28℃反应。TLC监测反应完全后，过滤，减压浓缩，得到N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二羟基-4-胺基喹唑啉2.69g，收率为81%。再将N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二羟基-4-胺基喹唑啉与2-氯乙基甲基醚（2.3mL，24mmol）、碳酸钾（3.31g，24mmol）溶在50mL丙酮中，回流反应10h，TLC监测反应完后，过滤，滤液旋干，用异丙醇重结晶得到盐酸厄洛替尼4.29g，收率为83%（三步收率）。

实施例4

（1）6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺的制备：在常压、氮气保护下，4,5-二甲氧基-2-胺基苯甲腈（2.81g，15.8mmol）（以3,4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，参照Heterocycles 2007,71,39~48.的方法，经过醛基缩合脱水、硝化和还原共三步反应得到，收率86.8%）加到50mL甲酰胺中，在微波辅助下反应0.5h，TLC监测反应，待反应完全后，用旋转蒸发仪将大部分溶剂旋掉，再加100mL水，***萃取（3×50mL），有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液旋干，粗品用甲醇重结晶得到6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺2.82g，灰色固体，收率为87%。

（2）N-[3-(1，1-二甲氧基甲基）苯基]-6,7-二甲氧基-4-胺基喹唑啉的制备：在常压、氮气保护下，醋酸钯（38mg，0.17mmol）、2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘（1.06g，1.7mmol）加到甲苯中，先在室温氮气流下活化10分钟，随后加入6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺（3.53g，17.2mmol）、间碘苯甲醛的缩甲醚（5.73g，20.6mmol）和碳酸钾（9.49g，68.8mmol），混合液在110℃反应。TLC监测反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，粗品用乙酸乙酯重结晶得到白色的N-[3-(1，1-二甲氧基甲基）苯基]-6,7-二甲氧基-4-胺基喹唑啉固体4.39g，收率为72%。

（3）N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二甲氧基-4-胺基喹唑啉的制备：在常压、氮气保护下，N-[3-(1，1-二甲氧基甲基）苯基]-6,7-二甲氧基-4-胺基喹唑啉(19.53g，55mmol)用100mL甲醇溶解，慢慢滴加24mL3.5N HCl溶液，滴加完后，在25℃反应2h，反应完全后，旋干得到N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二甲氧基-4-胺基喹唑啉14.96g，收率为88%。将N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二甲氧基-4-胺基喹唑啉（7.73g，25mmol）、碳酸钾（6.9g，50mmol）和Bestmann Ohira试剂（5.76g，30mmol）溶于甲醇中，在30℃反应。TLC监测反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，粗品用乙酸乙酯重结晶得到白色的N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二甲氧基-4-胺基喹唑啉固体7.02g，收率为92%。

（4）N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二羟基-4-胺基喹唑啉的制备：在常压、氮气保护下，N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二甲氧基-4-胺基喹唑啉（5.7g，18.7mmol）溶于40%氢溴酸溶液（25mL），55℃反应5h，TLC监测反应完全后，饱和碳酸钠溶液调pH=8~9，用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到白色的N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二羟基-4-胺基喹唑啉固体5.08g，收率为98%。

（5）盐酸厄洛替尼的制备：在常压、氮气保护下N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二羟基-4-胺基喹唑啉（1.72g，6.2mmol）、碳酸钾（2.14g，15.5mmol）、2-氯乙基甲基醚（1.5mL，15.5mmol）加到30mL乙腈中，在80℃反应6h。TLC监测反应完全后，过滤掉不溶物，旋干溶剂，粗品用石油醚和二氯甲烷的混合溶剂重结晶，得到白色厄洛替尼2.32g，收率为95%。将厄洛替尼溶于无水甲醇中，通入氯化氢气体，在室温下反应1.5h，析出固体，过滤，将固体烘干得到盐酸厄洛替尼，共2.35g，收率为93%。

Claims

1.一种合成厄洛替尼或厄洛替尼的前体化合物V的方法，其特征在于所述方法是通过下式所示的中间体化合物II来合成的，

其中R₁为羟基、苄氧基、甲氧基或2-甲氧乙氧基，R₂为氢、苄基或叔丁氧羰基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法包括中间体化合物II与保护的间卤苯甲醛发生偶联反应得到R₃是保护的甲酰基的中间体化合物III；或在碱的作用下与间氟苯甲醛发生芳香亲核取代反应—S_NAr，得到R₃是甲酰基的中间体化合物III，

其中涉及的化合物III的结构为：

其中R₁、R₂如权利要求1中所定义；R₃是甲酰基或保护的甲酰基。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，偶联反应是在催化剂和碱的共同作用下进行的,其中所述的催化剂为醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或氯化钯中的一种或几种与配体1,1'-双二苯基膦二茂铁、2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘或4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或几种形成的络合物；碱为碳酸钾、叔丁醇钾或甲醇钠。

4.根据权利要求2-3中任一项所述的方法，其特征在于，偶联反应是在反应溶剂为乙二醇二甲醚、甲苯或四氢呋喃中进行的。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，芳香亲核取代反应是在碳酸铯、碳酸钾、醋酸钠或三乙胺中的一种或几种碱的作用下进行的。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，碱与中间体化合物II的摩尔比为2:1～10:1，反应温度为50～120℃，反应溶剂为甲苯或二甲基甲酰胺。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，中间体化合物II是通过化合物I与甲酰胺或醋酸甲脒反应合成的，

其中R₁与权利要求1中的定义相同。