CN103446266A - 一种治疗2型糖尿病的中药复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药领域，具体公开了一种治疗2型糖尿病的中药复方制剂。本发明采用中药材黄芩、黄连、葛根为主药，配以辅料，制成治疗2型糖尿病的中药复方制剂。此外，本发明还公开了一种治疗2型糖尿病的中药复方颗粒剂的制备方法。实验表明：本发明中药制剂有调节2型糖尿病患者糖代谢功能、可改善患者的胰岛β细胞功能的作用。本发明制剂能较好治疗2型糖尿病，服量较少、价格适度，长期服用安全有效，病人评价好。

Description

一种治疗2型糖尿病的中药复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗2型糖尿病的中药复方制剂及其制备方法。

背景技术

2型糖尿病是一种终身存在并缓慢进展的疾病，其发病过程是：正常糖耐量→糖调节受损→2型糖尿病，发病的中心环节是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷。胰岛素抵抗贯穿在2型糖尿病发生、发展的始终，β细胞功能缺陷是其发病的必要条件。事实上，人群中将近50%存在胰岛素抵抗。但糖尿病的发生率并不与胰岛素抵抗平行，这是因为β细胞会代偿性分泌胰岛素使血糖下降。所有2型糖尿病患者均有β细胞功能受损。Pima印第安人的研究结果显示，在口服葡萄糖耐量试验中，从葡萄糖耐量正常（NGT）个体到葡萄糖耐量减低（IGT）个体再到糖尿病患者，其胰岛素分泌水平依次下降，尤其是2型糖尿病患者，其第一时相胰岛素分泌缺失。胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病的核心异常。

2型糖尿病与冠心病、脑血管病、肿瘤等重大疾病关系密切，而且，随着病程的延长，其慢性并发症日渐加剧，造成了巨大的社会负担和经济负担。现代医学证明，上述这些危害与胰岛β细胞功能损伤程度密切相关。尽管有许多治疗药物问世，包括多种胰岛素替代品，但权威的UKPDS、DCCT等循证医学证据都表明，无论采取哪种药物（包括胰岛素），随着病程延长，胰岛β细胞功能日益下降，且与并发症的发生正相关。因此，改善胰岛β细胞功能，提高胰岛素分泌水平是防治糖尿病的关键环节。

2型糖尿病属于中医学“消渴病”范畴，以阴虚内热为核心病机，多采用具有养阴、清热、补肾、疏肝等功效的中药治疗本病。尽管国内这方面的研究比较丰富，也有上市药物，但仍存在不足。譬如，多数中药复方把改善患者症状作为主要疗效指标，对血糖的影响有限；部分上市中成药药味冗杂，日服用剂量偏大；部分上市中成药药味精简，但价格昂贵，不利于推广。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种安全有效、服量较少、价格适度的治疗2型糖尿病的中药新药，具体涉及一种治疗2型糖尿病的中药复方制剂。为此,本发明还提供该治疗2型糖尿病的中药复方制剂的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供一种治疗2型糖尿病的中药复方制剂，它是由有效成分与药用辅料制成，所述有效成分由以下重量份的原料药制成：黄连1-2份、黄芩34份、葛根5-7份，优选为：黄连2份、黄芩3份、葛根6份。

所述有效成分是小檗碱、黄芩苷和葛根素。优选地，所述小檗碱在该中药制剂中的重量百分比为15.02%；所述黄芩苷在该中药制剂中的重量百分比为22.2％；所述葛根素在该中药制剂中的重量百分比为7.5%。

本发明所涉及的原料药黄连、黄芩和葛根为中国药典2000年版一部所收载中药，并符合药典质量要求。

本发明可以采用本领域常规的药用辅料及中药制剂的常规工艺方法制备成任何一种本领域常用的内服制剂，例如水煎剂、颗粒剂、胶囊剂、中药饮片、片剂等。

本发明可以采用各种常规的制剂工艺，加入成型辅料或矫味辅料，制成颗粒剂药物剂型。为此，本发明提供一种治疗2型糖尿病的中药复方颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：

取上述配方量原料药的一半量，加水3－8倍量，浸泡半小时后，煎煮45min，再加水3－8倍量，煎煮30min，过滤、合并煎煮液，减压浓缩，减压干燥得干浸膏，粉碎成细粉（过80目）。另一半生药粉碎过80目，用CO60灭菌（辐照剂量8k），与浸膏粉混和，加入药用辅料，混合均匀后用60～70％乙醇作为粘合剂制成颗粒。所述药用辅料可选自甘露醇，乳糖，蔗糖粉，硬脂酸镁，阿斯巴甜，薄荷脑和甜橙油香精中的任意一种或几种。

本发明的有益效果在于：本发明中药制剂通过临床试验，证明对2型糖尿病患者糖代谢有益的调节作用（代表患者血糖水平的金指标HbA1c↓下降），改善患者的胰岛β细胞功能的作用（临床评价糖尿病患者胰岛功能的关键指标HOMA2%B↑升高）。本发明中药制剂通过动物实验，证明其能降低糖尿病模型大鼠的血糖，改善大鼠胰岛β细胞功能（反映大鼠分泌胰岛素能力的血清胰岛素浓度↑升高，代表胰岛β细胞再生的关键因子PDX-1↑升高）。上述实验证明本发明中药制剂能有效治疗2型糖尿病，服量较少、价格适度，长期服用安全有效，病人评价好。

附图说明

图1A-图1C是实施例1中本发明中药制剂对2型糖尿病患者糖代谢的调节作用示意图；其中，图1A是FPG的变化示意图；图1B是PPG的变化示意图；图1C是HbA1c的变化示意图；

图2是实施例2中本发明中药制剂对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的作用示意图；

图3是实施例3中本发明中药制剂对糖尿病模型大鼠的降糖作用示意图，图3中，单因素方差分析F=151.7，P<0.01；组间两两比较采用tamhane分析，P<0.01。

具体实施方式

以下通过制备实施例对本发明作进一步的阐述：

实施例1颗粒剂

称取原料药：黄连6克，黄芩9g，葛根18克。

制备步骤：取上述原料药的一半量，加水3倍量，浸泡半小时后，煎煮45min，再加水3倍量，煎煮30min，过滤、合并煎煮液，减压浓缩，减压干燥得干浸膏，粉碎成细粉（过80目）。另一半原料药粉碎过80目，用CO60灭菌（辐照剂量8k），与浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷脑，混合均匀后用60％乙醇作为粘合剂制成颗粒剂。颗粒剂为5g/包，每日口服2次，每次1包。

实施例2颗粒剂

称取原料药：黄连3克，黄芩9g，葛根15克。

制备步骤：取上述原料药的一半量，加水8倍量，浸泡半小时后，煎煮45min，再加水8倍量，煎煮30min，过滤、合并煎煮液，减压浓缩，减压干燥得干浸膏，粉碎成细粉（过80目）。另一半原料药粉碎过80目，用CO60灭菌（辐照剂量8k），与浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷脑，混合均匀后用70％乙醇作为粘合剂制成颗粒剂。颗粒剂为5g/包，每日口服2次，每次1包。

实施例3颗粒剂

称取原料药：黄连6克，黄芩12g，葛根21克。

制备步骤：取上述原料药的一半量，加水5倍量，浸泡半小时后，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min，过滤、合并煎煮液，减压浓缩，减压干燥得干浸膏，粉碎成细粉（过80目）。另一半原料药粉碎过80目，用CO60灭菌（辐照剂量8k），与浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷脑，混合均匀后用65％乙醇作为粘合剂制成颗粒剂。颗粒剂为5g/包，每日口服2次，每次1包。

实施例4中药饮片

称取原料药：黄连6克，黄芩10g，葛根20克。

将原料药置于容器内用蒸馏水浸没，约120分钟。加蒸馏水使体积扩大约8～10倍，加温煮沸，持续30分钟左右。取过滤液，放在干净容器中备用。再次加蒸馏水，使体积扩大约8～10倍，加温煮沸，持续30分钟左右。取过滤液，将两次滤液合并，加温使滤液浓缩至2000ml左右。分次将滤液离心，速度控制在2500r/min，约30分钟，取上清液。合并上清液，再次煮沸30分钟，将煎剂浓度调整至每毫升浓缩液含生药3g，分装灌瓶，备用；每瓶200毫升，每日口服二次，每次6毫升，可加适量温水兑服瓶。

实施例5水煎剂

称取原料药：黄连6克，黄芩10g，葛根20克。

将上述原料药用水煎煮提取2次，第一次煎煮加水1200ml，煎煮时间为40分钟，取剩余汁液150ml，第二次煎煮加水700ml，煎煮时间为35分钟，取剩余汁液150ml，每日口服二次，每次150ml。

以下通过实验例对本发明的有益效果作进一步的阐述：

实验例1本发明中药制剂对2型糖尿病患者糖代谢的调节作用

1.研究方法：采用随机、双盲、安慰剂对照的方法进行研究。

①随机方法：对符合纳入标准的研究对象采用随机数字表法，按1：1比例随机分组。首先编制病例随机分配表，根据病例随机分配表，取得临床研究随机号，分别纳入A、B组。

②样本含量：目前成人糖尿病患病率约为5.5％，根据本研究的实际情况，拟进行小样本临床研究，治疗组和对照组各30例患者。考虑可脱落因素，再增加20%样本量。最终设计入选36对，共72例临床病例。

③盲法设计：本研究采用双盲对照方法，本发明中药制剂及其对照药物（在这个临床试验中采用安慰剂对照，安慰剂的制作方法是十分之一浓度的本发明制剂加辅料，未采用其他中药制剂）由江阴天江药业公司负责制作及包装。按照双盲临床试验规范化操作步骤，对试验药和对照药进行重新包装和分配，包括应急信件等。

2.病例选择方法

2.1纳入标准：1)凡符合糖尿病诊断标准且分型属于2型糖尿病的患者；2)糖化血红蛋白<10%；3)血压≤150/90mmHg；4)并签署知情同意书者即可纳入实验病例。

2.2排除标准：1）年龄在18岁以下或70岁以上；2）妊娠或哺乳期妇女；3）有严重心、肝、肾等并发症，或合并有其他严重原发性疾病，精神病患者；4）已有大血管并发症，如发生过心肌梗死、脑血管意外、下肢血管病变；5）近一月内出现糖尿病重危急症，如酮症酸中毒、糖尿病高渗状态；6）对治疗方案中相关药物过敏，不适合接受本治疗方案者。

2.3病例的剔除和脱落：凡不符合纳入标准而被误纳入的病例；虽符合纳入标准但纳入后未曾用药的病例；实验期间对本观察相关药物过敏者。受试者依从性差、发生严重不良事件、发生严重并发症或特殊生理变化不宜继续接受试验，未按规定用药的病例等，均为脱落病例。统计分析时应结合实际情况处理，如发生不良反应者，应按不良反应统计。疗程已完成1/2者，应统计疗效。

3.治疗方案

3.1基础治疗：①维持原有的降糖方案；②合并高血压者降压药包括：钙离子拮抗剂（CCB）、利尿剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂；如有使用ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）、ARB（血管紧张素受体阻断剂）类药物者，需停用两周以上方可入组；③生活方式干预。

3.2合并用药：除上述基础治疗用药外，观察期间禁止使用与治疗糖尿病相关的其它中药，他汀或贝特类降脂药需停药两周以上方可入组。

3.3分组治疗：治疗组给予本发明中药制剂，每日两次，每日一袋。对照组给予外观包装均一致的安慰剂（在这个临床试验中采用安慰剂对照，安慰剂的制作方法是十分之一浓度的本发明制剂加辅料，未采用其他中药制剂），每日两次，每日一袋。

3.4疗程和随访：疗程定为12周。每一个月随访一次，每次测定空腹血糖、餐后2小时血糖、血压、体重指数、腰臀比。

4.伦理学要求和受试者知情同意：本临床试验必须遵循赫尔辛基宣言（2000年版）和中国有关临床试验研究规范、法规进行。在试验开始之前，由本单位伦理委员会同意该试验方案后方可实施本试验方案。每一位受试者入选本研究前，研究医师有责任以书面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介绍本研究的目的、程序和可能的风险。应让患者知道他们有权随时退出本研究。入选前必须给每位受试者一份书面患者知情同意书。

5.观察结果（见表1和图1A-图1C）：

表1.糖代谢变化

*方差分析，F=4.153，P=0.044

如表1和图1A-图1C中数据显示，中药组（服用本发明中药制剂）HbA1c下降，安慰剂组（服用对照药物）HbA1c变化不明显，说明本发明中药制剂具有一定的降糖作用。从数据上看，中药组FPG和PPG的下降程度均大于安慰剂组（安慰剂组FPG干预后上升）。

实验例2本发明中药制剂对2型糖尿病患者胰岛β功能的作用

研究设计方法、病例选择方法、治疗方案、伦理学设计等内容同实验例1.

观察结果见表2和图2。

表2.胰岛细胞功能变化（HOMA2指数）

*方差分析，F=5.949，P=0.016

如表2和图2中数据显示，中药组（服用本发明中药制剂）HOMA2%B指数上升，安慰剂组（服用对照药物）HOMA2%B变化不明显，说明本发明中药制剂具有改善胰岛β细胞功能的作用。另外，从数据上看，中药组HOMA2%S上升，HOMA2%IR下降，变化趋势和程度均优于安慰剂组。

实验例3本发明中药制剂降低糖尿病大鼠血糖的作用

1.材料与方法：

1.1实验药物：本发明中药制剂。

1.2造模方法：健康雄性Wistar大鼠（2周龄），适应性喂养1周后，喂养高脂饲料和基础饲料的混合料，2周后改为完全高脂饲料，喂养6周后，腹腔注射链脲佐菌素(25mg/kg体重)，继续喂养高脂饲料，4周后断尾采血测血糖，选血糖异常者（血糖>16.7mmol/L）继续喂养高脂饲料2周，复核血糖后进入分组实验。实验动物，基础饲料及定制的高脂饲料均由中国科学院上海实验动物中心提供。

1.3实验步骤：①2型糖尿病大鼠造模成功后，选择体重相近的大鼠开始实验。整个实验期间，所有大鼠均给予基础饲料。②采用随机数字表法，将大鼠分为3组（中药组（施用本发明中药制剂）/模型组（施用生理盐水）/GLP-1组（施用GLP-1类似物）），灌胃，每日一次；大鼠每日药量按每公斤体重以人体每日用药量为基数，根据换算系数进行计算（换算系数确定为15）。③每周记录大鼠生长情况一次。④干预时间为4周。⑤每组随机选取大鼠20只，禁食12h后，用3%戊巴比妥钠（40mg/kg）腹腔注射麻醉。⑥分别在大鼠0min和灌服葡萄糖负荷（2g/kg）后5min，10min，15min时间点取全血各1ml，按照试剂盒要求采集样本，分离血清，-70℃低温冰箱保存，统一检测相关指标。⑦每组随机选取大鼠10只，禁食12h后，用3%戊巴比妥钠（40mg/kg）腹腔注射麻醉，分离胰腺，液氮罐保存。匀浆后检测PDX-1表达。

1.4观察指标：大鼠血糖检测（罗氏Advandge）胰岛细胞内PDX-1因子检测（RT-PCR法），血清胰岛素检测（Elisa法）。

2.实验结果：

表3各组葡萄糖耐量试验结果（x±s，血糖单位mmol/L）

说明：*代表各时间点3组血糖比较采用单因素方差分析P<0.01；组间两两比较，30min和60min时间点血糖采用LSD检验，0min和120min时间点血糖采用Tamhane检验；△代表vs中药组，P<0.05；▲代表vs GLP-1组，P<0.05；○代表vs GLP-1组，P<0.05。

如表3和图3所示，通过比较3组大鼠糖耐量各时间点的血糖，我们发现本发明中药制剂的降糖作用尽管不如GLP-1，但的确存在。利用葡萄糖曲线下面积计算公式（AUCg=1/4(G0min+G30min)+1/4(G30min+G60min)+1/2(G60min+G120min)），再次肯定了本发明中药制剂的降糖作用，见图3。

实验例4本发明中药制剂改善糖尿病大鼠胰岛β细胞功能的作用

材料与方法同实验例3（略）

实验结果见表4和表5：

表4各组大鼠胰岛素浓度变化（x±s，单位pM）

说明：*代表各时间点3组Insulin比较采用单因素方差分析P<0.01；组间两两比较，5min时间点insulin采用LSD检验，其余三个时间点血糖采用Tamhane检验；△代表vs中药组，P<0.05；▲代表vs GLP-1组，P<0.05；○代表vs GLP-1组，P<0.05。

表5各组大鼠PDX-1因子表达的变化（取Lg值，±s）

说明：*代表3组比较采用单因素方差分析P<0.01；组间两两比较，采用LSD检验；

△代表vs健脾清化方组，P<0.05；▲代表vs GLP-1组，P<0.05；○代表vs GLP-1组，P<0.05。

在上述表4和表5中，我们可以清晰地看到，中药组大鼠血清胰岛素浓度尽管低于西药GLP-1组，但仍明显高于模型组，说明其降糖疗效与促进胰岛素释放相关。三组间Proinsulin和PDX-1基因表达存在明显差异；组间两两比较结果，与模型组相比，中药组和GLP-1组PDX-1皆明显高于模型组，且中药组和GLP-1组差异不明显（P>0.05）；中药组Proinsulin尽管测量值高于模型组，但没有统计学差异，GLP-1组Proinsulin表达明显高于其它两组。

综合上述实验结果，可以证明本发明中药制剂可以提高胰岛内PDX-1基因的表达，改善胰岛β细胞功能，促进胰岛素释放入血，降低大鼠血糖。

Claims (6)

1.一种治疗2型糖尿病的中药复方制剂，它是由有效成分与药用辅料制成，其特征在于，所述有效成分由以下重量份的原料药制成：黄连1-2份、黄芩3-4份、葛根5-7份。

2.按权利要求1所述的治疗2型糖尿病的中药复方制剂，其特征在于，所述有效成分由以下重量份的原料药制成：黄连2份、黄芩3份、葛根6份。

3.按权利要求1或2所述的治疗2型糖尿病的中药复方制剂，其特征在于，所述有效成分是小檗碱、黄芩苷和葛根素。

4.按权利要求3所述的治疗2型糖尿病的中药复方制剂，其特征在于，所述小檗碱在该中药制剂中的重量百分比为15.02%；所述黄芩苷在该中药制剂中的重量百分比为22.2％；所述葛根素在该中药制剂中的重量百分比为7.5%。

5.一种按权利要求1-4任一项所述的治疗2型糖尿病的中药复方制剂的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：

取权利要求1所述原料药的一半量，加水3－8倍量，浸泡半小时后，煎煮45min，再加水3－8倍量，煎煮30min，过滤、合并煎煮液，减压浓缩，减压干燥得干浸膏，粉碎成细粉；另一半原料药粉碎过80目，用CO60灭菌，与浸膏粉混和，加入药用辅料，混合均匀后用60～70％乙醇作为粘合剂制成颗粒。

6.按权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述药用辅料选自甘露醇，乳糖，蔗糖粉，硬脂酸镁，阿斯巴甜，薄荷脑和甜橙油香精中的任意一种或几种。

Images