KR102013440B1

KR102013440B1 - Parp 억제제 고체약물제형 및 그 용도

Info

Publication number: KR102013440B1
Application number: KR1020177031919A
Authority: KR
Inventors: 쑤에이시옹 차이; 위셴 구오
Original assignee: 임팩트 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2015-04-03
Filing date: 2016-04-01
Publication date: 2019-08-22
Also published as: EP3278803A1; EP3278803B1; CA2981627C; US20220031702A1; CN107405349B; CA2981627A1; DK3278803T3; AU2016239141B2; KR20170132881A; JP6878398B2; CN107405349A; WO2016155655A1; AU2016239141A1; ES2922637T3; EP3278803A4; US11179392B2; US20180071290A1; JP2018510221A

Abstract

본 발명은 PARP 억제제 고체 약물제형 및 그 용도를 제공하며, 구체적으로, 무정형 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온과 중합체를 포함하며, 상기 중합체의 함유량은 약 50중량% 내지 약 80중량%이며, 상기 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온중의 10중량% 미만이 결정형인 고체 분산체 분말을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 고체 분산체 분말의 제조방법, 상기 고체 분산체 분말을 포함하는 의약조성물, 및 그의 비정상적인 PARP활성에 인한 질병의 치료에 사용하는 용도를 제공한다.

Description

PARP 억제제 고체약물제형 및 그 용도

본 발명은 일종의 고체약물제제를 제공하며, 더 구체적으로, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(5-fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)benzyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione)의 무정형 고체 분산체를 포함하는 약물제제를 제공한다.

폴리(ADP-리보오스)중합효소(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)는 NAD+에 의해 표적 단백질분자에 폴리(ADP-리보오스)를 첨가하는 것에 촉매 작용을 하며, 이는 DNA 복구과정에서의 중요한 조성부분이다. 이 과정은 DNA 및 염색체의 완정성과 안정성을 유지함에 있어서, 그리고 포유류 세포의 생존을 보장하는데 있어서 필수적인 공정이다. 세포내의 절대다수의 ADP-리보오스의 중합활성은 PARP-1의 촉매에 의해 이루어진다. 임상 제2단계 시험데이터는 PARP-1억제제 Olaparib(AZD2281)가 BRCA돌연변이를 갖고 있는 유방암을 치료하는데 있어서 효과적임을 나타낸다. 유럽 및 미국에서는 이미 2014년 12월에 Olaparib(Lynparza)를 BRCA돌연변이 난소암을 치료하는데 사용하는것을 허가하였다. PARP-1억제제로 암을 치료하는데는 주로 2가지 메커니즘이 있다. 첫째로는, DNA복구결함이 있는 암세포에 대해 PARP-1 억제제는 독립적인 항암물질로써 예를 들어 BRCA1또는 BRCA2결핍의 삼중음성유방암 등 암세포를 직접 사멸한다(합성치사). 통계에 따르면, 약 10 내지 15%의 유방암은 모두 가족사 유전성 요소를 가지고 있으며, 그중 BRCA1 또는 BRCA2유전자 돌연변이로 인한 유방암은 모든 유전성 유방암의 15 내지 20%를 차지한다. 둘째로는, 암세포의 급속적인 증식으로 인해 그의 DNA 복제는 정상세포에 비해 훨씬 빠르다. 따라서, DNA 손상류 약물은 선택적으로 암세포의 사멸을 초래할 수 있다. 그러나, DNA 복구효소, 예를 들어 PARP-1의 존재로 인해, 이러한 약물의 약성을 충분히 발휘할 수 없게 된다. PARP-1 억제제는 테모졸로마이드(temozolamide)와 같은 통상적으로 사용되는 DNA손상류 화학 요법 치료 항암제와 결합하여 사용하며, DNA복구에 대한 억제로 인해 시너지효과를 일으키며, DNA 손상류 항암약물의 약효를 극대화로 증가시킨다. 또한, PARP-1억제제는 과도한 세포사멸로 인한 뇌졸증 및 신경퇴행성질환과 같은 중추신경계질환을 포함하는 질병의 치료에 사용할 수 있다(Akinori Iwashita et al., 2004, J. Pharmacol. Exp. Thera. 310:425).

WO2012130166A1는 PARP 억제제로서 1-(아릴메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(1-(arylmethyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione)을 제조하는 방법을 개시하였으며, 여기서 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 포함하는 일부 화합물은 매우 낮은 수 수용성을 갖는다.

본 발명에서는 결정성 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온에 비해, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 무정형 고체 분산체로 제조할 경우, 상기 화합물의 용해속도 및 용해도를 증가시키며, 이로써 생체 이용률을 향상시킴을 발견하였다. 따라서, 이러한 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체는 항암제로써 암의 치료에 사용될 수 있다.

따라서, 일 견지로, 본 발명은 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체의 제조를 특징으로 하고 있다. 본 발명은 대량의 가능한 제제를 포함하며, 모두 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체를 포함한다.

일 견지로, 본 발명은 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온과 제2성분을 포함하는 조성물을 특징으로 하고 있다. 상기 제2성분은 중합체, 계면활성제 또는 불활성인 약학적으로 허용가능한 물질과 같은 다수의 성분으로부터 선택될 수 있다. 일부 바람직한 실시예에서, 조성물은 무정형 고체 분산체, 혼합물 또는 액체 분산체를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 고체형식(예를 들면 과립, 정제 또는 캡슐)이다.

일부 실시예에서, 무정형 고체 분산체는 약 10%미만의 결정성 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(예를 들면 약 5%미만, 또는 약 1%미만)을 포함한다. 예를 들면, 일부실시예에서, 무정형 고체 분산체는 기본상 결정성 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 포함하지 않는다.

일부 실시예에서, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체는 충족한 양의 중합체를 포함하여, 고체 분산체 투여후, 생쥐와 같은 동물의 혈액중 농도가 비무정형 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온보다, 예를 들면 결정성 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온보다 높도록 하며, 예를 들면 결정성 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 투여 수준보다 적어도 약 100% 높게 하며, 적어도 약 200% 높게 하며, 적어도 약 400% 높게 하며, 적어도 약 600% 높게 하며, 또는 적어도 약 800% 높게 하는 양이다.

일부 실시예에서, 무정형 고체 분산체는 셀룰로오스 중합체, 예를 들면 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 중합체, 아크릴수지(Eudragit) 중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP, 프탈산 히드록시프로필메틸 셀룰로우스라고도 칭함(HP-50, HP-55)) 중합체, 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 중합체를 포함한다. 중량으로 계산하면, 중합체가 고체 분산체에서의 함량이 약 40% 내지 80%이다. 예를 들면 약 50％, 약 60％, 약 70％ 또는 약 75％이거나, 또는 임의의 두 끝점으로 구성되는 범위내에 있다. 일부 실시예에서, 중량으로 계산하면, 무정형 고체 분산체중의 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 함량이 약 10％ 내지 40％이다. 예를 들면 약 15％, 약 20％, 약 25％, 또는 약 30％이거나 또는 임의의 두 끝점으로 구성되는 범위내에 있다. 일부 실시예에서 고체 분산체중의 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 함량이 약 25%를 초과한다.

일부 실시예에서, 고체 분산체는 계면활성제, 예를 들면 폴록사머(Poloxamer)188 또는 트윈(Tween) 80을 포함한다. 고체 분산체중의 계면활성제의 함량은 계면활성제의 화학적 성질과 같은 여러가지 요소에 의존한다. 일부 실시예에서, 계면활성제의 함량은 약 1 내지 10%이며, 예를 들면 약 2% 내지 10%이며, 바람직하게 약 5%이다.

무정형 고체 분산체는 일반적으로 유리 전이온도를 나타내며, 이 온도하에서 분산체는 유리질 고체로부터 고무 조성물로 전이한다. 일반적으로, 유리 전이온도가 높을 수록, 분산체의 물리적 안정성이 높다. 유리 전이온도의 존재는 일반적으로 적어도 대부분 조성물(예를 들면 분산체)이 무정형임을 나타낸다. 약물용도에 적합한 고체 분산체의 유리 전이온도(Tg)는 일반적으로 적어도 약 50℃이다. 일부 실시예에서, 본 발명의 고체 분산체의 Tg는 적어도 약 70℃이며, 예를 들면 적어도 약 80℃, 90℃, 100℃이다. 별도의 설명이 없는 한, 본문에서 사용한 유리 전이온도는 건조 조건하에 시차열분석법을 통해 측정한 것이다.

다른 견지에서, 본 발명은 무정형 고체 분산체 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체의 수 현탁액을 포함하는 무정형 의약조성물을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 수 현탁액은 메틸셀룰로오스, Tween 80과 같은 유화제를 포함한다. 일부 실시예에서, 수 현탁액은 약 1mg/ml 내지 100mg/ml의 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체를 포함한다. 일부 실시예에서, 중량으로 계산하면, 수 현탁액은 약 0.1％ 내지 2.0％의 메틸셀룰로오스, 예를 들면 약 0.5%의 메틸셀룰로오스를 포함한다.

일부 실시예에서, 무정형 고체 분산체는 용제 증발 또는 분무건조에 의해 얻은 것이다. 따라서, 본 발명은 분무건조를 통해 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체를 제조하는 방법을 기재하였다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 a)5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 적합한 용제 또는 혼합용제에 완전히 용해한 후, 적당한 양의 중합체 또는 기타 부형제를 용해시켜 균질의 용액 또는 현탁액을 얻는 절차; b)상기 혼합물을 분무건조시켜 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 포함한 무정형 고체 분산체를 생성하는 절차를 포함한다. 분무건조는 불활성 가스의 존재하에서 수행할 수 있다. 일부 실시예에서, 분무 건조의 과정은 이산화탄소 또는 이산화탄소 혼합물의 초임계유체의 존재하에 진행할 수 있다. 일부 실시예에서, 중합체는 HPMCP（HP-55), HPC 또는 HPMCAS이다. 일부 실시예에서, 중량으로 계산하면, 고체 분산체중의 중합체의 함량은 약 50% 내지 80%이다. 일부 실시예에서, 혼합물도 폴록사머(Poloxamer) 또는 Tween 80과 같은 계면활성제를 포함한다.

일부 실시예에서, 용제는 테트라히드로푸란을 포함한다. 일부 실시예에서, 용제는 메탄올을 포함한다. 일부 실시예에서, 용제는 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 용제는 약 0% 내지 30%의 메탄올과 약 70% 내지 100%의 테트라히드로푸란을 포함할 수 있다. 기타 예시에서, 테트라히드로푸란과 메탄올의 비는 80≥20, 75≥25 및 70≥30을 포함한다.

다른 견지에서, 본 발명은 포유동물의 암을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 일종의 실시예에서, 상기 방법은 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체를 투여하는 것을 포함한다. 다른 견지에서, 본 발명은 본문의 상기 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체 조성물을 포함하는 약물포장 또는 약 케이스를 특징으로 한다.

하기 부가설명에서 하나 이상의 본 발명의 실시방식의 세부사항이 설명된다. 본 발명의 기타 특징, 객체 및 장점은 명세서 및 특허청구항의 범위에 의해 명백할 것이다.

도 1은 45℃에서 3일동안 진공건조시킨 후, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온:HPMCAS(1:3, 1:2 및 1:1, 위에서부터 아래로) 고체 분산체의 XRPD 패턴을 나타낸다. 데이터는 3가지 고체 분산체가 모두 무정형이나, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온은 결정체(제일 아래)임을 나타낸다.
도 2는 45℃에서 3일동안 진공건조시킨 후, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(IPM4297): Eudragit(1:3, 1:2 및 1:1, 위에서부터 아래로) 고체 분산체의 XRPD 패턴을 나타낸다. 데이터는 3가지 고체 분산체가 모두 무정형이나, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온은 결정체임을 나타낸다.
도 3은 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(IMP4297):HPC(1:3) 무정형 고체 분산체의 XRPD패턴(위)을 나타낸다. 데이터는 고체 분산체가 무정형이나, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(IMP4297)이 결정체(아래)임을 나타낸다.
도 4는 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(IMP4297):HPMCP(HP-55)(1:3) 고체 분산체의 XRPD 패턴(위)을 나타낸다. 데이터는 고체 분산체는 무정형이나, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(IMP4297)은 결정체(아래)임을 나타낸다.

일반적으로, 마우스생쥐들에게 결정성 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 약물을 경구 투여한 후의 생체 이용률이 아주 낮다는 것이 이미 발견되었다. 예를 들면, 결정성 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온과 통상적인 계면활성제(예를 들면 Tween 80), 유화제(예를 들면 메틸셀룰로오스)의 단순혼합물을 포유동물, 예를 들면 마우스생쥐들에게 경구 투여한 후, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온은 5%미만인 아주 낮은 생체 이용률을 나타내었다. 이러한 낮은 경구투여 흡수는 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 치료효과를 제공하는데 필요한 약물의 농도에 도달할 수 없게 한다. 디메틸술폭시드(DMSO)와 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 유기용제를 사용하고, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD)을 첨가하여5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 용액으로 제조하면, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 경구투여 흡수를 대폭 증가시킬 수 있다. 그러나, DMSO 및 DMF는 유기용제로써 약학적으로 인체 투여에 적합하지 않다. 본 발명의 상기5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 무정형 고체 분산체 조성물은 비교적 높은 생체 이용률을 제공할 수 있다. 따라서, 일부 실시예에서, 무정형 고체 분산체5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 제제를 제공하였다. 일부 실시예에서, 본 발명은5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체 형식의 의약조성물을 포함한다. 본 발명의5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 조성물은 안정적이며, 포유동물의 경구 투여에 쉽게 사용할 수 있으며, 또한 투여한 후 아주 높은5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 생체 이용률을 나타낸다.

본문에서 사용한 용어 "무정형"은 그의 원자의 위치에 장거리 규칙도(long range order)를 갖고 있지 않는 고체재료를 나타낸다. 무정형 고체는 일반적으로 분자가 랜덤방식으로 배열되어 명확한 배열이 존재하지 않으며, 장거리 규칙도를 갖고 있지 않다. 무정형 고체는 일반적으로 등방성이며, 즉, 모든 방향에서 유사한 성질을 나타내며, 또한 명확한 용용점을 갖고 있지 않다. 예를 들면, 무정형 재료는 X선 분말회절(XRPD) 패턴에서 뾰족한 특징적인 결정화 피크를 갖지 않는 고체재료이다(즉, XRPD 측정에 따르면 결정성이 아니다).

본문에서 사용한 "결정성 고체"는 그중의 구조단위가 고정적인 기하학적 패턴 또는 비트맵으로 배열된 화합물 또는 조성물을 나타내며, 이로써 결정성 고체는 경질의 장거리 규칙도를 갖는다. 결정체 구조를 조성할 수 있는 단위는 원자, 분자 또는 이온일 수 있다. 결정성 고체는 확정적인 용점을 나타낸다. 예를 들면, 결정성 고체는 X선 분말회절(XRPD) 패턴에서 뾰족한 특징적인 결정화 피크를 가지고 있다(즉, XRPD 측정에 따르면 결정성이다).

본문에서 사용한 "분산체"는 분산계를 나타낸다. 그중 일종의 물질, 즉 피분산상은 이산형 유닛으로 제2물질(연속상 또는 담체)내에 분포되어 있다. 피분산상의 크기는 크게 다를 수 있다(예를 들면, 나노미터 크기로부터 수 미크로미터 크기의 콜로이드 이온). 일반적으로, 피분산상은 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 분산체일 경우, 피분산상과 연속상은 모두 고체이다. 약물용도에 있어서, 고체 분산체는 결정성 약물(피분산상)이 무정형 중합체(연속상)중에, 또는 무정형 약물(피분산상)이 무정형 중합체(연속상)중에 있는 분산체를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 무정형 고체 분산체는 피분산상을 이루는 약물을 포함하며, 중합체는 연속상을 이룬다.

용어 "무정형 고체 분산체"는 일반적으로 두가지 또는 다수의 성분, 일반적으로 약물과 중합체의 고체 분산체를 나타낸다. 그러나, 예를 들면 계면활성제 또는 기타 약물 부형제와 같은 다른 성분을 함유할 수 있으며, 그중 약물은 무정형 상을 나타낸다. 무정형 약물의 물리적 안정성 및 용해도는 다른 성분에 의해 향상된다.

본문에서 제공한 무정형 고체 분산체는 매우 바람직한 본 발명의 실시예이다. 무정형 고체 분산체는 일반적으로 적당한 담체 매질(예를 들면 고체 담체)에 분산된 화합물을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 본 발명의 담체는 중합체를 포함하며, 바람직하게는 수용성 중합체 또는 부분 수용성 중합체이다. 본 발명의 무정형 고체 분산체에 있어서 하나 이상의 수용성 중합체를 사용할 수 있다. 본 발명의 무정형 고체 분산체는 일반적으로 분말형태이다.

예시적 무정형 고체 분산체는 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온과 적어도 한가지 중합체의 공침전물 또는 공융물이다. “공침전물”은 약물과 중합체를 용제 또는 용제혼합물에 용해시킨 후, 용제 또는 용제혼합물을 제거하여 얻은 산물이다. 어떤 경우에는 약물과 중합체가 용제 또는 용제혼합물에 현탁될 수 있다. 용제 또는 용제혼합물은 유기용제 및 초임계유체를 포함한다. “공융물”은 약물과 중합체를 가열 융해시켜 얻은 산물이며, 선택적으로 용제 또는 용제혼합물의 존재하에 혼합시켜 상황에 따라 적어도 일부분의 용제를 제거한 후, 다시 선택된 속도로 실온까지 냉각시켜 산물을 얻는다. 어떤 경우에, 고체 분산체는 하기와 같이 제조한 것이다. 즉, 약물용액과 고체 중합체를 넣고 혼합시킨 후 용제를 제거한다. 용제를 제거하기 위해, 진공건조, 분무건조, 트레이건조, 동결건조 및 기타 건조기술을 이용할 수 있다. 본 발명에 따르면, 적당한 가공 파라미터를 통해, 임의의 이러한 방법을 통해 최종 고체 분산체 산물에서 무정형 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 제공하게 된다.

임의의 무정형 고체 분산체를 얻는 방법은 모두 본 발명에 사용될 수 있다. 일반적으로, 혼합물중의 용제를 신속하게 제거하거나 또는 샘플을 냉각융해시키는 것을 포함하는 임의의 방법을 이용할 수 있다. 이러한 방법은 회전증발, 냉동건조(즉, 동결건조), 진공건조, 용융동결 및 용융압출을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 그러나, 바람직한 본 발명의 실시예는 분무건조에 의해 무정형 고체 분산체를 얻는데 관한 것이다. 따라서, 다른 일 실시예에 있어서, 본 발명은 분무건조를 통해 용제를 제거하여 얻은 무정형 고체 분산체 산물을 제공한다.

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온, 적합한 중합체 및 적합한 용제의 혼합물에 대한 분무건조를 통해 본문에서 공개한 의약조성물과 같은 제제를 얻을 수 있다. 분무건조는 예를 들면 고체와 용제를 포함한 액체 혼합물의 분무화 및 용제 제거 방법에 관한 것이다. 예를 들면 분무화는 노즐을 통해 진행하거나 또는 회전디스크에서 진행할 수 있다. 분무건조는 액체 진입물을 건조한 과립의 형태로 전환시키는 방법이다. 또한 두번째 건조방법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 유동층 건조 또는 진공건조를 통해 잔여 용제를 약학적으로 허용가능한 수준으로 감소시킨다. 일반적으로, 분무건조에 있어서, 고도로 분산된 액체 현탁액 또는 용액을 충분한 체적의 뜨거운 공기와 접촉시켜 액체방울의 증발과 건조를 일으킨다. 사용되는 분무건조 제제는 임의의 선택가능한 분무건조기기로 분무화할수 있는 용액, 조질 현탁액, 슬러리, 콜로이드 분산체 또는 페이스트일 수 있다. 표준 공정에 있어서, 제제를 따뜻한 여과된 기류에 주입시켜 용제를 증발시키고, 건조한 산물을 집진기(예를 들면 사이클론 집진기)로 운송한다. 이어서, 사용했던 공기와 용제를 배출시키거나 또는 사용했던 공기를 응집기에 보내 용제를 차단시키거나 재순환시킬 수 있다. 상업적으로 획득가능한 기기유형을 선택하여 분무건조시킬 수 있다.

분무건조에 사용되는 물질의 고체 부하율은 약 2% 내지 30%이며(즉, 약물 및 중합체), 바람직하게는 적어도 약 4%이다. 일반적으로, 고체 부하율의 상한선은 얻은 용액의 점도(예를 들면 펌핑능력)와 용액중 성분의 용해도의 제한을 받는다. 일반적으로, 용액의 점도는 얻은 분말 산물중의 입자의 크기에 영향준다.

일반적으로, 분무건조를 진행하는 입구온도는 약 60℃ 내지 200℃이며, 예를 들면 약 70℃ 내지 150℃이며, 바람직하게 약 80℃ 내지 110℃이며, 예를 들면 약 85℃이다. 분무건조를 진행하는 출구온도는 일반적으로 약 40℃ 내지 100℃이며, 예를 들면 약 50℃ 내지 65℃이며, 예를 들면 약 45℃이다. 용제의 제거는 뒤따른 추가의 건조단계, 예를 들면 트레이 건조, 유동층 건조(예를 들면 약 실온 내지 약 100℃), 진공건조, 마이크로파건조, 드럼건조 또는 더블콘 진공건조(예를 들면, 실온 내지 약 200℃)를 필요로 할수 있다. 예를 들면 약 실온 내지 65℃이며, 예를 들면 약 45℃이다.

바람직한 방법에 있어서, 용제는 휘발성 용제를 포함한다. 일부 실시예에서, 용제는 휘발성 용제의 혼합물을 포함한다. 바람직한 용제는 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온과 중합체를 용해시킬 수 있는 용제를 포함한다. 적합한 용제는 테트라히드로푸란, 메탄올 등이다. 더 바람직한 방법에 있어서, 용제는 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합물이다.

본문의 고체 분산체는 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온과 중합체(또는 고체 담체)를 포함한다. 일 실시예에서, 본 발명의 중합체는 수성 매질에 용해될 수 있다. 중합체의 용해도는 pH 독립성 또는 pH 의존성이다. 후자는 하나 이상의 장용성 중합체를 포함한다. 용어 "장용성 중합체"는 위의 강산성 환경에 비해 우선적으로 장의 약산성 환경에서 용해되는 중합체를 나타내며, 예를 들면, 산성매질에서는 불용성이나 pH 값이 5 내지 6이상일 경우 가용성인 중합체이다. 적합한 중합체는 화학적 또는 생물학적으로 불활성인 것이다. 고체 분산체의 물리적 안정성을 제고시키기 위해, 중합체의 유리 전이온도(Tg)는 될수록 높아야 된다. 예를 들면, 바람직한 중합체의 유리 전이온도는 약물(예를 들면5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온)의 유리 전이온도와 같거나 높아야 한다. 적합한 중합체의 유리 전이온도의 실시예는 적어도 약 80℃, 90℃, 100℃, 110℃, 120℃, 130℃, 140℃, 150℃, 적어도 약 160℃(건조조건하에서 측정)이다. 그 메카니즘은 Tg가 비교적 높은 중합체는 일반적으로 실온에서 비교적 낮은 분자 이동성을 가지며, 이는 가능하게 무정형 고체 분산체의 물리적 안정성의 관건적 요인일 것이다.

일 실시예에 있어서, 중합체는 하나 이상의 수용성 중합체 또는 부분 수용성 중합체이다. 수용성 또는 부분 수용성 중합체는 셀룰로오스 유도체(예를 들면 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 또는 에틸 셀룰로오스); 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리에틸렌글리콜(PEG); 폴리비닐알코올(PVA); 아크릴에스테르, 예를 들면 폴리메타크릴레이트(예를 들면 PAMA); 시클로덱스트린(예를 들면, β시클로덱스트린), 및 이들의 공중합체와 유도체, 예를 들면 PVPVA(폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트)를 포함하나 이제 한정되지는 않는다. 일부 바람직한 실시예에 있어서, 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 예를 들면 HPMCE50 또는 HPMCE15이다. 일부 바람직한 실시예에 있어서, 중합체는 Eudragit이다. 본문에서 검토한 바와 같이, 중합체는 pH 의존성인 장용성 중합체일 수 있다. 이러한 pH 의존성인 장용성 중합체는 셀룰로오스 유도체(예를 들면 셀룰로오스 아세테이트프탈레이트(CAP)), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP, 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HP-55)라고도 함), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(HPMCAS), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC) 또는 그의 염(예를 들면, CMCNa 등 나트륨염); 셀룰로오스아세테이트 트리멜리테이트(CAT); 히드록시프로필셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPCAP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP), 메틸셀룰로오스 아세트산 프탈레이트(MCAP), 또는 폴리메타크릴레이트(예를 들면 PAMA)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 일부 바람직한 실시예에서, 중합체는 Eudragit，히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP，HP-55)이다. 더 바람직한 실시예에 있어서, 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP，HP-55)이다.

그중, 약물과 중합체(예를 들면, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온과 HPMC 또는 HPMCAS 중합체)가 고체 분산체를 생성하는 실시예에 있어서, 일반적으로 중합체는 고체 분산체의 총 중량에 대하여 약 40 내지 80％이다. 상기 함량은 일반적으로 약 80％또는 그 이하, 바람직하게는 75％ 또는 그 이하, 약 70％또는 그 이하이다. 일 실시예에 있어서, 중합체의 함량은 많아서 분산체 총 중량의 약 79％(더 구체적으로, 약 71％와 79％사이, 예를 들면 약 71％, 약 73％, 약 75％, 약 77％, 또는 약 79％)를 차지한다. 본 발명의 다수의 특정 실시예 중 하나에 있어서, 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP)(예를 들면, HP-55)이며, 함량은 약 75%이다. 본문에 공개된 바와 같이, 본 발명은 약 75%의 HP-55를 포함하는 분산체를 포함한다.

중합체를 포함하는 실시예에 있어서, 중합체의 함량은 고체 분산체를 효과적으로 안정화시켜야 한다. 안정화는 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 결정화를 억제 또는 방지하는 것을 포함한다. 이러한 안정화는 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 무정형으로부터 결정형으로 전환하는 것을 억제한다. 예를 들면, 중합체는 적어도 일부분(예를 들면, 약 1％，약 3％, 약 5％, 약 10％ 또는 그 이상) 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 무정형으로부터 결정형으로 변하는 것을 방지한다. 안정화는 하기와 같이 측정할 수 있다. 예를 들면, 무정형 고체 분산체의 유리 전이온도의 측정, 무정형 고체 분산체의 결정성 측정(XRPD), 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 무정형 고체 분산체의 용해속도 또는 용해도, 생체 이용률의 측정이다. 편광현미경(PLM), 시차열분석(DSC) 및 분광기기(예: 적외선, 라만)로 관찰할 수 있다.

중합체는 분무건조 과정에 적합한 용제에서 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온과 비슷하거나 또는 더 좋은 용해도를 갖고 있어야 한다. 바람직한 실시예에 있어서, 중합체는 하나 또는 그 이상의 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온과 같은 용제 또는 용제계에 용해시킨다. 바람직하게, 중합체는 테트라히드로푸란, 메탄올, 또는 테트라히드로푸란과 메탄올의 조합 용제에 용해시킬수 있다.

고체 분산체 또는 기타 조성물은 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물은 일반적으로 고체 분산체와 수성 매질사이의 계면 장력을 감소시킨다. 적당한 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물은 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 고체 분산체의 수용성 및 생체 이용률을 향상시킬 수 있다. 본 발명의 계면활성제는 탈수 소르비탄지방산에스테르(예를 들면 스팬(span)), 폴리옥시에틸렌탈수소르비탄의 지방산에스테르(예를 들면 트윈), 소듐 라우릴설페이트(SLS), 소듐 도데실벤젠설포네이트(SDBS), 소듐 디옥틸설포숙시네이트(도큐세이트, Docusate), 디히드록시담즙산 나트륨(DOSS), 탈수소르비탄 모노스테아레이트, 탈수소르비탄 트리스테아레이트, 헥사데실트리메틸 브롬화암모늄염(HTAB), N-라우로일사르코신 나트륨, 올레인산 나트륨, 미리스틴산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 팔미트산 나트륨, Gelucire 44/14, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 비타민 E, d-α 토코페롤, 폴리에틸렌글리콜1000, 숙신산에스테르(TPGS), 레시틴, MW 677692, 글루탐산모노나트륨 모노수화물, Labrasol, PEG 8, 카프릴산/카프르산 글리세리드, Transcutol, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, Solutol HS15, 폴리에틸렌글리콜/히드록시스테아르산 에스테르, 타우로콜레이트, Pluronic F68、Pluronic F108 및 Pluronic F127(또는 임의의 기타 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 또는 포화폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드), Tween 80 및 Poloxamer 188을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게 Tween 80 및 Poloxamer 188이다.

본 발명은 동물에게 유효량의 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체를 투여하는 치료방법을 포함한다. 그중, 상기 치료방법은 암과 같은 비정상적인 PARP활성에 의해 일어나는 각종 질병의 치료에 사용된다. 본 발명의 방법 또는 의약조성물이 치료 또는 예방할 수 있는 질병은 간암, 흑색종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경아세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 빌름스 종양, 자궁경부암, 고환암, 연조직 육종, 원발성마크로글로불린혈증, 방광암, 만성골수성 백혈병, 원발성 뇌암, 악성흑색종, 소세포 폐암, 위암, 결장암, 악성췌장인슐린종, 악성종양성암, 융모막암, 균상식육종, 두경부암(head or nect carcinoma), 골육종, 췌장암, 급성골수성 백혈병, 모양세포 백혈병, 횡문근육종, 카포시육종, 비뇨생식기 종양, 갑상선암, 식도암, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부증식, 신장세포암, 자궁내막암, 진성적혈구증가증, 본태성혈소판증가증, 부신외피암종, 피부암 및 전립선암을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

본 발명은 비정상적인 PARP 활성에 의해 일어나는 기타 질병, 예를 들면, 뇌졸증 및 신경퇴행성질환 등 중추신경계 질환을 포함하는 과도한 세포사멸과 같은 질병의 치료 또는 예방에 사용하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시예는 암을 효과적으로 치료하는 의약조성물에 관한 것이다. 상기 의약조성물은 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체를 포함하며, 적어도 한가지의 공지된 항암제 또는 상기 함암제의 약학적으로 허용가능한 염을 병용하여 사용한다. 항암치료에 병용되는 공지된 항암제는 부술판(busulfan), 멜팔란(melphalan), 클로람불루실(chlorambucil), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 테모졸로마이드(temozolomide), 벤다무스틴(bendamustine), 시스플라틴(cis-platin), 마이토마이신C(mitomycin C), 블레오마이신(bleomycin) 및 카보플라틴(carboplatin)과 같은 알킬화제; 캄토테신(camptothecin), 이리노테칸(irinotecan) 및 토포테칸(topotecan)과 같은 토포이소머라아제I억제제; 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 아클로루비신(aclarubicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 엘립티니움(elliptinium) 및 에토포시드(toposide)와 같은 토포이소머라제II억제제; 5-아자시티딘(5-azacytidine), 젬시타빈(gemcitabine), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 및 메토트렉세이트(methotrexate)와 같은 RNA/DNA항대사제; 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘(5-fluoro-2'-deoxy-uridine), 플루다라빈(fludarabine), 넬라라빈(nelarabine), ara-C, 알라노신(alanosine), 프랄라트렉세이트(pralatrexate), 페메트렉세이트(pemetrexed), 히드록시우레아( hydroxyurea) 및 티오구아닌(thioguanine)과 같은 DNA 항대사제; 콜히친(colchicine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), 파클리탁셀(paclitaxel), 익사베필론(ixabepilone), 카바지탁셀(cabazitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)과 같은 항유사분열제; 단일클론항체(campath), 파니투무맵(panitumumab), 오파투무맵(ofatumumab), 아바스틴(avastin), 헤르셉틴(Herceptin®) 및 리툭산(Rituxan®)과 같은 항체; 이마티닙(imatinib), 게피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 라파티닙(lapatinib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 니로티닙(nilotinib), 다사티닙(dasatinib), 파조파닙(pazopanib), 템시롤리무스 (temsirolimus) 및 에베롤리무스(everolimus)와 같은 키나제억제제; 보리노스타트(vorinostat) 및 로미데프신(romidepsin)과 같은 HDAC 억제제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 기타 항암치료에 병용가능한 공지된 항암제는 타목시펜(tamoxifen), 레트로졸(letrozole), 풀베스트트란트(fulvestrant), 미토구아존(mitoguazone), 옥트레오타이드(octreotide), 레티노산(retinoic acid), 삼산화비소(arsenic trioxide), 졸레드론산(zoledronic acid), 보르테조밉(Bortezomib), 탈리도마이드(thalidomide) 및 레날리도마이드(lenalidomide)를 포함한다.

본 발명의 방법을 실시할 경우, 본 발명의 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체는 적어도 한가지 공지된 항암제와 같이 단일한 약용조성물로써 함께 투여한다. 또한, 본 발명의 고체 분산체는 적어도 한가지 공지된 항암제와 별도로 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 고체 분산체는 적어도 한가지 공지된 항암제와 거의 동시에 투여할 수 있다. 즉, 모든 약물은 동시에 투여하거나 또는 차례로 투여할 수 있으며, 화합물이 혈액중에서 동시에 치료농도에 도달하기만 하면 된다. 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명의 고체 분산체와 적어도 한가지 공지된 항암제는 각자의 투여량에 따라 투여하며, 화합물이 혈액중에서 치료농도에 도달하기만 하면 된다.

본 발명의 다른 실시예는 종양을 효과적으로 억제할 수 있는 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체를 포함하는 약용 조성물에 관한 것이며, 방사선요법과 결합하여 치료할 수 있다. 상기 실시예에서, 본 발명의 고체 분산체와 방사선요법은 같은 시간에 또는 다른 시간에 투여할 수 있다.

본 발명의 다른 실시예는 암 수술후 치료에 효과적으로 사용될 수 있는 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체를 포함하는 약용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 수술을 통해 종양을 제거한 후, 본 발명의 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체를 사용하여 이 포유동물의 암을 치료하는 치료방법에 관한 것이다.

본 발명의 약용조성물은 본 발명의 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체의 함유량에 의해 예상한 목표를 실현할 수 있는 모든 약품제제를 포함한다. 사람마다 수요가 다르지만, 당업자는 약품제제 중의 매개 부분의 최적 사용량을 확정할 수 있다. 일반적으로, 상기 고체 분산체는 포유동물에게 매일 경구 투여를 할 경우, 사용량은 약 0.0025 내지 50mg/kg체중이다. 매 키로그램 단위의 경구투여량은 바람직하게 약 0.01 내지 10mg/kg이다. 만약 일종의 공지의 항암약물을 투여할 경우, 사용량은 효과적으로 예상한 목적을 달성할 수 있어야 한다. 이러한 공지의 항암약물의 최적 사용량은 당업자들이 숙지하고 있는 것이다.

단위 경구투여량은 약 0.1 내지 약 50mg의, 바람직하게는 약 0.1 내지 10mg의 본 발명의 고체 분산체를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 한번에 또는 여러차례 투여할 수 있으며, 매일 하나 또는 다수의 정제를 투여하며, 각 정제는 약 0.1 내지 50mg, 적합하게는 약 0.25 내지 10mg의 본 발명의 고체 분산체를 포함한다.

본 발명의 약물 제제는 임의의 포유동물에게 투여할 수 있으며, 이들이 본 발명의 고체 분산체의 치료효과를 얻을 수 있으면 된다. 이러한 포유동물중에서 제일 중요한 것은 인간과 수의학 동물이지만, 본 발명은 이런 제한을 받지 않는다.

기타 경구투여 약물제제는 젤라틴으로 제조된 압접식 캡슐을 포함한다. 상기 압접식 캡슐은 본 발명의 고체 분산체를 포함할 수 있으며, 또는 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석분 또는 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제, 및 안정제와 같이 혼합하여 제조된다.

하기 실시예는 예시적인 것이며, 본 발명의 방법과 제제를 한정하는 것이 아니다. 기타 당업자들에게 자명하거나, 임상치료중에서 일반적으로 사용되는 각종 조건 및 파라미터에 대한 적당한 수정 및 개선은 모두 본 발명의 사상 범위내에 있다.

실시예

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온은 당업자들이 알고 있는 방법에 의해 합성할 수 있다(예를 들면 WO2012130166, 실시예 132 참조).

실시예 1

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온과 HPMCAS를 포함하는 무정형 고체 분산체(중량비, 1：1, 1：2 및 1:3)의 제조

200mg의 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 57mL의 THF에 용해시킨 후, HPMCAS를 상이한 중량비(1:1, 1:2 및 1:3)로 상기 THF 용액에 첨가하였다. ProCepT 4M8-TRIX 분무건조기를 사용하여 상기 용액을 분무 건조시켜 고체 분산체를 얻었다. 분무건조 후, XRPD, PLM, MDSC 및 TGA를 이용하여 산물을 검사하였다. HPLC로 분석하여 화학적 순도 및 약물 로딩을 검사하였다. XRPD(도 1) 및 PLM의 측정결과에 따르면, 분무건조를 통해 얻은 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온：HPMCAS의 중량비가 1：1，1：2 및 1：3인 고체 분산체는 모두 무정형 재료이나, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온은 결정체이다.

실시예 2

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온과 Eudragit를 포함하는 무정형 고체 분산체(중량비, 1：1, 1：2 및 1:3)의 제조

200mg의 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 57mL의 THF에 용해시킨 후, Eudragit L100을 상이한 중량비(1:1, 1:2 및 1:3)로 상기 THF 용액에 첨가하였다. ProCepT4M8-TRIX 분무건조기를 사용하여 상기 용액을 분무건조시켜 고체 분산체를 얻었다. 분무건조 후, XRPD, PLM, MDSC 및 TGA를 이용하여 산물을 검사하였다. HPLC로 분석하여 화학적 순도 및 약물 로딩을 검사하였다. XRPD(도 2) 및 PLM의 측정결과에 따르면, 분무건조를 통해 얻은 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온：Eudragit의 중량비가 1：1，1：2 및 1：3인 고체 분산체는 모두 무정형 재료이다.

실시예 3

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온과 HPMCAS를 포함하는 무정형 고체 분산체(중량비, 1:3)의 제조

1.5g의 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 150 mL 용제(메탄올:THF=3:7)(10mg/mL)에 용해시켰다. 다음 HPMCAS를 상기 용액(중량비:API:HPMCAS 1:3)에 첨가하여 용해시켰다. ProCepT 4M8-TRIX 분무건조기를 사용하여 상기 용액을 분무건조시켜 고체 분산체를 얻었다. 고체분산체를 40℃에서 4일간 진공조건하에 건조시켰다. 다음, 산물을 PLM, XRPD, TGA-MS 및 MDSC로 검사하였다. PLM 및 XRPD의 결과는 고체 분산체가 무정형임을 나타냈다. 실온에서 140℃까지 TGA를 통해 약 0.5％의 중량 손실이 일어났음을 발견하였으며, 그중 대부분 잔류용제는 물이다. MDSC는 Tg가 99.5℃임을 나타낸다.

실시예 4

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온과 HPC를 포함하는 무정형 고체 분산체(중량비, 1:3)의 제조

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온（1.5g）을 150mL용제메탄올:테트라헤드로푸란=3:7)에 용해시켰다. 완전히 용해시킨 후 여과하였으며, 상기 용액에 HPC(중량비，API：HPC 1：3)를 첨가하여 용해시켰다. 용액을 분무건조시켜, 고체 분산체를 형성하였다. 샘플을 추가로 30℃ 진공조건하에 4일간 건조시켰다. 다음, 산물을 PLM, XRPD, TGA-MS 및 MDSC로 검사하였다. PLM 및 XRPD(도 3)의 결과는 고체 분산체가 무정형임을 나타냈다. TGA-MS는 일부 잔류한 물을 포함함을 나타냈다. MDSC는 Tg가 62.9℃임을 나타냈다.

상기 기재된 실시예 4와 유사한 방법을 통해 실시예 5, 6 및 7의 무정형 고체 분산체를 제조한다.

실시예 5

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온과 HPMCP(HP-55)를 포함하는 무정형 고체 분산체(중량비, 1:3)의 제조

PLM, XRPD(도4) 및 DSC의 결과에 따르면, 고체 분산체 제품(5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온：HP-55 1:3)은 무정형이다. MDSC는 Tg가 96.8℃임을 나타냈다.

실시예 6

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온과 HPMCP(HP-55)를 포함하는 무정형 고체 분산체(중량비, 1:2)의 제조

PLM, XRPD 및 DSC의 결과에 따르면, 고체 분산체 제품(5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온：HP-55 1:2)은 무정형이다. MDSC는 Tg가 80.0℃임을 나타냈다.

실시예 7

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온, HPMCP(HP-55)와 Poloxamer 188을 포함하는 무정형 고체 분산체(중량비, 1:2.8:0.2)의 제조

PLM, XRPD 및 DSC의 결과에 따르면, 고체 분산체 제품(5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온：HP-55：Poloxamer 1：2.8：0.2)은 무정형이다. MDSC는 Tg가 78.8℃임을 나타냈다.

실시예 8

생쥐 약물동태학(PK) 측정법을 이용한 약물흡수에 대한 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 용제처방의 영향 테스트

상이한 용제처방을, 동일한 투여량의 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온으로 ICR 생쥐 위에 투여하였다. 위에 투여한 후 30분 뒤에 혈액을 채집하여, LCMS 방법으로 혈중 약물 농도를 측정하여, 상이한 용제처방이 약물흡수에 대한 영향을 비교하였다. 혈중 약물 농도는 하기 표를 참고로 한다.

결과는, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 수용성이 아주 낮으며, 0.5% MC, 2% Tween 80 에멀전으로 제조한 경구투여 흡수율이 아주 낮음을 나타냈다. DMSO와 DMF(10%)를 용제로 하고, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD)을 가하여 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 용액으로 제조한 경우, 경구 투여 흡수를 제고시켰으며, 경구투여 흡수율은 에멀전에 비해 10배이상 제고되었다. 예를 들면, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 DMSO:10% HP-β-CD PBS=1:9인 용액이 ICR 생쥐의 위에 투여할 경우, 경구투여 흡수율이 48%이다. 그러나 DMSO와 DMF는 유기용제로써 약학적으로 인체 투여에 적합하지 않다.

실시예 9

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 무정형 고체 분산체의 수 현탁액(0.5%메틸셀룰로오스/물) 경구투여제제

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 무정형 고체 분산체와 소부분의 0.5%의 메틸셀룰로오스/물을 막자사발에서 혼합시켜 1 내지 2분동안 연마하여 균질의 모르타르를 얻었다. 나머지 0.5%메틸셀룰로오스/물을 상기 막자사발에 넣고 다시 1분동안 연마하여 표적농도에 도달한 균질의 현탁액을 제조하였으며, 경구투여제로 동물의 연구에 사용한다.

실시예 10

생쥐 약물동태학(PK) 측정법을 이용한 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 무정형 고체 분산체 조성물 테스트

실시예 9의 방법으로 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 무정형 고체 분산체 조성물을 0.5% 메틸셀룰로오스/물의 균질적인 현탁액으로 제조하였다. ICR 생쥐의 위에 상이한 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 조성물을 투여하였다. 투여 후 일정한 시간이 지나서 혈액을 취하여, LCMS법으로 혈중 약물 농도를 측정하였으며, 생쥐 약물동태학(PK) 측정법으로 측정하여, 상이한 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 조성물이 약물 흡수에 대한 영향을 비교하였다. 결과는 하기 표를 참조한다：

결과적으로, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 무정형 고체 분산체를 0.5% 메틸셀룰로오스/물의 균질적인 현탁액으로 제조하였을 경우, 위에 투여한 후의 흡수율이 아주 높았다. 그중, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온:HP-55(1:3) 무정형 고체 분산체의 경구투여 흡수율이 제일 좋았다. 따라서, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 무정형 고체 분산체로 제조하였을 경우, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 경구 투여 흡수율을 대폭 증가시킬 수 있다.

실시예 11

생쥐 약물동태학(PK) 측정법을 이용한 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온:HP-55（1:3) 무정형 고체 분산체 조성물의 경구투여 흡수율 테스트

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 DMSO:10%HP-β-CD PBS=1:9 용액으로 생쥐에게 정맥주사 투여(1mg/kg)를 진행하였다. 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온:HP-55(1:3) 무정형 고체 분산체로 0.5% 메틸셀룰로오스/물의 균질적인 현탁액을 제조하여 생쥐의 위에 투여하였다(10mg/kg). 투여 후 일정한 시간내에 혈액을 채취하여, LCMS 법으로 혈중 약물의 농도를 측정하였으며, 생쥐 약물동태학(PK) 측정법으로 경구투여 흡수율을 측정하였다. 결과는 하기 표를 참조로 한다:

결과적으로, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온:HP-55(1:3) 무정형 고체 분산체의 경구투여 흡수율이 42%임을 나타냈다. 따라서, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 무정형 고체 분산체의 생쥐 경구투여 흡수율은 DMSO/DMF와 HP-β-CD를 함유한 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온용액의 처방과 비슷하였다.

실시예 12

랫트 약물동태학(PK) 측정법을 이용한5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온:HP-55（1:3) 무정형 고체 분산체 테스트

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 DMSO:10%HP-β-CD PBS=1:9 용액으로 Wistar 랫트에게 정맥주사 투여(1mg/kg)를 진행하였다. 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온:HP-55(1:3) 무정형 고체 분산체로 0.5% 메틸셀룰로오스/물의 균질적인 현탁액을 제조하여 Wistar 랫트의 위에 투여하였다(10mg/kg). 투여 후 일정한 시간내에 혈액을 채취하여, LCMS 법으로 혈중 약물의 농도를 측정하였으며, 랫트 약물동태학(PK) 측정법으로 경구투여 흡수율을 측정하였다. 결과는 하기 표를 참조로 한다:

결과적으로, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온:HP-55(1:3) 무정형 고체 분산체가 Wistar 수컷 랫트에 대한 경구투여 흡수율이 26%임을 나타냈다. 결과적으로, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온:HP-55(1:3) 무정형 고체 분산체가 Wistar 암컷 랫트에 대한 경구투여 흡수율이 63.7%임을 나타냈다. 암컷의 경구투여 흡수율이 수컷보다 높았다.

실시예 13

개 약물동태학(PK) 측정법을 이용한 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온:HP-55(1:3) 무정형 고체 분산체 테스트

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온:HP-55(1:3) 무정형 고체 분산체로 0.5% 메틸셀룰로오스/물의 균질적인 현탁액을 제조하여 Bergle 수컷 개의 위에 투여하였다(3mg/kg). 투여 후 일정한 시간내에 혈액을 채취하여, 혈중 약물의 농도를 측정하였으며, 개 약물동태학(PK) 측정법으로 경구투여 흡수율을 측정하였다. 결과는 하기 표를 참조로 한다:

결과적으로, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온:HP-55(1:3) 무정형 고체 분산체가 Bergle 수컷 개에 대한 경구투여 흡수율이 51.9%임을 나타냈다.

총체적으로, 실시예11 내지 13은, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온:HP-55(1:3)무정형 고체 분산체가 생쥐, 렛트 및 개에 있어서 모두 아주 높은 경구투여 흡수율을 가지고 있으며, 인체 투여에 사용할 수 있음을 나타낸다.

실시예 14

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온：HP-55(1:3) 무정형 고체 분산체의 생산

THF와 메탄올(7:3，8729ml/3740ml)(API＆HP-55/용제=1：25，w/v)을 유리용기에 넣고, 균일하게 교반하였다. 그 다음, 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온128.6g)을 가하고 맑은 용액을 얻을 때까지 부단히 교반하였다. 상기 용액에 HP-55(371.4g)를 상기 용액중에 가하고, 투명하거나 또는 투명에 근접한 용액을 얻을 때까지 교반하였다. 설정한 파라미터(입구온도 8585℃, 출구온도45℃)의 Niro SD-Micro 분무건조기로 상기 용액을 분무화하였다. 분무가 끝난 후, 먼저 고체 분산체를 온라인상에서 15분간 건조시킨 후, 고체 분산체를 스테인리스 트레이에 놓고, 45℃의 진공하에(-0.09 내지 -0.1MPa） 약 96시간 건조하였다.

실시예 15

5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체의 캡슐 생산

Xcelodose 600으로 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체의 1mg 캡슐 및 10mg 캡슐을 제조하였다. 캡슐 HG, 0호, 스웨디시 오렌지 불투명캡, 22.820/스웨디시 오렌지 불투명체22.820.

본 발명을 충분히 설명하였으나, 당업자들은 본 발명의 범위 또는 기타 임의의 실시예에 영향을 주지 않는 상황하에, 광범위하면서 동일한 조건, 제제 및 기타 파라미터 범위내에서 동일한 실시를 진행할 수 있음을 이해애야 한다. 본 문에서 인용한 모든 특허, 특허출원 및 출판물은 전문을 본원에 인용하여 참조로 한다.

Claims

무정형 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온; 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 중합체를 포함하며, 상기 중합체의 함유량은 50중량% 내지 80중량%이며, 여기서 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 중 10중량% 미만이 결정형인, 암 치료 또는 예방에 사용되는 고체 분산체 분말.
청구항 1에 있어서,
(1) 상기 분말은 추가로 하나 이상의 계면활성제 또는 약물 부형제를 포함하며;
(2) 상기 무정형 고체 분산체 분말은 분무건조를 통해 얻은 것이며;
(3) 상기 분말은 결정성 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 5중량% 미만의 양으로 함유하며;
(4) 상기 중합체는 HPMCP(HP-55)이며;
(5) 상기 중합체의 함량은 60-75중량%의 범위 내인
상기 특징 중의 하나 이상을 포함하는 고체 분산체 분말.
청구항 2에 있어서,
계면활성제의 함량은 분말의 중량을 기준으로 1 내지 10중량%인 고체 분산체 분말.
청구항 2에 있어서,
계면활성제는 폴록사머인 고체 분산체 분말.
청구항 1에 있어서,
무정형 고체 분산물 분말 내에 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 함량은 10-40중량%의 범위 내인 고체 분산체 분말.
청구항 1에 있어서,
무정형 고체 분산물 분말의 유리 전이온도는 적어도 70℃인 고체 분산체 분말.
청구항 1에 있어서,
암은 간암, 흑색종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경아세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 빌름스 종양, 자궁경부암, 고환암, 연조직 육종, 만성 림프구성 백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증, 방광암, 만성골수성 백혈병, 원발성 뇌암, 악성 흑색종, 소세포 폐암, 위암, 결장암, 악성췌장인슐린종, 악성종양성암, 악성 흑색종, 융모막암, 균상식육종, 두경부암, 골육종, 췌장암, 급성골수성 백혈병, 모양세포 백혈병, 횡문근육종, 카포시육종, 비뇨생식기 종양, 갑상선암, 식도암, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부증식, 신장세포암, 자궁내막암, 진성적혈구증가증, 본태성혈소판증가증, 부신외피암종, 피부암, 또는 전립선암인 고체 분산체 분말.
청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 고체 분산체 분말 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 암 치료 또는 예방에 사용되는 의약조성물.
청구항 8에 있어서,
의약조성물은 적어도 한 가지 공지된 항암제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 의약조성물.
청구항 9에 있어서,
상기 의약조성물은 부술판, 멜팔란, 클로람불루실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로미드, 벤다무스틴, 시스플라틴, 마이토마이신C, 블레오마이신 카보플라틴, 캄토테신, 이리노테칸 및 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신, 아클로루비신, 미톡산트론, 엘립티니움 및 에토포시드, 5-아자시티딘, 젬시타빈, 5-플루오로우라실 및 메토트렉세이트, 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 넬라라빈, ara-C, 알라노신, 프랄라트렉세이트, 페메트렉세이트, 히드록시우레아 티오구아닌, 콜히친, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀 도세탁셀, 단일클론항체(campath), 파니투무맵(panitumumab), 오파투무맵(ofatumumab), 아바스틴(avastin), 트라스투주맵, 리툭시맵, 이마티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙, 니로티닙, 다사티닙, 파조파닙, 템시롤리무스 (temsirolimus), 에베롤리무스(everolimus), 보리노스타트(vorinostat), 로미데프신(romidepsin), 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트트란트, 미토구아존, 옥트레오타이드(octreotide), 레티노산, 삼산화비소, 졸레드론산, 보르테조밉(Bortezomib), 탈리도마이드 또는 레날리도마이드로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 한 가지 항암제를 추가로 포함하는 의약조성물.
청구항 8에 있어서,
(1) 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체 분말 및 HPMCP(HP-55)를 포함하며, 상기 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온은 의약조성물의 20 내지 40％wt/wt를 차지하며, 상기 HPMCP(HP-55)는 의약조성물의 60 내지 80％wt/wt를 차지하며, 분무건조에 의해 얻는 고체 분산체인 의약조성물;
(2) 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체 분말과 중합체를 포함하며, 상기 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온은 의약조성물의 25％wt/wt를 차지하며, 상기 중합체는 HPMCP(HP-55)이며, 의약조성물의 75％wt/wt를 차지하는 의약조성물;
(3) 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 무정형 고체 분산체 분말과 중합체를 포함하며, 상기 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온은 의약조성물의 33％wt/wt를 차지하며, 상기 중합체는 HPMCP(HP-55)이며, 의약조성물의 67％wt/wt를 차지하는 의약조성물; 및
(4) 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온, HPMCP(HP-55)와 폴록사머를 포함하며, 상기 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온은 의약조성물의 25％wt/wt를 차지하며, 상기 HPMCA(HP-55)는 의약조성물의 70％wt/wt를 차지하며, 상기 폴록사머는 의약조성물의 5％wt/wt를 차지하는 의약조성물
로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 의약조성물.
청구항 8에 있어서,
상기 의약조성물은 방사선요법과 결합하여 사용되는 의약조성물.
5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온; 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 중합체; 및 용제를 포함하는 혼합물을 분무건조시켜 고체 분산체를 제조하는 단계를 포함하며, 상기 중합체의 함량이 상기 고체 분산체의 총 중량을 기준으로 50%중량 내지 80%중량인, 무정형 5-플루오로-1-(4-플루오로-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 제조방법.
청구항 13에 있어서,
상기 중합체는 HPMCAS와 HPMCA(HP-55)로부터 선택되는 제조방법.