CN104066723B - 1-(芳基甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二酮和相关化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新颖的1-(芳基甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二酮和相关化合物由式I所示:其中Ar，A，B，R3-R6为本文所定义。式I的化合物是PARP抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗由PARP活性异常而导致的疾病，例如癌症。

Description

1-(芳基甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二酮和相关化合物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域。本发明特别涉及1-(芳基甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二酮和相关化合物，及其作为治疗上有效的多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，和抗癌药物的应用。
背景技术
多聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)催化由NAD+向目标蛋白分子上添加多聚(ADP-核糖)，是对应DNA损伤修复DNA过程的重要组成部分。这个过程对保持DNA及染色体的完整和稳定至关重要，是保证哺乳类细胞存活的重要保障。细胞内的绝大多数ADP-核糖聚合活力是由PARP-1催化而成，虽然PARP-2和其他亚型也有这种功能。敲除PARP-1的小鼠不具备单链DNA损伤修复功能(Krishnakumar和Kraus,2010,MolecularCell39:8)。同时，缺失DNA同源重组功能的BRCA1或BRCA2缺失型癌细胞在抑制ADP-核糖聚合活力的条件下对包括含铂类化疗药物，DNA甲基化类抗癌化疗药物和DNA拓扑异构酶抑制剂类等导致DNA损伤的抗癌化疗药物，或放射治疗格外敏感。临床二期试验数据显示PARP-1抑制剂奥拉帕尼(AZD2281)用于治疗晚期乳腺癌是有效的，证明了这一思路的可行性(AndrewTutt等,2009,J.Clin.Oncol27:18s；AndrewTutt等,2010,Lancet376:235；R.A.Dent等,2010,J.Clin.Oncol.28:15s)。这一系列科学和临床试验结果显示PARP-1抑制剂能用作抗癌药物有效地治疗多种癌症。用PARP-1抑制剂来治疗癌症主要基于两种机制。其一，由于快速增长的癌症细胞DNA复制远远高于缓慢生长的正常细胞,能造成DNA损伤的药物会有选择地对癌细胞造成死亡。但由于DNA修复酶的存在，这类药物的药性不能充分发挥。因此PARP-1抑制剂与常用的DNA损伤类化疗抗癌药物结合使用，由于其对DNA修复的抑制，极大地放大了DNA损伤类抗癌药物，比如替莫唑胺(temozolamide)的药性从而产生协同效应。其二，对DNA修复有缺陷的癌细胞，比如BRCA1或BRCA2缺失的三重阴性乳腺癌等癌细胞，PARP-1抑制剂能独立地作为抗癌药物，直接杀死这些细胞。据统计大约10-15％的乳腺癌都有家族史遗传的因素。其中由于BRCA1或BRCA2基因突变而引起的乳腺癌又占所有遗传性乳腺癌的15-20％。PARP-1参与DNA修复，由PARP-1抑制剂抑制DNA的修复可用于有选择地有效地治疗包括三重阴性乳腺癌在内的有遗传性DNA修复缺陷的癌症。另外PARP-1抑制剂也可能用于治疗其他细胞坏死性疾病，例如中风和神经退行性疾病等中枢神经***疾病等(Akinori等,2004,J.Pharmacol.Exp.Thera.310:425)。
PARP-1抑制剂的活性可用PARP-1酶测定。同时，因为PARP-1抑制剂能增加DNA损伤类化疗抗癌药物例如MMS对癌细胞的细胞毒性，PARP-1抑制剂的活性也可用DNA损伤类抗癌药对癌细胞的细胞毒性实验MTT法测定。
已知许多抗癌药物可诱导癌细胞凋亡。细胞凋亡机制包括一系列蛋白水解酶的激活使细胞进入可逆和不可逆的凋亡状态。涉及细胞凋亡最主要的一组蛋白水解酶是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)。含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶通常以没有活性的酶原状态存在于细胞内。含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶是半胱氨酸-天冬氨酸蛋白水解酶。它们的共同点是特异地水解天冬氨酸残基后的肽键。其中含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3，-6和-7是关键的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，它们能切割多种细胞中的蛋白质底物，导致细胞凋亡。细胞内的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶活性可采用荧光标记的底物来测量。因为PARP-1抑制剂能增加DNA损伤类化疗抗癌药物例如MMS的诱导细胞凋亡作用，PARP-1抑制剂的活性也可用DNA损伤类化疗抗癌药物在癌细胞内诱导的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶活力实验来测定。
WO2003059892公开四氢喹唑啉二酮和相关化合物作为多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂。其中A＝CH2，O，S；X＝亚烷基，其中的亚甲基可用氧取代；R1＝H，烷氧羰基；R2＝非取代和取代的芳基、杂芳基，例如NO2，卤素，CN等。
WO2002040455公开了制备酰胺烷基尿嘧啶作为多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。其中A＝D，CH2D，DCH2，CH:CHCH2，CH2CH:CH，CH2CH2D，DCH2CH2，CH2DCH2；D＝CH2，O，S；E，G＝取代烯烃基、环烯烃基；T＝CH2；U，V＝取代芳基、杂环基；W＝O，S，CO2，OCO，NR4；R4＝H，烷基；m，n，q，p＝0，1；X＝O，S，NR5；R5＝H，烷基，PhCH2；Y1＝H；Y2＝OH；Y1Y2＝O，S，NR6；R6＝H，烷基，PhCH2；R1＝H，烷基，卤素取代的环烷基；R2＝H，烷氧羰基；R3＝取代芳基、杂环基。
WO2002006247公开了制备融合的酰胺烷基尿嘧啶作为多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂。其中A＝D，CH2D，DCH2，CH:CHCH2，CH2CH:CH，CH2CH2D，DCH2CH2，CH2DCH2；D＝CH2，O，S；X＝取代烯烃基，环烯烃基；R1＝H，卤代烷基，环烷基；R2＝SO2R4，SO2NR5R6，COR7，CONR8R9，CO2R10；R4＝取代烷基，环烷基，GE；E＝取代芳基，杂环，G为无取代基或取代芳基、杂芳基；R5，R6＝H，取代环烷基，烷基，芳基，杂芳基；或R5R6＝取代杂环；R7＝取代烷基，环烷基；GE(如上)；R8，R9＝H，取代烷基，环烷基；或R8R9＝取代杂芳基；R10＝取代烷基，环烷基，芳基；或R1R2＝单取代或二取代的杂环基；R3＝H，烷氧羰基。
发明内容
如结构式I，式II和式III所示，本发明提供了新颖的1-(芳基甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二酮和相关化合物作为PARP抑制剂。
本发明还提供了包含一个有效量的式I，式II或式III化合物的药用组合物，用来治疗癌症。
在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀释剂。
在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐。
本发明也涉及到结构式I，式II和式III的新颖化合物的制备方法。
具体实施方式
如式I，式II和式III所示，本发明发现新颖的1-(芳基甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二酮和相关化合物可作为高效的PARP抑制剂。
具体来说，可用于本发明的化合物是式I化合物或其可药用盐或前药：
其中，Ar为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；
A为(CHR2)n，O，S或NR7；n＝0-3；
B为(CHR1)m，O，S或NR7；m＝0-3；
R1-R6各自独立为氢、卤素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1-10烷基、卤烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、亚乙基二氧基、羟基酰胺基或可被取代的烷硫基；
R7为氢、可被取代的C1-10烷基、卤烷基、烯基、炔基。
R1-R6所述可被取代的C1-10烷基可以是，例如羟基烷基、胺基烷基和羧基烷基，以及被下文定义的取代基取代的烷基。R7所述可被取代的C1-10烷基可以是，例如羟基烷基、胺基烷基和羧基烷基，以及被下文定义的取代基取代的烷基。
优选的式I化合物中Ar为可被任意取代的苯基，吡啶基或呋喃基。更为优选的Ar为间位有取代羰基或甲基的苯基，吡啶基或呋喃基，特别优选的Ar为间位有取代羰基的苯基，吡啶基或呋喃基。优选的式I化合物中R5和R6都为氢。优选的式I化合物中R4为氢。优选的式I化合物中A为CHR2。优选的式I化合物中B为CHR1或S。
本发明优选化合物的其中一组表示为式II化合物或其可药用盐或前药:
其中，R1-R4独立为氢、卤素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1-10烷基、卤烷基、烯基、炔基、羟基烷基、胺基烷基、羧基烷基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、亚乙基二氧基、羟基酰胺基或可被取代的烷硫基；
R8-R11独立为氢、卤素、可被取代的氨基、烷氧基、C1-10烷基、卤烷基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、胺基烷基、胺基烷氧基、羧基烷基、羧基烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、氨基羰基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基、烷基磺酰基、胺基磺酰基、二取代烷基胺基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫或取代的羰基。
R12为可被取代的氨基、肼基、烷氧基、C1-10烷基、卤烷基、任选取代的芳基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、链烯基、炔基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基链烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基链烯基、任选取代的杂芳基炔基、任选取代的碳环烷基、任选取代的杂环烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、胺基烷基、胺基烷氧基、羧基烷基、羧基烷氧基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、羟基酰胺基、烷基磺酰基、胺基磺酰基或烷硫基。
一组优选的式II化合物中R8，R9，R10或R11是氢或卤素，特别是氟。另一组优选的式II化合物中，R12是可被取代的氨基，更优选的是取代的哌嗪或哌啶。另一组优选的式II化合物中，R12是可被取代的杂环基。
本发明优选化合物的其中一组表示为式III化合物或其可药用盐或前药:
其中，R1-R4独立为氢、卤素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1-10烷基、卤烷基、烯基、炔基、羟基烷基、胺基烷基、羧基烷基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、亚乙基二氧基、羟基酰胺基或可被取代的烷硫基；
R8-R11独立为氢、卤素、可被取代的氨基、烷氧基、C1-10烷基、卤烷基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、胺基烷基、胺基烷氧基、羧基烷基、羧基烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、氨基羰基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基、烷基磺酰基、胺基磺酰基、二取代烷基胺基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫或取代的羰基。
R13为可被取代的C1-10烷基、卤烷基、环烷基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、胺基磺酰基、任选取代的苯甲酰基、烷酰基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、酰基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、胺基烷基、羧基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基碳基、或胺基羰基。
上式III中，R13的可被取代的C1-10烷基的例子包括但不限于芳基烷基、杂芳基烷基、羟基烷基、胺基烷基和羧基烷基，以及被下文定义的取代基取代的烷基。
一组优选的式III化合物中R8，R9，R10或R11是氢或氟。另一组优选的式III化合物中，R13是可被取代的环烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、或碳环烷基。另一组优选的式III化合物中，R13是烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基或杂环基羰基。
式I，式II和式III优选的化合物实施例包括但不限于：
1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-乙基磺酰哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-环己基哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(4-氟苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-苯基哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(4-甲氧基苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-苯基哌啶-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-6,7,8,9-四氢-1H-环庚[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-7,8-二氢-1H-噻喃[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮；
或其可药用盐或前药。
本文所用“烷基”是指烷基本身或是直链或支链高达十个碳原子的基团。有用的烷基包括直链或支链C1-10烷基，优选直链或支链C1-6烷基，更优选的是C1-3烷基。典型的C1-10烷基包括可被任意取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。
本文所用“烯基”是指直链或支链含有2-10个碳原子，除非碳链长度被另外限制，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个双键的基团。优选的烯基是含有2-4个碳原子的烯基。典型的链烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
本文所用“炔基”是指直链或支链含有2-10个碳原子，除非碳链长度被另外限制，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个叁键的基团。优选的炔基是含有2-4个碳原子的炔基。典型的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
有用的“烷氧基”包括被烷基取代的氧基，例如被上述C1-10烷基取代的氧基，优选被上述C1-6烷基取代(即C1-6烷氧基)，更优选为C1-3烷氧基。烷氧基的取代基包括但不限于卤素、吗啉基、氨基包括烷氨基和二烷氨基以及羧基(包括其酯基)。
有用的烷硫基包括被任意上述C1-10烷基(优选地，C1-6烷基，更优选地，C1-3烷基)取代的硫基，烷硫基中的烷基可被取代。同时还包括这类烷硫基的亚砜和砜。
有用的氨基包括-NH2、-NHR15和-NR15R16,其中R15和R16是烷基或环烷基(例如本文所定义的烷基或C3-C8环烷基)，芳基，杂芳基或氨基。或者R15和R16与N一起形成环例如哌啶，或者R15和R16与N以及与其它基团一起形成环例如哌嗪。所述烷基和环可被取代。
本文中，“可被取代”与“任选取代”含义相同。当被取代时，烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、羰基、碳环和杂环、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基和杂芳基烷基可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、氨基、胺基、硝基、氰基、C1-6酰氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、芳氧基、烷硫基、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基(C2-C6)链烯基、C6-C10芳基(C2-C6)炔基、饱和和不饱和的杂环基或杂芳基、亚甲基二氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、C1-C6羟烷基、脲基、巯基、叠氮基、羰基、二(C1-C10烷基)氨基、烷磺酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基和烷基亚磺酰基等。其中取代基本身也可被任意取代。
本文中，当被取代时，芳基(包括苯甲酰基等)、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂环基、杂芳基和杂芳基烷基可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代：卤素、亚甲二氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基(C2-C6)链烯基、C6-C10芳基(C2-C6)炔基、C1-C6羟基烷基、硝基、氨基、胺基，脲基、氰基、C1-C6酰基胺基、羟基、巯基、C1-C6酰氧基、叠氮基、C1-C6烷氧基、羰基、羧基、二(C1-C10烷基)胺基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、二烷基胺基磺酰基或烷基亚磺酰基。
本文所用“芳基”是指芳基本身或是作为其它基团的一部分，指含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团。
有用的芳基包括C6-14芳基，优选的是C6-10芳基。典型的C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基和茀基。
本文所指“碳环”包括环烷基和部分饱和的碳环基团。有用的环烷基是C3-8环烷基。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
有用的饱和的或是部分饱和的碳环基团是上面所描述的环烷基和环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。
有用的卤素或卤素基团包括氟、氯、溴和碘。
本文所用“芳基烷基”包括被任一上述C6-14芳基取代的C1-10烷基。优选的芳基烷基是苄基、苯乙基或萘甲基。
本文所用“芳基烯基”包括被任一上述C6-14芳基取代的C2-10烯基。
本文所用“芳基炔基”包括被任一上述C6-14芳基取代的C2-10炔基。
本文所用“芳氧基”包括被任一上述C6-14芳基取代的氧基，其芳基可被取代。有用的芳氧基包括苯氧基和4-甲基苯氧基。
本文所用“芳基烷氧基”包括被任一上述芳基取代的C1-10烷氧基，其芳基可被取代。有用的芳基烷氧基包括苄氧基和苯基乙氧基。
有用的卤代烷基包括被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的C1-10烷基，优选的是C1-C6烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、氯甲基、氯氟甲基和三氯甲基。
有用的酰基胺基(酰胺基)是连接在胺基氮上的任何C1-6酰基(烷酰基)，例如乙酰胺基、氯乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基和己酰胺基，以及芳基取代的C1-6酰基胺基，例如苯甲酰胺基和五氟苯甲酰胺基。有用的酰基包括C1-6酰基，如乙酰基。
有用的酰氧基是连接在氧(-O-)上的任何C1-6酰基(烷酰基)，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基和己酰氧基。
本文所用杂环是指饱和或部分饱和的3-7员单环，或7-10员双环体系，它由碳原子和从O、N、S中任选1-4个杂原子组成，其中杂原子氮和硫都可以被任意氧化，氮也可以被任意季胺化，并且包括与苯环融合的任意上述单环或双环杂环体系。如果产生的化合物是稳定的话，那么杂环的碳原子或氮原子上可有取代基。
有用的饱和或部分饱和杂环基团包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、异色满基、色满基、吡唑烷基、吡唑啉基、特窗酰基(tetronoyl)和特窗氨酰基(tetramoyl)，这些基团可被任意取代。
本文所用“杂芳基”是指含有5-14个环原子，并且有6个，10个或14个π电子在环体系上共用。而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的1-3个杂原子。
有用的杂芳基包括噻吩基、噻唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并吡喃基、色烯基、夹氧蒽基、噻吩噁基(phenoxanthiinyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮(杂)苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮、7-氨基异香豆素、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、四氢化五员[c]吡唑-3-基、咪唑[1,5-a]嘧啶基、1,2-苯并异恶唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基、噻重氮基和2-氧代苯并咪唑基。当杂芳基在环中含有氮原子时，这样的氮原子可以呈N-氧化物形式，例如吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。
本文所用“杂芳氧基”包括被任一上述杂芳基取代的氧基，其中杂芳基上可有取代基。有用的杂芳氧基包括吡啶氧基、吡嗪氧基、吡咯氧基、吡唑氧基、咪唑氧基和苯硫基氧基。
本文所用“杂芳基烷氧基”是指被任一上述杂芳基取代的任一上述C1-10烷氧基，其中杂芳基上可有取代基。
一些本发明化合物可能作为立体异构体，包括旋光异构体存在。本发明包括所有立体异构体和这样的立体异构体的外消旋混合物，以及可以根据本领域技术人员众所周知的方法分离出来的单独的对映体。
可药用盐的例子包括无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)胺基甲烷(TRIS，胺丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。
本发明化合物的前药的实施例包括含有羧酸的化合物的简单酯(例如依据本领域已知方法通过与C1-4醇缩合而获得的酯)；含有羟基的化合物的酯(例如依据本领域已知方法通过与C1-4羧酸、C3-6二酸或其酸酐例如琥珀酸酐和富马酸酐缩合而获得的酯)；含有氨基的化合物的亚胺(例如依据本领域已知方法通过与C1-4醛或酮缩合而获得的亚胺)；含有氨基的化合物的氨基甲酸酯，例如Leu等人(J.Med.Chem.42:3623-3628(1999))和Greenwald等人(J.Med.Chem.42:3657-3667(1999))描述的那些酯；含有醇的化合物的醛缩醇或酮缩醇(例如依据本领域已知方法通过与氯甲基甲基醚或氯甲基乙基醚缩合而获得的那些缩醇)。
本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法或本发明新方法制得。具体来说，具有式I，式II或式III的本发明化合物可如反应方案1中的反应实施例所示制得。环己酮与碳酸二乙酯在四氢呋喃(THF)和NaH中回流反应得中间产物2-环己酮甲酸乙酯，然后与尿素在175-185℃反应得5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮与六甲基二硅氮烷(HMDS)在甲苯(toluene)和浓硫酸中回流反应得中间产物2,4-二(三甲基硅氧基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉。2,4-二(三甲基硅氧基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉与3-溴甲基苯甲酸甲酯在DMF，然后在二氧六环和甲醇中反应，得产物1-(3-甲氧基羰基苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1-(3-甲氧基羰基苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮在氢氧化钠，水和甲醇中回流反应水解，得产物1-(3-甲酸苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1-(3-甲酸苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮与取代氨例如1-(嘧啶-2-基)哌嗪，缩合剂HATU和DIPEA在DMF中反应，得目标产物1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
反应方案1
类似的，本发明化合物可如反应方案2中的反应实施例所示制得。2,4-二(三甲基硅氧基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉与5-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯在DMF，然后在二氧六环和甲醇中反应，得产物1-(4-氟-3-甲氧基羰基苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1-(4-氟-3-甲氧基羰基苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮在氢氧化钠，水和甲醇中回流反应水解，得产物1-(4-氟-3-甲酸苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1-(4-氟-3-甲酸苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮与取代氨例如1-环戊基羰基哌嗪，缩合剂HATU和DIPEA在DMF中反应，得目标产物1-(4-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
其它相关化合物可用类似方法制得，例如，用4-甲基环己酮替代环己酮，可制得目标化合物1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。用环庚酮替代环己酮，可制得目标化物1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-6,7,8,9-四氢-1H-环庚[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮。用7,8-二氢-1H-噻喃[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮替代5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，可制得目标化合物1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基苄基)-7,8-二氢-1H-噻喃[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮。
反应方案2
类似的，本发明化合物可如反应方案3中的反应实施例所示制得。环戊酮与碳酸二乙酯在四氢呋喃和NaH中回流反应得中间产物2-环戊酮甲酸乙酯，然后与尿素在175-185℃反应得6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮。6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮与六甲基二硅氮烷(HMDS)在甲苯和浓硫酸中回流反应得中间产物2,4-二(三甲基硅氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶。2,4-二(三甲基硅氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶与3-溴甲基苯甲酸甲酯在DMF，然后在二氧六环和甲醇中反应，得产物1-(3-甲氧基羰基苄基)-6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮。1-(3-甲氧基羰基苄基)-6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮在氢氧化钠，水和甲醇中回流反应水解，得产物1-(3-甲酸苄基)-6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮。1-(3-甲酸苄基)-6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮与取代氨例如1-(嘧啶-2-基)哌嗪，缩合剂HATU和DIPEA在DMF中反应，得目标产物1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮。
反应方案3
本发明的一个重要方面是发现了式I，式II和式III的化合物是PARP抑制剂。因此，这些化合物可用于治疗多种因为PARP活性异常而引起的临床病症，例如癌症。
本发明还包括给动物施用有效量的式I，式II或式III化合物或其可药用盐或前药的治疗方法。其中所述治疗方法用于治疗因为PARP活性异常而引起的各种病症(即PARP介导的疾病，更进一步地，PARP-1介导的疾病)，例如癌症。这类疾病包括但不限于肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子***、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖***肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和***癌。本发明也包括用于治疗PARP(例如PARP-1)活性异常而引起的其他细胞坏死性疾病，例如中风和神经退行性疾病等中枢神经***疾病。
在实施本发明治疗方法时，给有一种或多种这些症状的病人施用有效量的药物制剂。所述药物制剂含有有效治疗浓度的式I，式II或式III化合物，被配制成用于口服、静脉注射、局部或外用给药的形式，用于治疗癌症和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。
本发明也涉及本发明式I，式II或式III化合物在制备用于治疗或预防由PARP活性异常而引起的疾病的药物中的用途。所述PARP活性异常而引起的疾病包括癌症。优选实施例中，所述疾病选自癌症。在更优选的实施例中，所述疾病选自肝癌、结肠癌、肺癌和乳腺癌。在其它优选实施例中，所述药物还可含有其它已知的抗癌药，包括但不限于本文所述的各种已知抗癌药。
在另一个实施方案中提供了一种药用组合物，其中含有PARP抑制剂的式I，式II或式III化合物或其可药用盐与可药用载体。
本发明另一个实施方案涉及能有效地治疗癌症的药用组合物，其中包含PARP抑制剂的式I，式II或式III化合物，或其可药用盐或前药，与至少一种已知的抗癌药物或抗癌药物的可药用盐联合共用。可用于抗癌联合治疗的已知抗癌药物包括但不限于DNA损伤类化疗抗癌药物，其中包括烷化剂例如白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素和卡铂；拓扑异构酶I制剂例如喜树碱、伊立替康和托泊替康；拓扑异构酶II抑制剂例如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、和铭托泊普；RNA/DNA抗代谢物例如5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代谢物例如5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、阿拉诺新、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲和硫代鸟嘌呤；抗有丝***剂例如秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇，伊沙匹隆、卡巴他赛和多西他赛；抗体例如阿仑单抗、帕尼单抗、奥法木单抗、阿瓦斯丁、赫赛汀和美罗华；激酶抑制剂例如伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适和依维莫司；HDAC抑制剂例如伏立诺他和罗咪酯肽。其他可用于抗癌组合治疗的已知抗癌药物包括他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺和来那度胺。
在实施本发明的方法时，本发明化合物与至少一种已知的抗癌药物可作为单一的药用组合物一起给药。另外，本发明化合物也可与至少一种已知抗癌药分开给药。在一个实施方案，本发明化合物和至少一种已知的抗癌药差不多同时给药，即所有的药物同时施用或陆续施用，只要化合物在血液中同时达到治疗浓度即可。在另外一个实施方案，本发明的化合物和至少一种已知的抗癌药根据各自的剂量方案给药，只要化合物在血液中达到治疗浓度即可。
本发明的另一个实施方案，是一种由所述化合物组成的能有效的抑制肿瘤的生物耦合物。这个能抑制肿瘤的生物耦合物由所述化合物与一个有医疗作用的抗体，如赫赛汀或利妥昔单抗(Rituxan)，或生长素，如DGF或NGF，或细胞激素，如白细胞介素2或4，或任意能与细胞表面结合的分子组成。该抗体与其他分子能把所述化合物递送到其靶点，使之成为有效的抗癌药物。此生物耦合物也可以提高有医疗作用的抗体，如赫赛汀或利妥昔单抗的抗癌效果。
本发明的另一实施例涉及一种能有效的抑制肿瘤的药用组合物，包含PARP抑制剂的式I，式II或式III化合物，或其可用药盐或前药，与放射疗法联合治疗。在此实施例，本发明化合物与放射治疗可在相同时间或不同时间给药。
本发明的另一实施例涉及一种能有效的用于癌症手术后治疗的药用组合物，包含PARP抑制剂的式I，式II或式III，或其可用药盐或前药。本发明还涉及用手术切除肿瘤，然后用本发明的药用组合物治疗该哺乳动物的癌症的治疗方法。
本发明的药用组合物包括所有本发明化合物的含有量能有效地实现其预期目标的药品制剂。虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定药品制剂中每个部分的最佳剂量。一般情况下，所述化合物，或其可用药盐，对哺乳动物每天口服給药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服給药约0.01到10毫克。如果也施用一个已知的抗癌药物，其剂量应可有效地实现其预期的目的。这些已知的抗癌药物的最佳剂量是本领域技术人员所熟知的。
单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。
在外用制剂中，本发明化合物的浓度可以是每克载体约0.01到100毫克。
本发明化合物可作为未加工药品給药。本发明化合物也可以作为含有可药用载体(包括辅料，助剂)的一个合适的药物制剂的一部分給药。这些可药用载体有利于把化合物加工成可药用的药物制剂。优选的药物制剂，特别是那些口服的和优选的給药方式类型，如片剂，锭剂和胶囊，以及适合于注射或口服的溶液，包含约0.01％到99％，最好从约0.25％到75％的活性化合物以及辅料。
本发明的范围也包括本发明化合物的无毒性可药用盐。酸加成盐由混合一个无毒性可药用酸溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述酸例如盐酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，乙酸，柠檬酸，酒石酸，碳酸，磷酸，草酸等。碱加成盐由混合一个无毒性可药用碱溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢胆碱，碳酸钠，三羟甲基氨基甲烷，N-甲基葡萄糖胺等。
本发明的药物制剂可以給予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类和兽医动物，虽然本发明不打算如此受限。
本发明的药物制剂可通过任何途径给药以达到其预期目的。例如，可以通过肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径給药。作为替代或并行地，可以通过口服给药。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠.辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸盐类，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以给锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有***树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
其他可口服的药物制剂包括明胶制成的压接式胶囊，以及用明胶和甘油或山梨醇等增塑剂制成的密封软胶囊。该压接式胶囊可含有颗粒形式的活性化合物，与填料例如乳糖，粘结剂例如淀粉，润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，以及稳定剂混合而成。在软胶囊，活性化合物最好是溶解或悬浮在适当的液体例如油脂或液体石蜡中，其中可加入稳定剂。
合适于肠外給药的制剂包括活性化合物的水溶液，如水溶性盐的溶液和碱性溶液。此外，可施用适当的活性化合物的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括油脂例如香油，合成脂肪酸酯例如油酸乙酯，甘油三酯或聚乙二醇400，氢化蓖麻油，或环糊精。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液黏度的物质，例如羧甲基纤维素钠，山梨醇，或葡聚糖。也可以含有悬浮稳定剂。
本发明的外用制剂可通过优选合适的载体来制成油剂，霜剂，乳液剂，药膏等。合适的载体包括植物或矿物油，白矿油(白软石蜡)，支链脂肪或油脂，动物脂肪和高分子醇(大于C12)。优选的载体是活性成分能溶解在其中的那些载体。也可包括乳化剂，稳定剂，保湿剂和抗氧化剂，以及如果需要的话，給予颜色或香味的试剂。此外，这些外用制剂可包含透皮渗透增强剂。这种增强剂的例子可参见美国专利号3，989，816和4，444，762。
霜剂优选用矿物油，自乳化蜂蜡和水的混合物配制，与溶解于少量油例如杏仁油的活性成分混合而成。一个典型的霜剂例子包括约40份水，20份蜂蜡，40份矿物油和1份杏仁油。
药膏可以这样配制，将含有活性成分的植物油例如杏仁油和温热的软石蜡混合，然后使该混合物冷却。一个典型的药膏例子包括约30％重量的杏仁油和70％重量的白软石蜡。
本申请也涉及本发明式I、II或III化合物在制备抑制PARP活性(尤其是PARP-1的活性)用的组合物(例如药用组合物)中的用途。
下列实施例是举例说明，而不是限制本发明的方法和制剂。其他对于本领域技术人员来说是显而易见的，和在临床治疗中通常会遇到的对各种条件和参数的适当修改和改进，都在本发明的精神和范围内。
实施例
一般性说明
所用试剂均是商品品质。溶剂均按照标准方法干燥纯化。质谱分析数据用电喷雾的单四级杆质谱仪测定(平台Ⅱ，安捷伦6110)。氢谱由温度300K下的BrückerAMX300兆核磁仪测定。化学位移记录为以TMS作为内标(0.00ppm)从低场始以ppm为单位，耦合常数J值以赫兹为单位。
实施例1
2-环己酮甲酸乙酯
将碳酸二乙酯(146mL,1.2mol)和150mL干燥的四氢呋喃加入到1000mL的三口烧瓶中，搅拌下加入NaH(60％,63g,1.6mol)，回流反应1h后开始滴加环己酮(50mL,0.48mol)的THF溶液(50mL)，历时约0.5h。滴加完毕后继续回流1.5h。冷却后用3N盐酸调至中性，然后倒入盐水中，用二氯甲烷萃取(75mL×3)。有机层干燥后经减压蒸馏得到棕色油状液体(66g,产率80％)，为2-环己酮甲酸乙酯粗品，直接用于下一步反应。MS:m/z171.3[M+H]+。
实施例2
5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向250mL单口瓶中加入2-环己酮甲酸乙酯粗品(66g,0.39mol)和尿素(68g,1.1mol)，升温至175-185℃反应4-5h。降到70℃后，用氢氧化钠水溶液调pH值至13-14，然后在此温度下反应2h，降温后，用醋酸调pH值至6-7，用二氯甲烷多次萃取，有机层干燥后经减压蒸馏得到棕色固体(25g,产率39％)，为5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮粗品，直接用于下一步反应。MS:m/z167.3[M+H]+。
实施例3
1-(3-甲氧基羰基苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(10.4g,62mmol)、六甲基二硅氮烷(HMDS，33mL,158mmol)和甲苯100mL加入到500mL双口瓶中，搅拌下加入浓硫酸0.34mL，回流反应过夜。减压蒸馏除去甲苯和过量的HMDS，得中间产物2,4-二(三甲基硅氧基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉。
向带有中间产物的原反应瓶中加入3-溴甲基苯甲酸甲酯(16g,70mmol)，升温至115-130℃反应4h。冷却至100℃后加入二氧六环(6mL)和甲醇(100mL)，回流0.5h。减压蒸馏除去溶剂后，残留物溶于300mL乙酸乙酯中，有机层用1N盐酸(100mL×1)和水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得目标产物为黄色固体(2.3g,产率12％)。1HNMR(DMSO-d6):11.40(s,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.55-7.44(m,2H),5.12(s,2H),3.85(s,3H),2.45-2.35(m,2H),2.25-2.20(m,2H),1.65-1.40(m,4H)。MS:m/z315.4[M+H]+。
实施例4
1-(3-甲酸苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向250mL单口瓶中加入1-(3-甲氧基羰基苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.3g,7.3mmol)、氢氧化钠(0.59g,14.7mmol)、水(40mL)和甲醇(40mL)，回流反应4h。反应结束后，减压蒸馏除去甲醇，用3N盐酸调pH值至2-3，有大量的固体析出。过滤，滤饼用水洗涤，烘干得目标产物为黄色固体(1.8g,产率82％)。MS:m/z301.3[M+H]+。
实施例5
1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向25mL单口瓶中加入1-(3-甲酸苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.2mmol),1-(嘧啶-2-基)哌嗪(0.2mmol),2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,0.26mmol)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.4mmol)和DMF(5mL)，室温搅拌过夜。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3).有机层用1N盐酸(50mL×1)，饱和盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得目标产物为白色固体(20.43mg,产率23.3％)。1HNMR(DMSO-d6):11.35(s,1H),8.39(d,J＝4.5Hz,2H),7.48-7.41(m,1H),7.36-7.24(m,3H),6.67(t,J＝4.8Hz,1H),5.10(s,2H),3.88-3.20(m,8H),2.46-2.42(m,2H),2.25-2.21(m,2H),1.69-1.43(m,4H)。MS:m/z447.4[M+H]+。
以下化合物用类似于所描述的实施例5的合成方法制得，起始原料为1-(3-甲酸苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例6
1-(3-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.35-7.23(m,3H),5.09(s,2H),3.78-3.42(m,8H),2.46-2.42(m,2H),2.25-2.22(m,2H),1.99-1.95(m,1H),1.63-1.52(m,4H),0.74-0.71(m,4H)。MS:m/z437.3[M+H]+。
实施例7
1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),7.78(d,J＝3.9Hz,1H),7.60-7.00(m,6H),5.10(s,2H),3.90-3.20(m,8H),2.46-2.42(m,2H),2.30-2.22(m,2H),1.70-1.40(m,4H)。MS:m/z479.2[M+H]+。
实施例8
1-(3-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.19(d,J＝3.6Hz,1H),6.89(d,J＝3.6Hz,1H),5.04(s,2H),3.80-3.50(m,8H),2.45-2.42(m,2H),2.28-2.23(m,2H),1.70-1.40(m,4H)。MS:m/z452.2[M+H]+。
实施例9
1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.35-7.20(m,3H),5.09(s,2H),3.70-3.40(m,8H),3.00-2.90(m,1H),2.45-2.41(m,2H),2.26-2.22(m,2H),1.80-1.40(m,12H)。MS:m/z465.3[M+H]+。
实施例10
1-(3-(4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.36(s,1H),7.46-7.40(m,6H),7.33-7.22(m,3H),5.09(s,2H),3.80-3.40(m,8H),2.46-2.35(m,2H),2.24-2.18(m,2H),1.65-1.45(m,4H)。MS:m/z473.3[M+H]+。
实施例11
1-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),8.12(dd,J＝4.8和1.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),6.67(t,J＝6.0Hz,1H),5.10(s,2H),3.85-3.40(m,8H),2.46-2.41(m,2H),2.25-2.21(m,2H),1.75-1.45(m,4H)。MS:m/z446.3[M+H]+。
实施例12
1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.35(s,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),7.20(s,1H),5.07(s,2H),3.62-3.46(m,8H),2.62-2.56(m,1H),2.42-2.38(m,2H),2.23-2.19(m,2H),1.70-1.52(m,9H),1.38-1.13(m,5H)。MS:m/z479.30[M+H]+。
实施例13
1-(3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.35(s,1H),7.82(d,J＝0.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),7.00(d,J＝3.3Hz,1H),6.61(dd,J＝3.3和1.8Hz,1H),5.08(s,2H),3.67-3.44(m,8H),2.42-2.38(m,2H),2.22-2.18(m,2H),1.62-1.51(m,4H)。MS:m/z463.3[M+H]+。
实施例14
1-(3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.21(s,1H),5.09(s,2H),3.70-3.10(m,9H),2.46-2.37(m,2H),2.30-2.02(m,6H),2.00-1.40(m,6H)。MS:m/z451.3[M+H]+。
实施例15
1-(3-(4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),7.81(s,1H),7.70-7.55(m,1H),7.50-7.39(m,1H),7.34-7.23(m,4H),5.09(s,2H),3.80-3.20(m,8H),2.43-2.39(m,2H),2.24-2.20(m,2H),1.70-1.40(m,4H)。MS:m/z479.2[M+H]+。
实施例16
1-(3-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.87(d,J＝2.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),5.10(s,2H),3.80-3.40(m,8H),2.47-2.37(m,2H),2.27-2.17(m,2H),1.70-1.45(m,4H)。MS:m/z447.3[M+H]+。
实施例17中的化合物合成方法类似于实施例3和4，起始原料为5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯。
实施例17
1-(4-氟-3-甲酸苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(a)1-(4-氟-3-甲氧基羰基苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。1HNMR(DMSO-d6):11.40(s,1H),7.73(dd,J＝6.9和2.4Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.35-7.30(m,1H),5.07(s,2H),3.85(s,3H),2.45-2.35(m,2H),2.25-2.15(m,2H),1.65-1.45(m,4H)。MS:m/z333.2[M+H]+。
(b)1-(4-氟-3-甲酸苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。MS:m/z319.2[M+H]+。
以下化合物用类似于所描述的实施例5的合成方法制得，起始原料为1-(4-氟-3-甲酸苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例18
1-(4-氟-3-(4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.36(s,1H),7.49-7.38(m,5H),7.33-7.22(m,3H),5.05(s,2H),3.75-3.45(m,8H),2.43-2.38(m,2H),2.23-2.19(m,2H),1.65-1.45(m,4H)。MS:m/z491.3[M+H]+。
实施例19
1-(4-氟-3-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),7.32-7.29(m,3H),5.05(s,2H),3.64-3.16(m,8H),2.43-2.39(m,2H),2.24-2.20(m,2H),2.03-1.89(m,1H),1.63-1.53(m,4H),0.75-0.71(m,4H)。MS:m/z455.3[M+H]+。
实施例20
1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),8.39(d,J＝4.5Hz,2H),7.40-7.25(m,3H),6.68(t,J＝4.8Hz,1H),5.06(s,2H),3.83-3.20(m,8H),2.45-2.40(m,2H),2.25-2.20(m,2H),1.70-1.45(m,4H)。MS:m/z465.3[M+H]+。
实施例21
1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.35(s,1H),7.76(d,J＝4.8Hz,1H),7.42(d,J＝3.3Hz,1H),7.35-7.20(m,3H),7.11(dd,J＝4.8和3.9Hz,1H),5.04(s,2H),3.80-3.20(m,8H),2.44-2.36(m,2H),2.24-2.16(m,2H),1.70-1.40(m,4H)。MS:m/z497.3[M+H]+。
实施例22
1-(4-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),7.40-7.20(m,3H),5.05(s,2H),3.70-3.10(m,9H),2.43-2.39(m,2H),2.24-2.10(m,6H),2.00-1.40(m,6H)。MS:m/z469.3[M+H]+。
实施例23
1-(4-氟-3-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.36(s,1H),7.50-7.23(m,3H),7.19(d,J＝3.3Hz,1H),6.89(d,J＝3.6Hz,1H),5.06(s,2H),3.90-3.20(m,8H),2.46-2.41(m,2H),2.26-2.21(m,2H),1.70-1.40(m,4H)。MS:m/z470.2[M+H]+。
实施例24
1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),7.31-7.29(m,3H),5.05(s,2H),3.58-3.18(m,8H),2.51-2.49(m,1H),2.44-2.40(m,2H),2.24-2.20(m,2H),1.69-1.24(m,14H)。MS:m/z497.3[M+H]+。
实施例25
1-(4-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.36(s,1H),7.34-7.22(m,3H),5.05(s,2H),3.70-3.35(m,8H),3.00-2.90(m,1H),2.45-2.41(m,2H),2.24-2.20(m,2H),1.80-1.40(m,12H)。MS:m/z483.3[M+H]+。
实施例26
1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),8.13(dd,J＝4.8和1.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.25(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.71-6.65(m,1H),5.06(s,2H),3.80-3.40(m,8H),2.47-2.42(m,2H),2.26-2.21(m,2H),1.70-1.45(m,4H)。MS:m/z464.2[M+H]+。
实施例27
1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),7.84(d,J＝0.9Hz,1H),7.32-7.28(m,3H),7.03(d,J＝2.7Hz,1H),6.63(dd,J＝3.6和1.8Hz,1H),5.06(s,2H),3.80-3.20(m,8H),2.46-2.41(m,2H),2.25-2.21(m,2H),1.63-1.35(m,4H)。MS:m/z481.3[M+H]+。
实施例28
1-(4-氟-3-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.36(s,1H),8.33(s,1H),8.12-8.08(m,1H),6.68(d,J＝2.7Hz,1H),7.35-7.25(m,3H),5.06(s,2H),3.85-3.45(m,8H),2.47-2.41(m,2H),2.26-2.20(m,2H),1.75-1.45(m,4H)。MS:m/z465.3[M+H]+。
实施例29
1-(4-氟-3-(4-乙基磺酰哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.36(s,1H),7.40-7.20(m,3H),5.05(s,2H),3.80-3.10(m,8H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.44-2.38(m,2H),2.25-2.20(m,2H),1.70-1.40(m,4H),1.21(t,J＝7.4Hz,3H)。MS:m/z479.2[M+H]+。
实施例30
1-(4-氟-3-(4-环己基哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),7.40-7.25(m,2H),7.21-7.10(m,1H),5.05(s,2H),3.70-3.50(m,2H),3.25-3.10(m,2H),2.70-2.10(m,9H),1.80-1.00(m,14H)。MS:m/z469.3[M+H]+。
实施例31
1-(4-氟-3-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO):11.39(s,1H),7.29-7.27(m,2H),7.20-7.18(m,1H),5.04(s,2H),3.62-3.10(m,8H),2.42-2.20(m,6H),1.62-1.53(m,4H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:m/z415.3[M+H]+。
实施例32
1-(4-氟-3-(4-(4-氟苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.36(s,1H),7.52-7.48(m,2H),7.31-7.25(m,5H),5.05(s,2H),3.80-3.20(m,8H),2.44-2.38(m,2H),2.25-2.20(m,2H),1.70-1.40(m,4H)。MS:m/z509.3[M+H]+。
实施例33
1-(4-氟-3-(4-苯基哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO):11.36(s,1H),7.32-7.20(m,5H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H),6.82(t,J＝7.8Hz,1H),5.06(s,2H),3.80-3.00(m,8H),2.48-2.40(m,2H),2.24-2.20(m,2H),1.63-1.53(m,4H)。MS:m/z463.3[M+H]+。
实施例34
1-(4-氟-3-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.36(s,1H),7.40-7.20(m,3H),5.05(s,2H),3.70-3.10(m,8H),2.45-2.41(m,2H),2.25-2.20(m,2H),2.01(d,J＝15Hz,3H),1.61-1.23(m,4H)。MS:m/z429.2[M+H]+。
实施例35
1-(4-氟-3-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),8.06(s,1H),7.74(s,1H),7.40-7.20(m,3H),6.75-6.60(m,1H),5.05(s,2H),3.80-3.20(m,8H),2.50-2.35(m,2H),2.30-2.10(m,2H),1.70-1.40(m,4H)。MS:m/z481.2[M+H]+。
实施例36
1-(4-氟-3-(4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.36(s,1H),7.82(s,1H),7.70-7.55(m,1H),7.40-7.15(m,4H),5.05(s,2H),3.80-3.20(m,8H),2.50-2.35(m,2H),2.30-2.10(m,2H),1.70-1.40(m,4H)。MS:m/z497.2[M+H]+。
实施例37
1-(4-氟-3-(4-(4-甲氧基苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.38-7.20(m,3H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),5.05(s,2H),3.79(s,3H),3.75-3.20(m,8H),2.43-2.39(m,2H),2.24-2.20(m,2H),1.70-1.40(m,4H)。MS:m/z521.3[M+H]+。
实施例38
1-(4-氟-3-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),7.35-7.10(m,3H),5.04(s,2H),3.70-3.50(m,2H),3.25-3.10(m,2H),2.50-2.35(m,4H),2.30-2.15(m,4H),2.08(d,J＝7.2Hz,2H),1.80-0.70(m,15H)。MS:m/z483.3[M+H]+。
实施例39
1-(4-氟-3-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.36(s,1H),7.40-7.20(m,3H),5.05(s,2H),4.80-4.55(m,1H),3.85-3.35(m,8H),3.30-3.10(m,2H),2.50-2.32(m,2H),2.30-2.12(m,2H),2.10-1.70(m,4H),1.61-1.54(m,4H)。MS:m/z485.3[M+H]+。
实施例40中的化合物合成方法类似于实施例3和4，起始原料为5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-溴甲基-4-氟苯甲酸甲酯。
实施例40
1-(6-氟-3-甲酸苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
(a)1-(6-氟-3-甲氧基羰基苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。MS:m/z333.2[M+H]+。
(b)1-(6-氟-3-甲酸苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。MS:m/z319.1[M+H]+。
以下化合物用类似于所描述的实施例5的合成方法制得，起始原料为1-(6-氟-3-甲酸苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例41
1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.36(s,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,2H),7.45-7.38(m,1H),7.35-7.25(m,1H),7.11(d,J＝6.0Hz,1H),6.65(t,J＝4.8Hz,1H),5.08(s,2H),3.95-3.20(m,8H),2.47-2.41(m,2H),2.25-2.20(m,2H),1.70-1.45(m,4H)。MS:m/z465.2[M+H]+。
实施例42
1-(6-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),7.43-7.36(m,1H),7.35-7.25(m,1H),7.09(dd,J＝4.2和1.8Hz,1H),5.07(s,2H),3.80-3.20(m,8H),3.00-2.90(m,1H),2.45-2.41(m,2H),2.26-2.21(m,2H),1.80-1.40(m,12H)。MS:m/z483.3[M+H]+。
实施例43中的化合物合成方法类似于实施例1和2，起始原料为环戊酮，碳酸二乙酯和尿素。
实施例43
6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮
(a)2-乙氧羰基环戊酮。MS:m/z157.3[M+H]+。
(b)6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮。MS:m/z153.2[M+H]+。
实施例44中的化合物合成方法类似于实施例3和4，起始原料为6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮和3-溴甲基苯甲酸甲酯。
实施例44
1-(3-甲酸苄基)-6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮
(a)1-(3-甲氧基羰基苄基)-6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮。MS:m/z301.3[M+H]+。
(b)1-(3-甲酸苄基)-6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮。MS:m/z287.3[M+H]+。
以下化合物用类似于所描述的实施例5的合成方法制得，起始原料为1-(3-甲酸苄基)-6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例45
1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基苄基)-6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.20(s,1H),8.38(d,J＝4.5Hz,2H),7.48-7.43(m,1H),7.38-7.31(m,3H),6.67(t,J＝4.8Hz,1H),4.98(s,2H),3.90-3.20(m,8H),2.85-2.70(m,2H),2.60-2.45(m,2H),2.05-1.85(m,2H)。MS:m/z433.4[M+H]+。
以下化合物用类似于所描述的实施例5的合成方法制得，起始原料为1-(6-氟-3-甲酸苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例46
1-(6-氟-3-(4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.39(s,1H),7.76(d,J＝4.2Hz,1H),7.50-7.38(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.13-7.10(m,2H),5.07(s,2H),3.80-3.20(m,8H),2.44-2.40(m,2H),2.23-2.19(m,2H),1.70-1.40(m,4H)。MS:m/z497.3[M+H]+。
实施例47
1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.39(s,1H),8.12(s,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.50-7.40(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(t,J＝5.4Hz,1H),5.09(s,2H),3.80-3.45(m,8H),2.50-2.40(m,2H),2.30-2.20(m,2H),1.70-1.45(m,4H)。MS:m/z464.2[M+H]+。
实施例48
1-(6-氟-3-(4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.41(s,1H),7.50-7.30(m,7H),7.11(d,J＝6.6Hz,1H),5.08(s,2H),3.80-3.20(m,8H),2.50-2.40(m,2H),2.30-2.20(m,2H),1.70-1.40(m,4H)。MS:m/z491.2[M+H]+。
实施例49
1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.41(s,1H),7.50-7.25(m,2H),7.10(d,J＝6.9Hz,1H),5.09(s,2H),3.70-3.20(m,8H),2.50-2.40(m,2H),2.30-2.20(m,2H),1.75-1.45(m,10H),1.40-1.10(m,5H)。MS:m/z497.3[M+H]+。
实施例50
1-(6-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.41(s,1H),7.50-7.25(m,2H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),5.08(s,2H),3.70-3.20(m,9H),2.46-2.39(m,2H),2.28-2.00(m,6H),1.95-1.82(m,1H),1.80-1.40(m,5H)。MS:m/z469.2[M+H]+。
实施例51
1-(6-氟-3-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.40(s,1H),7.50-7.42(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.18(d,J＝3.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝3.6Hz,1H),5.10(s,2H),3.85-3.30(m,8H),2.47-2.42(m,2H),2.26-2.21(m,2H),1.75-1.45(m,4H)。MS:m/z470.2[M+H]+。
实施例52
1-(6-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.41(s,1H),7.85(s,1H),7.50-7.30(m,2H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(d,J＝3.6Hz,1H),6.65-6.55(m,1H),5.09(s,2H),3.90-3.30(m,8H),2.48-2.42(m,2H),2.28-2.21(m,2H),1.70-1.40(m,4H)。MS:m/z481.2[M+H]+。
以下化合物用类似于所描述的实施例5的合成方法制得，起始原料为1-(4-氟-3-甲酸苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所对应的取代哌嗪或哌啶。
实施例53
1-(4-氟-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.36(s,1H),7.40-7.15(m,3H),5.03(s,2H),3.90-3.75(m,2H),3.70-3.35(m,8H),3.25-3.10(m,2H),3.00-2.65(m,2H),2.43-2.35(m,2H),2.27-2.19(m,2H),1.70-1.40(m,8H)。MS:m/z499.4[M+H]+。
实施例54
1-(4-氟-3-(4-苯基哌啶-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.38(s,1H),7.45-7.10(m,8H),5.06(s,2H),4.75-4.55(m,1H),3.55-3.05(m,2H),3.00-2.65(m,2H),2.48-2.40(m,2H),2.27-2.19(m,2H),2.00-1.82(m,1H),1.80-1.40(m,7H)。MS:m/z462.4[M+H]+。
以下化合物用类似于所描述的实施例3-5的合成方法制得，起始原料为5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，所对应的4-溴甲基苯甲酸甲酯或2-溴甲基苯甲酸甲酯，和1-(嘧啶-2-基)哌嗪。
实施例55
1-(4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),6.66(t,J＝4.8Hz,1H),5.10(s,2H),3.80-3.45(m,8H),2.47-2.41(m,2H),2.27-2.21(m,2H),1.75-1.45(m,4H)。MS:m/z447.4[M+H]+。
实施例56
1-(2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.33(brs,1H),8.39(d,J＝4.8Hz,2H),7.45-7.25(m,3H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),6.67(t,J＝4.8Hz,1H),4.98(s,2H),3.80-3.50(m,8H),2.45-2.38(m,2H),2.26-2.20(m,2H),1.75-1.45(m,4H)。MS:m/z447.4[M+H]+。
以下化合物用类似于所描述的实施例1-5的合成方法制得，起始原料为所对应的4-甲基环己酮或3-甲基环己酮，碳酸二乙酯，尿素，5-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯，和1-(嘧啶-2-基)哌嗪。
实施例57
1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,2H),7.32-7.26(m,3H),6.67(t,J＝4.8Hz,1H),5.05(s,2H),3.88-3.20(m,8H),2.50-2.40(m,2H),1.74-1.39(m,3H),1.29-1.15(m,2H),0.95(d,J＝6.3Hz,2H)。MS:m/z479.4[M+H]+。
实施例58
1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.37(s,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,2H),7.32-7.27(m,3H),6.67(t,J＝4.7Hz,1H),5.06(s,2H),4.04-3.71(m,8H),2.50-1.15(m,7H),0.93(d,J＝6.3Hz,3H)。MS:m/z479.3[M+H]+。
实施例59的化合物用类似于所描述的实施例1-5的合成方法制得，起始原料为环庚酮，碳酸二乙酯，尿素，5-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯，和1-(嘧啶-2-基)哌嗪。
实施例59
1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-6,7,8,9-四氢-1H-环庚[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.34(s,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,2H),7.34-7.31(m,3H),6.67(t,J＝4.8Hz,1H),5.16(s,2H),3.88-3.33(m,10H),2.70-2.61(m,2H),1.68-1.50(m,2H),1.35-1.30(m,2H),1.26-1.20(m,2H)。MS:m/z479.5[M+H]+。
实施例60的化合物用类似于所描述的实施例3-5的合成方法制得，起始原料为7,8-二氢-1H-噻喃[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮，5-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯，和1-(嘧啶-2-基)哌嗪。
实施例60
1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基苄基)-7,8-二氢-1H-噻喃[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
1HNMR(DMSO-d6):11.69(s,1H),8.39(d,J＝4.8Hz,2H),7.35-7.25(m,3H),6.67(t,J＝4.8Hz,1H),5.10(s,2H),3.90-3.80(m,2H),3.75-3.68(m,4H),3.35-3.25(m,2H),2.85-2.70(m,2H),2.60-2.50(m,2H),2.05-1.90(m,2H)。MS:m/z483.1[M+H]+。
实施例61
应用MTT癌细胞毒性实验测定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮与相关化合物对甲基磺酸甲酯(MMS)的抑制细胞增长作用的协同增强效应
应用MTT癌细胞毒性实验，人结肠癌细胞SW620(上海市肿瘤研究所)被用来测定PARP抑制剂对DNA损伤类抗癌药物，例如甲基磺酸甲酯(MMS)的抑制细胞增长作用的协同增强效应。RPMI1640(Gibco)培养基含10％FBS(Hyclone)被用来培养细胞。实验第一天，以4000细胞/孔将细胞种植至96孔细胞培养板内，置于5％CO2培养箱内在37℃培养过夜。第二天除去细胞培养液，每孔加入180μl含MMS1.5μg/ml的新鲜培养基。然后加入20μl含10倍浓度的阳性化合物(AZD2281)或待测化合物。阳性化合物和待测化合物按1:3和1:10用DMSO进行连续系列稀释。十倍浓度的稀释液由10μlDMSO稀释液和90μl新鲜培养基混合制备而成。培养液内DMSO的最终浓度为1％。然后将细胞放回5％CO2培养箱内在37℃培养5天(120小时)。之后取出96孔细胞培养板在每孔中加入20μlMTT(浓度)在37℃孵育4小时。除去培养液，在每孔中加入100μlDMSO，充分振摇10分钟。将96孔板放入酶标仪，520/690nm进行读数。数据分析用GraphPad公司的Prism5软件进行。数据由以对数化的化合物浓度对520/690nm读数的差值作图并用下列方程进行曲线方程拟合得出IC50值，Y(吸收值)＝最小吸收值+(最大吸收值-最小吸收值)/(1+10^(对数化化合物浓度-LogIC50))。计算出的IC50值是指特定化合物对甲基磺酸甲酯(MMS)的抑制细胞增长作用的协同增强效应，汇总在表格1中。
表格1.化合物对MMS的抑制细胞增长作用的协同增强效应的IC50值
实施例 5 6 7 8 9 10 11 12
IC50(nM) 15 120 21 11 12 36 6.9 9.7
实施例 13 14 15 16 18 19 20 21
IC50(nM) 33 22 31 13 9.5 25 0.83 1.3
实施例 22 23 24 25 26 27 28 29
IC50(nM) 1.7 1.5 3.6 1.9 2.3 9.7 4.9 18
实施例 30 31 32 33 34 35 36 37
IC50(nM) 12 31 6.3 7.6 42 4.0 3.4 14
实施例 38 39 41 42 45 46 47 48
IC50(nM) 10 15 4.1 4.8 138 10 4.6 13
实施例 49 50 51 52 53 54 55 56
IC50(nM) 5.3 16 13 16 61 107 >10000 >10000
实施例 57 58 59 60 AZD2281
IC50(nM) 221 82 42 7.6 46
因此，经测定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(实施例5)与相关化合物对DNA损伤类抗癌药物，例如甲基磺酸甲酯(MMS)的抑制细胞增长作用有很好的协同增强效应。其中实施例5，20和23的活性比阳性化合物AZD2281强3-40倍。
实施例62
应用含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3酶活性实验测定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮与相关化合物对甲基磺酸甲酯(MMS)的诱导细胞凋亡作用的协同增强效应
人源乳腺癌细胞T47D(南京凯基生物科技发展有限公司)被用来测定PARP-1抑制剂对DNA损伤类抗癌药物，例如甲基磺酸甲酯(MMS)的诱导细胞凋亡作用的协同增强效应。含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3的活力被用做检测细胞凋亡的指标。DMEM/F12(Hyclone)培养基含0.2U/mL胰岛素(Genview)和10％FBS(Hyclone)被用来培养T47D细胞。试验前一天，以20000个细胞/孔将细胞种植至96孔细胞培养板内，置于37℃在5％CO2培养箱培养过夜。次日除去培养液，每孔分别加入180μl含100nMMMS(Sigma)的新鲜培养基。然后加入20μl含10倍浓度的阳性化合物(AZD2281)或待测化合物。阳性化合物和待测化合物按1:3和1:10用DMSO进行连续系列稀释。十倍浓度的稀释液由10μlDMSO稀释液和90μl新鲜培养基混合制备而成。24h后，将培养板于1000g离心5min，除去上清液，每孔加入50μl细胞裂解液(裂解缓冲液：10mMTris,pH7.5,0.1MNaCl,1mMEDTA,0.01％TritonX-100)在4℃水平振荡30min。然后在4℃1000g离心10min后，从每孔分别吸取20μl上清至相应的384孔黑板中，随后每孔加入20μl含20μM含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3荧光底物((Ac-DEVD)2-R110,AnaSpecCat#60304-5)的缓冲液(20mMPIPES,pH7.4,4mMEDTA和0.2％CHAPS)。震荡混匀后于37℃孵育3h，于ex：496nm，em：520nm下检测荧光强度(VarioskanFlash,ThermoFisherScientific)。化合物诱导的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3活性以相对荧光强度(RFU)来表达。数据分析用GraphPad公司的Prism5软件进行。数据由以对数化的化合物浓度对含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶活力指标荧光值作图并用下列方程进行曲线方程拟合得出EC50值，Y(荧光值)＝最小荧光读数+(最大荧光读数-最小荧光读数)/(1+10^(LogEC50-对数化化合物浓度))。EC50值以S形剂量反应曲线方程拟合测定(GraphPadSoftware,Inc)。化合物对甲基磺酸甲酯(MMS)的诱导细胞凋亡作用的协同增强效应的EC50值总结在表格2中。
表格2.化合物对MMS的诱导细胞凋亡作用的协同增强效应的EC50值
实施例 5 6 7 8 9 10 11 12
EC50(nM) 3.5 >1000 62 20 91 325 31 62
实施例 13 14 15 16 18 19 20 21
EC50(nM) 374 35 72 43 41 324 0.99 2.8
实施例 22 23 24 25 26 27 28 29
EC50(nM) 2.8 1.6 9.9 6.2 5.6 58 14 138
实施例 30 31 32 33 34 35 36 37
EC50(nM) 32 295 27 187 402 12 13 48
实施例 38 39 41 42 45 46 47 4828 -->
EC50(nM) 25 32 2.2 4.0 402 13 6.4 26
实施例 49 50 51 52 53 54 55 56
EC50(nM) 7.2 12 11 24 98 532 >10000 >10000
实施例 57 58 59 60 AZD2281
EC50(nM) 429 350 309 30 14
因此，经测定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(实施例5)与相关化合物对DNA损伤类抗癌药物，例如甲基磺酸甲酯(MMS)的诱导细胞凋亡作用有很好的协同增强效应。其中实施例5，18和21的活性比阳性化合物AZD2281强5-10倍。
实施例63
应用细胞活性MTT检测法检测1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及其相似物对BRCA-2缺失的CAPAN-1胰腺癌细胞增长的抑制作用
BRCA缺失的癌症细胞对PARP-1抑制剂非常敏感。在PARP-1抑制剂的作用下，BRCA缺失的细胞将停止增殖并最终死亡。BRCA-2缺失的人胰腺癌细胞CAPAN-1被选用来检测取代1-(芳基甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二酮的细胞增长抑制作用。简言之，CAPAN-1培养在含有20％FBS的IMEM培养基中，整个实验持续10天。第一天，在96孔细胞培养板中均匀种植6000个CAPAN-1细胞，置于37℃二氧化碳培养箱中过夜。第二天，用阳性化合物(AZD2281)和待测化合物按1：3和1：10用DMSO进行连续系列稀释。十倍浓度的稀释液由10μlDMSO稀释液和90μl新鲜培养基混合制备而成。取出96孔细胞培养板，弃去上清，加入180μl新鲜培养基和20μl稀释的待测化合物溶液，DMSO的最终浓度为1％。然后将培养板放回37℃培养箱继续培养2天(第三天和第四天)。第五天，重复第二天同样的配药操作，弃去上清，加入新鲜的培养基和待测化合物，然后再放入37℃培养箱中继续培养2天。第八天，重复同样的配药操作，弃去上清后加入新鲜培养基，继续培养2天。第十天，每孔加入20μl配置好的MTT(5mg/ml)溶液，继续培养4小时。然后去掉上清，每孔加入100μlDMSO，水平震荡10分钟。然后使用VarioskanFlash仪器(ThermoFisherScientific)检测520和690nm处的吸收峰。数据处理用GraphPadPrism5来完成。数据由以对数化的化合物浓度对520/690nm读数的差值作图,并用下列方程进行曲线方程拟合得出IC50值，Y(520nm-690nm)＝最小吸收值+(最大吸收值-最小吸收值)/(1+10^(LogC-LogIC50))，C是待测化合物浓度。
化合物对CAPAN-1细胞增长的抑制率以IC50表示，其值列在表3中。
表3化合物对CAPAN-1细胞增长的抑制效应(IC50值)
实施例 5 9 11 18 20 21 22 23
IC50(nM) 22 107 32 35 17 101 117 49
实施例 24 25 26 27 28 30 33 35
IC50(nM) 58 69 93 81 297 1239 3652 285
实施例 36 38 39 41 42 46 47 49
IC50(nM) 221 2269 152 19 146 100 116 123
实施例 50 51 53 60 AZD2281
IC50(nM) 1005 134 272 761 1070
因此，1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(实施例5)及其相似物对CAPAN-1细胞的增长有很好的抑制作用，是很好的PARP-1抑制剂。
实施例64
应用PARP-1酶活性实验测定1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮对PARP-1酶活性的抑制效应
PARP-1酶活性的测试是采用Trevigen公司的96孔化学发光试剂盒(4676-096-K,Trevigen,Inc.Gaithersburg,MD20877USA)。简单来说，PARP-1催化依赖NAD的聚(ADP-核糖)添加到其核蛋白底物,例如组蛋白。试剂盒用96孔模式测试有生物素标记的聚(ADP-核糖)接合到组蛋白上。
阳性化合物(AZD2281)和待测化合物按1：10用1X缓冲液进行连续系列稀释。在相应的附着有组蛋白的孔内加入10μL含5倍浓度的阳性化合物或待测化合物，15μL的PARP-1酶总量为每孔0.5单位和25μL反应液。在培育室温孵育60分钟。之后用200μLPBS加0.1％TritonX-100的洗涤液洗两遍和200μLPBS洗两遍。在纸巾上轻磕除去多余液体。用等体积混合PeroxyGlowTM溶液A和B后，每孔加入100μL后马上放入VarioskanFlash酶标仪(ThermoFisherScientific)进行化学发光读数。数据分析用GraphPad公司的Prism5软件进行。数据由以对数化的化合物浓度对化学发光读数作图并用下列方程进行曲线方程拟合得出IC50值，Y(化学发光值)＝最小发光值+(最大发光值-最小发光值)/(1+10^(LogC-LogIC50))，C是待测化合物浓度。
化合物对PARP-1酶活性的抑制效应的IC50值总结在表4中。
表4.化合物对PARP-1酶活性的抑制效应(IC50值)
实施例 20 AZD2281
IC50(nM) 2.6 3.3
因此，经PARP-1酶活性实验测定1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(实施例20)与AZD2281相似是很好的PARP-1抑制剂。
虽然已经充分地描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可在不影响本发明范围或其任何实施方案的情况下，在广泛且等同的条件、制剂和其它参数范围内进行相同实施。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。

Claims (17)

1.式III的化合物或其可药用盐:
其中，
R1和R2各自独立为H或C1-C3烷基；
R3和R4各自为H；
R8-R11独立为氢或卤素；
R13为杂芳基、C3-C8环烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、C1-C3烷基磺酰基、C3-C8环烷基、芳基、C3-C8环烷基C1-C3烷基、杂环基羰基或C1-C6酰基，其中，所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡喃基、呋喃基和吡嗪基，所述杂环基选自四氢呋喃基，且所述芳基或杂芳基任选地被1或2个选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物，其中R8，R9，R10和R11是氢或氟，R13是杂芳基、C3-C8环烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、C1-C3烷基磺酰基、C3-C8环烷基、芳基、C3-C8环烷基C1-C3烷基、杂环基羰基或C1-C6酰基，其中，所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡喃基、呋喃基和吡嗪基，所述杂环基选自四氢呋喃基。
3.如权利要求1的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R8、R10和R11为H；R9为卤素；R13为嘧啶基、噻吩基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、噻唑基、吡啶基、呋喃基羰基、吡嗪基、苯基、噻吩基羰基或任选地被1或2个卤素取代的苯甲酰基。
4.如权利要求1的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R8、R9和R10为H；R11为卤素；R13为嘧啶基、吡啶基或苯甲酰基。
5.选自以下的化合物:
1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-乙基磺酰哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-环己基哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(4-氟苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-苯基哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(4-甲氧基苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-6,7-二氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(6-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-苯基哌啶-1-羰基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-6,7,8,9-四氢-1H-环庚[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮；
1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-7,8-二氢-1H-噻喃[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮；
或其可药用盐。
6.权利要求1～5中任一项所述的化合物在制备治疗PARP介导的疾病的药物中的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述疾病是恶性类癌性癌症。
8.权利要求6的用途，其中所述疾病是黑素瘤。
9.权利要求6的用途，其中所述疾病是泌尿生殖***种类。
10.权利要求6的用途，其中所述疾病是肺癌。
11.权利要求6的用途，其中，所述疾病是肝癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、维尔姆斯瘤、子***、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、绒毛膜癌、蕈樣肉芽肿、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或***癌。
12.权利要求6的用途，其中所述药物还包括至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐。
13.权利要求12的用途，其中所述抗癌药物选自下组：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、阿拉诺新、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、阿仑单抗、帕尼单抗、奥法木单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪酯肽、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺或来那度胺。
14.权利要求6的用途，其中所述药物与放射治疗联用。
15.一种药用组合物，包括权利要求1～5中任一项所述的化合物与可药用载体。
16.权利要求15的药用组合物，其中所述组合物还含有至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐。
17.权利要求16的药用组合物，其中，所述组合物还含有至少一种选自下组的抗癌药物：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康和托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、阿拉诺新、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、阿仑单抗、帕尼单抗、奥法木单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪酯肽、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺或来那度胺。
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