CN116640104A - 一种替洛利生的工业合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替洛利生的合成方法，包括以下步骤：(1)3‑(4‑氯苯基)丙酸甲酯在还原剂的作用下进行还原反应，得到3‑(4‑氯苯基)丙醇；(2)3‑(4‑氯苯基)丙醇与1，3‑二溴丙烷在碱和相转移催化剂的作用下进行醚化反应，得到1‑溴‑3‑(4‑氯苯丙基)丙烷；(3)1‑溴‑3‑(4‑氯苯丙基)丙烷与哌啶进行胺化反应，反应结束后经过后处理得到1‑[3‑[3‑(4‑氯苯基)丙氧基]丙基]‑哌啶盐酸盐。该合成方法避免了金属氢试剂NaH和潜在的基因毒性试剂甲烷磺酸酯的使用，并且收率较高，过量的反应试剂可以方便的回收套用。
Description
技术领域
本发明涉及一种组胺H3受体拮抗剂替洛利生的工业制备方法，属于药物合成工业放大技术领域。
背景技术
替洛利生是一种用于治疗与发作性睡病相关的白天过度嗜睡或猝倒的药物，由Bioprojet-Biotech公司开发，于2019年获得FDA批准上市。其化学结构式如下式，化学名称为1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐，是一种选择性组胺3(H3)受体拮抗剂/反向激动剂。其作用机制为增加组胺的合成和释放，来唤醒促进神经递质。其具有口服、强效、副作用小等特点，市场应用前景乐观。
目前公布的替洛利生的合成方法中，普遍存在的问题是原料试剂价格昂贵且不易得，成本较高；合成过程会引入基因毒性杂质或会用到毒性大的催化剂；合成方法步骤长，操作复杂，这些因素都不利于放大生产。
文献WO2007006708及CN 103435575A公布的合成方法中均以3-(4-氯苯基)丙基甲磺酸酯为关键中间体，而此中间体的制备均需以剧毒品甲磺酰氯为原料，且3-(4-氯苯基)丙基甲磺酸酯的使用极易引入基因毒性杂质，不利于药物的生产及安全使用，且合成过程中使用金属氢试剂NaH，安全性差，不利于安全生产。
合成路线如下式所示：
专利CN 114014825A以3-(4-氯苯基)丙酸为起始原料，在酸的催化作用下直接与1-哌啶丙醇通过酯化反应得到3-(哌啶)-丙基-4-氯苯丙酸酯，再经过两步的还原反应得到替洛利生。其还原反应的反应条件苛刻，反应试剂价格昂贵，不易放大到工业上生产，且实施的案例中产率不高。合成路线如下式所示：
专利CN 104447620B以哌啶和1，3-二卤代丙烷为起始原料，经过缩合、醚化、再与盐酸反应得到替洛利生。其实施例中使用的哌啶与1，3-二卤代烷比例为2:3，问题主要是反应选择性差，易生成季铵盐或二卤代都上哌啶基团的杂质，且在成醚的工艺中也使用了金属氢试剂NaH做碱，生产上容易着火，安全性差，不利于安全生产。
发明内容
本发明提供了一种替洛利生的工业合成方法，该合成方法避免了金属氢试剂NaH和潜在的基因毒性试剂甲烷磺酸酯的使用，并且收率较高，更加适合工业化。
本发明的技术方案如下：
一种替洛利生的合成方法，包括以下步骤：
(1)3-(4-氯苯基)丙酸烷基酯在还原剂的作用下进行还原反应，得到3-(4-氯苯基)丙醇；
(2)3-(4-氯苯基)丙醇与1，3-二溴丙烷在碱和相转移催化剂的作用下进行醚化反应，得到1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷；
(3)1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷与哌啶进行胺化反应，反应结束后经过后处理得到1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐。
反应式如下(以3-(4-氯苯基)丙酸甲酯为例)：
作为优选，步骤(1)中，所述的3-(4-氯苯基)丙酸烷基酯为3-(4-氯苯基)丙酸甲酯、3-(4-氯苯基)丙酸乙酯、3-(4-氯苯基)丙酸丙酯；
所述的还原剂为NaBH4；
所述的还原反应在醇溶剂中进行，所述的醇为乙醇，异丙醇，叔丁醇中的一种或者混合物。
作为优选，步骤(1)中，所述的还原反应的温度为30～50℃，反应时间为5～10小时。
步骤(2)中相转移催化剂的选择对反应结果影响较大，作为优选，步骤(2)中，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)或四丁基碘化铵；
所述的碱为KOH。
作为进一步的优选，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(相比四丁基碘化铵要便宜)，所述的碱为粉状KOH，此时，反应收率更高。
作为优选，步骤(2)中，所述的3-(4-氯苯基)丙醇与1，3-二溴丙烷的摩尔比为1:2.0～5.0。
作为优选，步骤(2)中，反应温度为50～60℃，反应时间为10～15h。
作为优选，步骤(2)中，醚化反应在醚类溶剂中进行，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或者1,4-二氧六环。
作为优选，步骤(3)中，步骤(2)中，所述的1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷与哌啶的摩尔比为1:4.0～10.0。
作为优选，步骤(3)中，胺化反应在醚类溶剂中进行，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或者1,4-二氧六环。
作为优选，步骤(3)中，所述胺化反应结束之后，后处理过程如下：
过滤出生成的盐，滤液旋干，回收哌啶的四氢呋喃或者二氧六环溶液，得到的残留物中加入水和二氯甲烷进行分液萃取，有机相再分别用水和饱和食盐水洗涤，然后减压蒸馏除去二氯甲烷，然后加入乙醇，在乙醇中通入氯化氢气体成盐，在通过升温降温结晶，得到所述的1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
工艺步骤简单，三步反应；反应条件温和，避免使用金属氢试剂NaH和潜在的基因毒性试剂甲烷磺酸酯，反应条件安全；原料易得，价格便宜；在第二步和第三步反应中，过量的反应物抑制了副反应的发生，同时也很方便的通过蒸馏回收实现回用，可以大幅度提高收率并降低成本。
具体实施方式
实施例1 3-(4-氯苯基)丙醇的合成
将76g(2.0mol)NaBH4加至3500mL叔丁醇中，升温到40℃下搅拌。滴入700g(3.5mol)3-(4-氯苯基)丙酸甲酯与600mL甲醇的混合液,滴毕,保温40-45℃反应8h。反应结束后，降温到0℃，滴加6N盐酸200mL淬灭,滴加结束后升到室温搅拌30min。控温70℃以下减压蒸馏出叔丁醇和甲醇，蒸馏结束后再加水1000mL和二氯甲烷2000ml分液萃取，有机相再分别用1N NaOH水溶液1000mL、饱和氯化钠水溶液1000mL洗涤,有机相蒸馏结束后得到淡黄色油状物570g，收率：95.1％。
实施例2：1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷的合成
将340g(2.0mol，1.0eq)3-(4-氯苯基)丙醇、17g TBAB和1700mL THF加入到5.0L反应瓶中,加入843g(4.0mol，2.0eq)1，3-二溴丙烷，再加入粉末168g(3.0mol，1.5eq)KOH加入到反应液中,加完后升温到50-60℃反应12h，取样液相监控反应原料3-(4-氯苯基)丙醇剩余小于3％。反应结束后，降温到0℃，滴加6N盐酸220mL淬灭,滴加结束后升到室温搅拌30min。控温70℃以下减压蒸馏出THF，蒸馏结束后再加水500mL和二氯甲烷1500ml萃取。再用饱和氯化钠水溶液500mL洗涤,有机相水泵蒸馏出二氯甲烷后，再用油泵减压蒸馏出过量的1，3-二溴丙烷，结束后得到1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷545.3g，收率：94％。
实施例3：1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷的合成
将34g(0.2mol，1.0eq)3-(4-氯苯基)丙醇和170mL THF加入到1.0L反应瓶中,加入84g(0.4mol，2.0eq)1，3-二溴丙烷，再加入粉末16.8g(0.3mol，1.5eq)KOH到反应液中,加完后升温到50-60℃反应12h。取样TLC监控反应发现还有大量剩余原料3-(4-氯苯基)丙醇，在50-60℃条件下继续反应12小时，TLC监控反应发现无明显变化，仍有大量剩余原料3-(4-氯苯基)丙醇，未继续处理。
实施例4：1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷的合成
将34g(0.2mol，1.0eq)3-(4-氯苯基)丙醇，1.7g TBAB，和170mL THF加入到1.0L反应瓶中，加入84g(0.4mol，2.0eq)1，3-二溴丙烷，再加入片状16.8g(0.3mol，1.5eq)KOH到反应液中,加完后升温到50-60℃反应12h。取样TLC监控反应发现还有大量剩余原料3-(4-氯苯基)丙醇，在50-60℃条件下继续反应12小时，取样液相监控反应原料3-(4-氯苯基)丙醇剩余约15％，未继续处理。
通过实施实例2和实施实例3可以发现TBAB作为相转移催化剂在这个反应中起到了很大的作用，没有相转移催化剂的条件下原料3-(4-氯苯基)丙醇剩余比较多；实施例2和实施例4的结果表明，使用粉末状氢氧化钾比片状氢氧化钾效果更好；通过相转移催化剂、粉末KOH、1，3-二溴丙烷和THF体系，避免了使用极易着火的金属氢试剂NaH。
实施例5：1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷的合成
将340g(2.0mol，1.0eq)3-(4-氯苯基)丙醇、17g TBAB和1700mL二氧六环，加入到5.0L反应瓶中,加入2107g(10.0mol，5.0eq)1，3-二溴丙烷，再加入粉末168g(3.0mol，1.5eq)KOH加入到反应液中,加完后升温到50-60℃反应12h，取样液相监控反应原料3-(4-氯苯基)丙醇剩余小于3％。反应结束后，降温到0℃，滴加6N盐酸220mL淬灭,滴加结束后升到室温搅拌30min。控温70℃以下减压蒸馏出THF，蒸馏结束后再加水500mL和二氯甲烷1500ml萃取。再用饱和氯化钠水溶液500mL洗涤,有机相水泵蒸馏出二氯甲烷后，再用油泵减压蒸馏出过量的1，3-二溴丙烷，结束后得到1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷555g，收率：95.7％。
实施例6：1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐
将291.6g(1.0mol，1.0eq)1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷、340g(4.0mol，4.0eq)哌啶和580mL THF加入到2.0L反应瓶中,加完后升温到55-65℃反应12h，反应过程中会有盐析出，液相监控反应原料1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷剩余小于3％，降温结束反应后，过滤出生成的盐，滤液旋干，蒸馏出来的四氢呋喃哌啶溶液可以直接回用于下一次的反应。蒸馏得到的残留物中加入300ml水和600ml二氯甲烷进行分液萃取，有机相再分别用300ml水和300ml的饱和食盐水各洗涤一次。有机相控温70℃以下减压蒸馏出二氯甲烷，蒸馏结束后，加入800ml乙醇，通入氯化氢气体成盐，成盐充分后先加热到回流，再逐步降温到0-5℃，过滤得到1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐,干燥恒重后得到294g，收率：88％，纯度99.5％。产物表征数据如下：(chloroform-d)d:11.93(s,1H),7.26-7.20(m,2H),7.13-7.06(m,2H),3.55-3.45(m,4H),3.39(t,J＝6.3Hz,2H),3.06-2.94(m,2H),2.70-2.55(m,4H),2.35-2.10(m,4H),1.83(dddd,J＝12.9,8.8,5.3,2.5Hz,5H),1.41(qt,J＝11.4,3.1Hz,1H)。
实施例7：1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐
将291.6g(1.0mol，1.0eq)1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷、850g(10.0mol，10.0eq)哌啶和580mL二氧六环加入到2.0L反应瓶中,加完后升温到55-65℃反应12h，反应过程中会有盐析出，液相监控反应原料1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷剩余小于3％，降温结束反应后，过滤出生成的盐，滤液旋干，蒸馏出来的二氧六环哌啶溶液可以直接回用于下一次的反应。蒸馏得到的残留物中加入300ml水和600ml二氯甲烷进行分液萃取，有机相再分别用300ml水和300ml的饱和食盐水各洗涤一次。有机相控温70℃以下减压蒸馏出二氯甲烷，蒸馏结束后，加入800ml乙醇，通入氯化氢气体成盐，成盐充分后先加热到回流，再逐步降温到0-5℃，过滤得到1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐,干燥恒重后得到285g，收率：85.3％，纯度99.5％。
Claims (10)
1.一种替洛利生的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)3-(4-氯苯基)丙酸烷基酯在还原剂的作用下进行还原反应，得到3-(4-氯苯基)丙醇；
(2)3-(4-氯苯基)丙醇与1，3-二溴丙烷在碱和相转移催化剂的作用下进行醚化反应，得到1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷；
(3)1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷与哌啶进行胺化反应，反应结束后经过后处理得到1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的3-(4-氯苯基)丙酸烷基酯为3-(4-氯苯基)丙酸甲酯、3-(4-氯苯基)丙酸乙酯、3-(4-氯苯基)丙酸丙酯或3-(4-氯苯基)丙酸丁酯；
所述的还原剂为NaBH4；
所述的还原反应在醇溶剂中进行，所述的醇为乙醇，异丙醇，叔丁醇中的一种或者混合物。
3.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的还原反应的温度为30～50℃，反应时间为5～10小时。
4.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基碘化铵；
所述的碱为KOH。
5.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的3-(4-氯苯基)丙醇与1，3-二溴丙烷的摩尔比为1:2.0～5.0；
反应结束后，先淬灭反应，然后通过减压蒸馏回收1,3-二溴丙烷。
6.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为50～60℃，反应时间为10～15h。
7.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，醚化反应在醚类溶剂中进行，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或者1,4-二氧六环。
8.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷与哌啶的摩尔比为1:4.0～10.0；
反应结束后，通过蒸馏方式回收哌啶，直接用于下一次反应。
9.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，胺化反应在醚类溶剂中进行，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或者1,4-二氧六环。
10.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述胺化反应结束之后，先进行蒸馏和二氯甲烷萃取，然后减压蒸馏除去二氯甲烷，加入乙醇，然后在乙醇中通入氯化氢气体成盐，再通过升温降温结晶得到所述的1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐。
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