CN103408501A - 苄基嘧啶衍生物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类嘧啶类衍生物（I）、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为免疫抑制剂在自身免疫性疾病方面和器官移植方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类嘧啶类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为免疫抑制剂在自身免疫性疾病方面和器官移植方面的用途。
背景技术
免疫抑制剂是一类具有免疫抑制作用的药物，可抑制机体异常的免疫反应，目前已广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。在过去的几十年里，应用大量免疫抑制剂缓解病人病情的同时，也不可避免的带来了众多的不良反应，如继发感染、肿瘤发生、肾毒性、肝毒性等。寻找高效、低毒的新型免疫抑制一直是药学工作者努力的目标。
FTY720是一种作用机制独特的免疫抑制剂。FTY720药理作用独特，可显著减少外周血淋巴细胞(PBL)的数量，增加***及肠道集合***中的淋巴细胞数量，抑制淋巴细胞进入同种异体移植物，但免疫记忆并未受损，粒细胞数量及功能也不受影响。因此FTY720可望成为新一代免疫抑制剂而用于器官移植时的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。因此，开发选择性FTY720类免疫抑制剂具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明公开了一类嘧啶衍生物。经初步的体外免疫试验显示，本发明化合物可明显抑制T淋巴细胞的增殖反应，可用作免疫抑制剂。
本发明的化合物通式I如下：
其中X代表：碳、氮或氧
n代表：5、6、7或8。
本发明部分化合物是：
2-（4-己氧基苄基）-4,6-二羟基-5-氨基嘧啶（I-1）
2-（4-庚氧基苄基）-4,6-二羟基-5-氨基嘧啶（I-2）
2-（4-辛氧基苄基）-4,6-二羟基-5-氨基嘧啶（I-3）
2-（4-戊氨基苄基）-4,6-二羟基-5-氨基嘧啶（I-4）
2-（4-己氨基苄基）-4,6-二羟基-5-氨基嘧啶（I-5）
2-（4-庚氨基苄基）-4,6-二羟基-5-氨基嘧啶（I-6）
2-（4-辛氨基苄基）-4,6-二羟基-5-氨基嘧啶（I-7）
2-（4-己基苄基）-4,6-二羟基-5-氨基嘧啶（I-8）
2-（4-庚基苄基）-4,6-二羟基-5-氨基嘧啶（I-9）
2-（4-辛基苄基）-4,6-二羟基-5-氨基嘧啶（I-10）
本发明通式(I)化合物的制备方法如下：
其中a代表反应条件：试剂为浓盐酸，溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇。
2-[（4-己（庚或辛）（氧基苯基）甲基]-4,6-二羟基-5-乙酰氨基嘧啶中间体（V）以对羟基苯乙腈(通式II)为原料，制备方法如下：
2-[（4-戊（己、庚或辛（氨基苯基）甲基]-4,6-二羟基-5-乙酰氨基嘧啶中间体（XI）以苯乙腈(通式VI)为原料，制备方法如下：
2-（4-己（庚或辛）基苯基）-4，6-二羟基-5-氨基嘧啶中间体（XX）以苯（通式XII）为原料，制备方法如下：
其中b～n代表反应条件：
b：反应物为C5～C8烷基溴（或氯、碘）；去酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、或它们之中的两种或两种以上的混合物；反应溶剂为无水乙腈、无水乙醇、无水甲醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或它们之中的两种或两种以上的混合物；反应温度为0～80℃。
c：反应物为干燥氯化氢；溶剂为C1～C3的醇、二氯甲烷和C1～C3的醇的混合溶剂；反应温度为-5～25℃。
d：反应物为氨气；溶剂为C1～C3的醇、二氯甲烷和C1～C3的醇的混合溶剂；反应温度为-5～25℃。
e：反应物为乙酰氨基丙二酸二乙酯；溶剂为无水C1～C3的醇；反应温度为25～80℃。
f：反应物为发烟硝酸、98%H2SO4/65%～68%HNO3.
g：反应物为铁粉/NH4Cl、SnCl2、Pd/C/H2；反应溶剂为含水乙醇。
h：（1）反应物为戊醛；（2）反应物为硼氢化钠；溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇。
i：反应物为CnH2n+1COCl；催化剂为无水三氯化铝；溶剂为二氯甲烷。
j：反应物为Et3SiH；溶剂为三氟乙酸；
k：反应物为草酰氯；催化剂为无水三氯化铝；溶剂为二氯甲烷。
l：反应物为氢化铝锂；溶剂为无水四氢呋喃。
m：反应物和溶剂为氯化亚砜。
n：反应物为***或***；溶剂为丁酮、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、或两者的混合物。
部分化合物的药理活性测试方法如下：
T淋巴细胞功能的测定
BALB/c小鼠处死后，无菌取胸腺，常规制备细胞悬液，调整细胞浓度为1×107cell·ml-1，于96孔培养板中每孔加入胸腺细胞悬液100μl，设3个复孔，再分别加入100μl含ConA（终浓度5μg·ml-1）和（或）I系列化合物（终浓度分别为10-5mol/L、10-6mol/L、10-7mol/L、10-8mol/L、10-9mol/L）的DMEM培养液，置于37℃、5%CO2培养箱中培养48h，终止培养前4h每孔加入20μl5g·L-1MTT，震荡后继续培养，培养结束后弃去上清，每孔加入二甲亚砜120μl，震荡3min，于酶标仪490nm处测定每孔A值，每组以3孔的均值表示其结果。以环孢素A（CysA）为对照。
实验结果
本发明化合物对BALB/c小鼠T淋巴细胞增殖功能的影响
与正常组相比，ConA诱导的胸腺T淋巴细胞增殖反应显著增强，CysA组（10-6mol/L、10-7mol/L、10-8mol/L、10-9mol/L）能显著抑制T淋巴细胞增殖反应。I-4（10-5mol/L）、I-7（10-5mol/L、10-6mol/L），I-8（10-6mol/L、10-7mol/L），I-9（10-6mol/L），亦均可明显抑制T淋巴细胞的增殖反应。
具体实施方式
实施例1
2-（4-己氧基苄基）-4,6-二羟基-5-氨基嘧啶（I-1）的制备
4-己氧基苯乙腈（III）
将对羟基苯乙腈（II）5g（0.038mol）完全溶解在30ml无水乙醇中，加入10.50g（0.076mol）碳酸钾，继续搅拌20min。加入1-溴正己烷5.7ml（0.042mol），升温至50℃，反应5h，过滤，减压将溶剂蒸干，得粗品。加入50ml水，用二氯甲烷提取2次，分别用2%NaOH溶液、饱 和食盐水洗涤1次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，得黄色的油状物7.30g，收率为88.7%。
2-（4-己氧基苯基）乙脒（IV）
将4-己氧基苯乙腈（III）3g（0.014mol）完全溶解在35ml的无水乙醇中，冰浴搅拌下通入干燥的HCl气体，达到饱和，放入冰箱放置3天。
减压将溶剂蒸干，加入35ml的无水乙醇，完全溶解，在冰裕搅拌下通入干燥NH3，达到饱和，过滤，旋干溶剂，得黄色液体2.95g，收率为90.1%。
2-（4-己氧苄基）-4,6-二羟基-5-乙酰氨基嘧啶（V）
将金属钠0.58g（25.5mmol）切成小块，缓慢加入30ml绝对无水乙醇中，完全溶解后加入2-（4-己氧基苯基）乙脒（IV）2g（8.5mmol），搅拌20分钟，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯1.85g（8.5mmol），回流4h，冷至室温，用10%HCl调pH至6，析出大量沉淀，抽滤，用无水乙醇、水洗涤数次，得肉色固体1.9g，收率为62.3%，熔点为212-214℃。
2-（4-己氧基苄基）-4,6-二羟基-5-氨基嘧啶（I-1）
将2-（4-己氧基苄基）-4,6-二羟基-5-乙酰氨基嘧啶（V）1.9g（5.3mmol）溶于60ml乙醇中，加入20ml浓HCl，磁力搅拌，加热回流3h，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤，用水、无水乙醇、乙酸乙酯洗涤数次，得白色固体1.4g，收率为83.3%，熔点为244-246℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):0.86(3H,t，-CH3，J=6.3Hz),1.29～1.36(6H,m,(-CH2)3),1.66～1.68(2H,m,-CH2,),3.85（2H,s,-CH2-）,3.92（2H,t,-OCH2-,J=6.3Hz），6.89(2H,,d,ArH,J=8.7Hz),7.33(2H,d,ArH,J=8.4Hz),10.17（2H,s,2-OH)
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实施例2
2-（4-戊氨基苄基）-4,6-二羟基-5-氨基嘧啶（I-4）
4-硝基苯乙腈（VII）
在三颈瓶中加入13.8ml浓HNO3，而后缓慢加入浓硫酸13.8ml，搅拌10分钟，滴加苯乙腈5g（42.7mmol），控温20℃以下，加毕，室温搅拌1h，倒入冰水中，有黄色固体析出，抽滤，80%乙醇重结晶，得5.9g黄色固体，收率85%，熔点113-115℃(文献[1]：m.p.115～116℃)。。4-氨基苯乙腈（VIII）
取VI5.0g（30mmol），加入25ml乙醇溶解，8g（150mmol）NH4Cl，溶于40ml水，加入到三颈瓶中，加入铁粉5.05g（90mmol），机械搅拌，回流2h。过滤除铁粉，CH2Cl2洗涤 滤饼，用CH2Cl2萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得3.86g固体，收率97.5%，熔点114-116℃。
4-戊氨基苯乙腈（IX-1）
在反应瓶中加入VIII8.05g(60.92mmol)，溶于50ml甲醇，加入戊醛9.7ml（91.37mmol）搅拌3h，分次加入NaBH42.31g(60.92mmol)，反应2h，蒸干甲醇，加入5ml1%的NaOH溶液，CH2Cl2萃取三次（100ml×3），合并有机层，饱和NaCl洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯=7：1），得黄色固体9.25g，收率75.2%，熔点34-36℃。
2-（4-戊氨基苯基）乙脒（X-1）
将4-戊氨基苯乙腈（IX-1）3g（14.8mol）完全溶解在35ml的无水乙醇中，在冰浴搅拌条件下通入干燥的HCl气体，达到饱和，放入冰箱放置3天。
减压将溶剂蒸干，加入35ml的无水乙醇，完全溶解，在冰裕搅拌条件下通入干燥的NH3，达到饱和，过滤，旋干溶剂，柱色谱分离（乙酸乙酯：甲醇=5：1），得红棕色油状物2g，收率为61.5%。
2-（4-戊氨基苄基）-4,6-二羟基-5-乙酰氨基嘧啶（XI-1）
将金属钠0.63g（27.3mmol）切成小块，缓慢加入30ml绝对无水乙醇中，完全溶解后加入2-（4-戊氨基苯基）乙脒（X-1）2g（9.1mmol），搅拌20分钟，加入N-乙酰氨基丙二酸二乙酯1.98g（9.1mmol），回流4h，冷至室温，用10%HCl调pH至6，析出大量沉淀，抽滤，用无水乙醇、水洗涤数次，得肉色固体1.2g，收率为38.7%，熔点为230-232℃。
2-（4-戊氨基苄基）-4,6-二羟基-5-氨基嘧啶（I-4）
将2-（4-戊氨基苄基）-4,6-二羟基-5-乙酰氨基嘧啶（XI-1）2.5g（7.3mmol）溶于20ml乙醇中，加入10ml浓HCl，磁力搅拌。加热回流3h，冷至室温，浓缩，10%NaOH调至中性，析出沉淀，抽滤，用水、无水乙醇、乙酸乙酯洗涤数次，得棕色固体1.8g，收率为81.8%，
熔点为242-244℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):0.90(3H,t,-CH3,J=6.6Hz),1.21～1.32(4H,m,(-CH2)2),1.49～1.51(2H,m,-CH2),2.94(2H,t,-CH2-,J=6.3Hz),3.76(2H,s,-CH2-)，6.47(2H,d,ArH,J=8.1Hz),6.97(2H,d,ArH,J=8.1Hz).
IR(cm-1):
3461,3398,3365,2948,2921,2854,2569,1632,1576,1521,1454,1434,1323,1189,1041,814,537.
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实施例3
2-（4-己基苄基）-4,6-二羟基-5-氨基嘧啶（I-8）
1-苯基戊酮（XIII-1）
在三颈瓶中加入AlCl322.5g（169.1mmol），10ml苯（112.7mmol），20ml CH2Cl2，搅拌下，滴加己酰氯17.5ml（112.7mmol），保持温度0-5℃，加毕，室温反应0.5h，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次（150×3），饱和NaCl溶液洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得17.65g淡黄色油状物，收率82.3%。
1-己基苯（XIV-1）
在反应瓶中加入1-苯基戊酮（XIII-1）17.5g（99.3mmol），三氟乙酸10ml，搅拌下滴加三乙基硅烷23.9g（198.6mmol），滴毕，升至室温搅拌48h，浓缩，加入CH2Cl2溶解，10%NaOH洗至中性，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯=15：1），得到10.5g无色油状物，收率65%。
4-己基苯甲醇（XVI-1）
在反应瓶中加入AlCl38.4g（62.86mmol），无水CH2Cl270ml，冰水浴，搅拌下滴加草酰氯16g（125.7mmol），滴毕，滴加1-己基苯（XIV-1）,滴毕，撤去冰浴，反应0.5h，蒸除酸性气体，加CH2Cl2稀释，冷至-20℃，倒入冰水中，CH2Cl2萃取，饱和NaCl溶液洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到10.6g（XV-1）粗品，未经纯化，进行下一步反应。
四氢铝锂1.79g（47.2mmol）溶于20ml THF中，冰水浴，搅拌下滴加XV-110.6g（47.17mmol），滴毕，撤去冰浴，搅拌2h，冷至0℃，加入2ml水，2ml15%NaOH溶液，再加入7ml水，蒸除THF后，CH2Cl2萃取，饱和NaCl溶液洗涤，得5.3g粗品，柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯=10：1），得纯品4g，收率33.1%。
1-氯甲基-4-己基苯（XVII-1）
在反应瓶中加入4-己基苯甲醇（XVI-1）4.3g（22.4mmol），冰水浴，搅拌下，滴加氯化亚砜6.5ml（89.6mmol），滴毕，蒸除氯化亚砜，加入CH2Cl2溶解，1%NaOH洗至中性，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到4.3g淡黄色油状物，收率91.1%。
4-己基苯乙腈（XVIII-1）
1-氯甲基-4-己基苯（XVII-1）4.3g（20.4mmol）溶于丁酮，加入15ml水，5ml乙醇，三乙胺0.25g，加入KCN1.45g（22.4mmol），搅拌，回流，反应5h，乙酸乙酯萃取2次（50ml×2），水层加入FeSO4溶液，有机层用FeSO4溶液洗涤2次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯=15：1），得到2g无色油状物，收率48.8%。2-（4-己基苯基）乙脒（XIX-1）
将4-己基苯乙腈（XVIII-1）2g（9.9mmol）完全溶解在20ml的无水乙醇中，在冰浴搅拌下通入干燥的HCl气体，达到饱和，放入冰箱放置3天。
减压将溶剂蒸干，加入20ml无水乙醇，完全溶解，在冰裕搅拌条件下通入干燥的NH3，达到饱和，过滤，旋干溶剂，柱色谱分离（乙酸乙酯：甲醇=5：1），得白色固体1.65g，收率为76.0%，熔点126-128℃。
2-（4-己基苄基）-4,6-二羟基-5-乙酰氨基嘧啶（XX）
将金属钠0.52g（22.7mmol）切成小块，缓慢加入20ml绝对无水乙醇中，完全溶解后加入2-（4-己基苯基）乙脒（XIX-1）1.65g（7.6mmol）,搅拌20分钟，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯1.64g（7.6mmol），回流4h，冷至室温，用10%HCl调pH至6，析出大量沉淀，抽滤，用无水乙醇、水洗涤数次，得肉色固体1.0g，收率为38.5%，熔点为255-257℃。
2-（4-己基苄基）-4,6-二羟基-5-氨基嘧啶（I-8）
将2-（4-己基苄基）-4,6-二羟基-5-乙酰氨基嘧啶（XX）1.0g（2.9mmol）溶于10ml乙醇中，加入5ml浓HCl，磁力搅拌。加热回流3h，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤，用水、无水乙醇、乙酸乙酯洗涤数次，得白色固体0.3g，收率为34.1%，熔点为244-246℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):0.84(3H,t,-CH3,J=6.6Hz),1.26～1.29(6H,m,(-CH2)3),1.50～1.54(2H,m,-CH2-),2.51(2H,t,-CH2-,J=7.2Hz),3.76（2H,s,-CH2-）,7.13(2H,d,ArH,J=8.1Hz),7.22(2H,d,ArH,J=8.1Hz).
IR(cm-1):3464,3368,2920,2854,2640,1634,1576,1516,1455,1434,1329,1190,1041,815,538.
MS(ESI(+)70V,m/z):301.0([M-H]-,base peak)
Anal.Calcd.for C17H23N3O2.:C67.75,H7.69,N13.94;Found:C67.45,H7.97N13.79。
Claims (4)
1.通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：
其中X代表：碳、氮或氧；
n代表：5、6、7或8。
2.一种药物组合物，其中含有权利要求1中的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
3.权利要求1的化合物用于制备免疫抑制剂的用途。
4.权利要求3的用途，其中免疫抑制剂是治疗多发性硬化症、***性红斑狼疮、重症肌无力、自身免疫性心肌炎或自身免疫性肾小球肾炎的药物。
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