CN103405777B - HP-β-CD-GMA-PEI作为口服和经肺吸收促进剂的应用 - Google Patents
HP-β-CD-GMA-PEI作为口服和经肺吸收促进剂的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了HP-β-CD-GMA-PEI作为口服和经肺吸收促进剂的应用。HP-β-CD-GMA-PEI作为吸收促进剂，能明显促进水溶性大分子难吸收药物口服和经肺吸收；同时，毒性考察结果显示HP-β-CD-GMA-PEI对口服和肺部吸收部位黏膜无明显损伤，因此HP-β-CD-GMA-PEI是安全的吸收促进剂，可应用于大分子药物口服和经肺吸收制剂中，用于改善水溶性大分子难吸收药物，尤其是蛋白肽类药物口服和经肺吸收的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，涉及HP-β-CD-GMA-PEI作为口服和经肺吸收促进剂的应用。
背景技术
近年来，随着生物技术的发展、组合化学的应用以及高通量药物筛选技术的提高，越来越多具有生理活性的药物逐渐被开发出来，其中，水溶性大分子药物如蛋白质、多肽类药物便是其中一类。但是，这些药物在具有良好活性的同时也存在着局限性。蛋白质、多肽类药物一般在体内不稳定，易被体内的酸和蛋白酶水解而降解；脂溶性低、分子量大、透过生物膜屏障能力弱等，最终导致这些药物给药后很难被吸收。故临床应用多以注射途径为主，但长期频繁注射给药所造成的肌体损伤及精神、经济压力往往令患者难以承受。因此对该类药物非注射给药途径的研究意义重大。
长期以来，口服给药因其简便、患者顺应性好、可接受程度高而引人关注。同时，经肺给药由于无首过效应，肺泡表面巨大的表面积，肺泡上皮细胞膜屏障较薄等众多优势也逐渐应用于非注射给药途径中。
目前，提高大分子难吸收药物生物利用度研究主要通过以下途径：如通过对药物进行适当的结构修饰制成前体药物，或与大分子载体蛋白或聚合物结合，以增加药物的亲脂性，减少酶解，从而提高生物利用度；采用高分子聚合物作为肠绒衣材料，以减少胃酸和部分酶的破坏，达到定位释放的目的；采用兼具显著的免疫反应、优良的组织相容性和生物降解性的新型材料制成的微粒剂、脂质体等亦可避免和降低胰岛素、降钙素等多肽类药物受体内酶的降解、增强黏膜渗透性，从而极大地水溶性高分子药物生物利用度。但是，通过设计合成前体药物改变药物的物理化学特性以增加其脂溶性和代谢稳定性，毕竟是改变了药物，具有不同的研究与批准进入临床试验应用的程序；微粒剂需要高分子物质作为骨架材料，而生物组织相容性好又可生物降解的载体种类有限，且这些载体的体内代谢动力学也还需要进一步***研究；脂质体在温度较高时不稳定，与水溶性高分子药物的结合率也不高，其液态形式又易于氧化和分解，从而在一定程度上限制了其在实践中的广泛应用。
为提高难吸收药物生物利用度而进行的吸收促进剂研究是众多的研究方法中简便、经济、安全的方法之一，也是目前药剂学研究的一个主要热点。到目前为止，文献报道的吸收促进剂大概可归纳为以下两类：一类是小分子类吸收促进剂，包括中链脂肪酸钠盐、胆酸盐、环糊精及其衍生物、表面活性剂、螯合剂及其他小分子物质如NO供与体、酰基肉碱、杆菌肽等；另一类是聚合物类吸收促进剂，包括阳离子聚合物、阴离子聚合物以及巯基聚合物等。众多研究结果表明，上述吸收促进剂均能显著改善难吸收药物在各给药部位的吸收，但随着其吸收促进作用的增强，这些吸收促进剂对吸收部位的黏膜损伤也逐渐增大，从而限制了这些吸收促进剂在药物制剂中的应用。因此，筛选出一种既能显著改善难吸收药物的吸收，又不会对吸收部位黏膜造成损伤的优良的吸收促进剂则是当前亟待解决的问题。
发明内容
本发明解决的问题在于提供HP-β-CD-GMA-PEI作为口服和经肺吸收促进剂的应用，不仅提高了水溶性大分子药物口服和经肺给药的生物利用度，而且对吸收部位黏膜毒性小，安全性能高。
本发明是通过以下技术方案来实现：
HP-β-CD-GMA-PEI在药物制剂中作为经口服和/或经肺吸收药物的吸收促进剂的应用。
所述的HP-β-CD-GMA-PEI作为水溶性大分子难吸收药物吸收促进剂的应用。
所述的HP-β-CD-GMA-PEI作为经口服的、分子量在4000～10000的药物吸收促进剂的应用。
所述的HP-β-CD-GMA-PEI作为经肺、分子量在4000～10000的药物吸收促进剂的应用。
所述的HP-β-CD-GMA-PEI作为水溶性蛋白肽类大分子药物吸收促进剂的应用。
所述的HP-β-CD-GMA-PEI作为吸收促进剂提高药物的生物利用度。
所述的HP-β-CD-GMA-PEI通过打开细胞之间紧密连接促进药物吸收。
所述的HP-β-CD-GMA-PEI根据所连接PEI分子量的不同，包括以下三种：
HP-β-CD-GMA-PEI600、HP-β-CD-GMA-PEI1800和HP-β-CD-GMA-PEI10000。
HP-β-CD-GMA-PEI在制备口服给药制剂中的应用。
HP-β-CD-GMA-PEI在制备经肺给药制剂中的应用。
与现有吸收促进剂相比，本发明具有以下有益的效果：
本发明基于HP-β-CD-GMA-PEI促进药物在体促肠道吸收、促肺吸收的作用，提出HP-β-CD-GMA-PEI在药物制剂中作为经口服和/或经肺吸收药物的吸收促进剂的应用。
HP-β-CD-GMA-PEI作为吸收促进剂，能明显促进水溶性大分子难吸收药物口服和经肺吸收；同时，毒性考察结果显示HP-β-CD-GMA-PEI对口服和肺部吸收部位黏膜无明显损伤，因此HP-β-CD-GMA-PEI是安全的吸收促进剂，可应用于大分子药物口服和经肺吸收制剂中，用于改善水溶性大分子难吸收药物，尤其是蛋白肽类药物（如胰岛素,降钙素等)口服和经肺吸收的生物利用度。
HP-β-CD-GMA-PEI作为吸收促进剂，促进大分子难吸收药物吸收部分是通过细胞旁路途径打开细胞之间紧密连接机制而促进药物吸收的；既能显著改善难吸收药物的吸收，又不会对吸收部位黏膜造成损伤，是一种优良的吸收促进剂。
附图说明
图1为吸收促进剂HP-β-CD-GMA-PEI的化学结构图。
图2为不同分子量（A）和不同浓度（B）的HP-β-CD-GMA-PEI对FD4在大鼠小肠吸收促进作用影响。
图3为HP-β-CD-GMA-PEI1800（5%）对FD4（A），FD10（B）和FD70（C）在大鼠小肠吸收促进作用影响。
图4为HP-β-CD-GMA-PEI对小肠吸收部位黏膜毒性评价结果。
图5为HP-β-CD-GMA-PEI1800分别对FD4（A），FD10（B）和FD70（C）在大鼠肺部吸收促进作用结果。
图6为HP-β-CD-GMA-PEI对肺部吸收部位黏膜毒性评价结果。
图7为HP-β-CD-GMA-PEI通过打开细胞之间紧密连接促进吸收机制验证结果。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明的促吸收剂HP-β-CD—GMA—PEI（其结构式如图1所示），是将聚乙烯亚胺通过甲基丙烯酸缩水甘油酯连接在羟丙基β环糊精上，其中，羟丙基β环糊精为基本骨架，甲基丙烯酸缩水甘油酯为支链，聚乙烯亚胺为粘附性功能性基团。
羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）是β-环糊精与1,2-环氧丙烷缩合而成的一种衍生物，由于β-环糊精上羟基被羟丙基取代，破坏其分子内氢键，与β-环糊精相比，其水溶性显著提高；它对热和光稳定，将HP-β-CD用于多肽药物时，能抑制蛋白酶对肽类药物的分解，提高肽类药物稳定性；HP-β-CD在人体内基本不被分解代谢，也不累积，口服后绝大部分随粪便排出体外，非肠道给药基本上全部随尿液排出体外；对肾无毒，对肌肉和黏膜几乎无刺激，表面活性低，溶血活性低，相对于β-环糊精，使用更安全。
聚乙烯亚胺（PEI）是通过乙烯亚胺的聚合作用产生的一种水溶性聚合物，根据其聚合度的大小，其分子量有所不同。PEI不是完全的线性聚合物，而是一种包含伯胺，仲胺和叔胺的部分支链聚合物。由于其结构中含有多个氨基，所以PEI具有较高正电荷密度，可与荷负电的细胞膜表面通过静电作用相结合，从而增强药物跨膜转运能力，进而促进难吸收药物在肠道的吸收。
利用上述HP-β-CD和PEI特点合成的HP-β-CD-GMA-PEI不仅可以明显提高大分子难吸收药物生物利用度，而且对吸收部位黏膜毒性小，安全性高，是一种安全、高效的吸收促进剂。
下面结合HP-β-CD-GMA-PEI促肠道吸收、促肺吸收的实施例来说明HP-β-CD-GMA-PEI作为经口服、经肺吸收药物的吸收促进剂的作用。
1、HP-β-CD-GMA-PEI促大鼠在体肠道吸收
选取8-10周龄雄性SD大鼠（体重230-250克），实验前16小时禁食，可自由饮水，戊巴比妥钠腹腔注射麻醉（40mg/kg），将大鼠仰卧置于固定板上，沿腹中线剪开，从空肠上端插管，以PBS（pH7.4）溶液冲洗肠道，另一端从回肠末端插管后密封，从肠段上端用注射器将药液缓缓注入，以止血钳密封，缝合腹部开口。剥离大鼠颈静脉，分别于不同的时间间隔取血0.25mL，置于肝素化的离心管中，12000rpm离心5分钟，分离血浆于离心管内，置于冰盒内待测。采用上述在体肠道吸收模型，分别以不同分子量范围的FDs（右旋糖酐标记异硫氰酸荧光素）包括FD4，FD10和FD70（平均分子量分别为4400,10000和70000）为模型药物，考察不同浓度（2.5%，5%，10%）及不同种类HP-β-CD-GMA-PEI（HP-β-CD-GMA-PEI600,HP-β-CD-GMA-PEI1800，HP-β-CD-GMA-PEI10000）对上述模型药物FDs在大鼠小肠吸收的影响，结果如图2、图3所示。
图2（A）为不同种类HP-β-CD-GMA-PEI（5%）对FD4小肠吸收的影响，如图2（A）所示，与单独使用FD4的对照相比，三种HP-β-CD-GMA-PEI600、1800、10000均能提高FD4在小肠的吸收，其中，HP-β-CD-GMA-PEI1800显示了最强的吸收促进作用；然后，选取吸收促进作用最强的HP-β-CD-GMA-PEI1800为吸收促进剂，考察了不同浓度（2.5%，5%，10%）HP-β-CD-GMA-PEI1800对FD4在小肠吸收促进能力；
图2（B）为不同浓度HP-β-CD-GMA-PEI1800（2.5%，5%，10%）对FD4在小肠吸收的影响。结果表明，与单独使用FD4的对照相比，浓度为5%的HP-β-CD-GMA-PEI1800显示了最强的吸收促进作用，依次为5%＞10%＞2.5%。
为考察HP-β-CD-GMA-PEI1800对其他大分子模型药物的吸收促进能力，选取FD10（MW10000）和FD70（MW70000）为模型药物，对HP-β-CD-GMA-PEI1800（5%）对FD10和FD70在小肠的吸收促进作用进行了评价。结果如如图3所示，其中图3（A）、图3（B）、图3（C）分别为对FD4、FD10和FD70在大鼠小肠吸收促进作用；可以看到HP-β-CD-GMA-PEI1800（5%）可显著增强FD10在小肠的吸收，但对FD70无明显的吸收促进作用。
结果表明HP-β-CD-GMA-PEI能够对分子量10000以下的药物在小肠有吸收促进作用。
2、HP-β-CD-GMA-PEI对肠道黏膜毒性评价
选取8-10周龄雄性SD大鼠（体重230-250克），采用上述在体肠道吸收实验模型，配制不同浓度（2.5%，5%，10%）HP-β-CD-GMA-PEI1800溶液给予大鼠小肠部位，给药4小时后，以PBS（pH7.4）分别冲洗给药部位肠段，以灌流液中总蛋白和乳酸脱氢酶（LDH）为检测指标，评价HP-β-CD-GMA-PEI对吸收部位黏膜毒性，结果见图4。
如图4（A）、图4（B）所示，与阴性对照组（PBS溶液，pH7.4）相比，各给药组HP-β-CD-GMA-PEI1800（2.5%，5%，10%）乳酸脱氢酶活性（B）和总蛋白量（A）均无显著差异；同时，与阳性对照组（TritonX-100,3%）相比，各给药组具显著差异（P＜0.01），表明HP-β-CD-GMA-PEI1800（2.5%，5%，10%）对各吸收部位黏膜没有明显损伤，在上述浓度范围内可以安全应用。
3、HP-β-CD-GMA-PEI大鼠在体经肺吸收实验
选取8-10周龄雄性SD大鼠（体重230-250克），实验前16小时禁食，可自由饮水，戊巴比妥钠腹腔注射麻醉（40mg/kg），将大鼠仰卧置于固定板上，手术切开气管，气管插管之后按照400μL/kg剂量用微量注射器注入药液。剥离大鼠颈静脉，分别于不同的时间间隔取血0.25mL，置于肝素化的离心管中，12000rpm离心5分钟，取血浆100μL，置于冰盒内待测。采用上述在体肺吸收实验模型，分别以不同分子量范围的FDs(FD4，FD10和FD70)为模型药物，考察不同浓度（2.5%，5%，10%）及不同种类HP-β-CD-GMA-PEI(HP-β-CD-GMA-PEI600,HP-β-CD-GMA-PEI1800，HP-β-CD-GMA-PEI10000)对上述模型药物在大鼠肺部吸收的影响，结果见图5。
图5所示为不同浓度（2.5%，5%，10%）HP-β-CD-GMA-PEI1800分别对FD4、FD10及FD70肺部吸收促进作用结果，从图中可以看到，高浓度（5%，10%）HP-β-CD-GMA-PEI1800均能提高FD4、FD10及FD70的肺部吸收，同时，随着模型药物分子量的增加，其吸收促进效果逐渐降低。应用的高中低三个浓度中，浓度为5%的HP-β-CD-GMA-PEI1800对分子量为4400的FD4在肺部吸收显示了最强的吸收促进效应，表明该类吸收促进剂对分子量为4000左右的大分子药物具有很好的吸收促进作用。
4、HP-β-CD-GMA-PEI对肺部黏膜毒性评价实验
选取8-10周龄雄性SD大鼠（体重230-250克），采用上述经肺吸收实验模型，配制不同浓度（2.5%，5%，10%）HP-β-CD-GMA-PEI1800溶液，分别给予大鼠肺部给药，给药4小时后，以PBS（pH7.4）分别冲洗肺部，收集肺灌流液，以灌流液中总蛋白和乳酸脱氢酶（LDH）为检测指标，评价HP-β-CD-GMA-PEI对肺部吸收部位黏膜毒性，结果见图6。
如图6所示，与对照组（PBS溶液，pH7.4）相比，各给药组HP-β-CD-GMA-PEI1800（2.5%，5%，10%）总蛋白量和乳酸脱氢酶活性均无显著差异，且与阳性对照组（NaDC,1%）具显著差异（P＜0.01），表明HP-β-CD-GMA-PEI1800（2.5%，5%，10%）对肺部吸收部位黏膜没有显著损伤，在上述浓度范围内可以安全应用。
5、HP-β-CD-GMA-PEI吸收促进机制考察
吸收促进剂促进药物跨膜转运一般主要以两种方式进行，一种是经细胞途径，另一种是细胞旁路途径，本实验中，通过研究HP-β-CD-GMA-PEI对CF（羧基荧光素，通过打开细胞旁路之间的紧密连接促进药物吸收的模型药物）吸收促进情况，从而确认HP-β-CD-GMA-PEI是否是经细胞旁路途径促进药物吸收的。具体实验方案如下：选取8-10周龄雄性SD大鼠（体重230-250克），实验前16小时禁食，可自由饮水，戊巴比妥钠腹腔注射麻醉（40mg/kg），将大鼠仰卧置于固定板上，手术切开气管，气管插管之后分别给予CF溶液和HP-β-CD-GMA-PEI1800(5%)-CF溶液。剥离大鼠颈静脉，分别于不同的时间间隔取血0.25mL，置于肝素化的离心管中，12000rpm离心5分钟，分离血浆，置于冰盒内待测，结果见图7。
由图7可以看出，与对照组（CF溶液）相比，HP-β-CD-GMA-PEI1800（5%）给药组血浆药物浓度显著提高，说明HP-β-CD-GMA-PEI1800（5%）可极大增强CF在肺部吸收，从而提示HP-β-CD-GMA-PEI促进上述大分子难吸收药物吸收部分是通过细胞旁路途径打开细胞之间紧密连接机制而促进药物吸收的。
经上述五个实施例表明：HP-β-CD-GMA-PEI作为吸收促进剂，能明显促进水溶性大分子难吸收药物口服和经肺吸收；同时，毒性考察结果显示HP-β-CD-GMA-PEI对口服和肺部吸收部位黏膜无明显损伤，由此可以推断，HP-β-CD-GMA-PEI是安全的吸收促进剂，可应用于大分子药物口服和经肺吸收制剂中，用于改善水溶性大分子难吸收药物，尤其是蛋白肽类药物（如胰岛素,降钙素等）口服和经肺吸收的生物利用度。
所以HP-β-CD-GMA-PEI能够应用于制备口服给药制剂；
以及HP-β-CD-GMA-PEI能够应用于制备经肺给药制剂。
Claims (7)
1.HP-β-CD-GMA-PEI在药物制剂中作为经口服和/或经肺吸收药物的吸收促进剂的应用，其中，HP-β-CD-GMA-PEI作为吸收促进剂能够提高药物的生物利用度；HP-β-CD-GMA-PEI作为吸收促进剂能够促进水溶性蛋白肽类大分子药物的吸收；所述的HP-β-CD-GMA-PEI根据所连接PEI分子量的不同，包括以下三种：HP-β-CD-GMA-PEI600、HP-β-CD-GMA-PEI1800和HP-β-CD-GMA-PEI10000。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，HP-β-CD-GMA-PEI作为水溶性大分子难吸收药物吸收促进剂的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，HP-β-CD-GMA-PEI作为经口服的、分子量在4000～10000的药物吸收促进剂的应用。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，HP-β-CD-GMA-PEI作为经肺、分子量在4000～10000的药物吸收促进剂的应用。
5.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，HP-β-CD-GMA-PEI通过细胞旁路途径打开细胞之间紧密连接促进药物吸收。
6.权利要求1所述HP-β-CD-GMA-PEI在制备口服给药制剂中的应用。
7.权利要求1所述HP-β-CD-GMA-PEI在制备经肺给药制剂中的应用。
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