CN102293748A - 一种口服聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种口服聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒及其制备方法。本发明的纳米粒组成为：聚乙二醇化胰岛素，pH敏感聚合物、载体、添加剂和稳定剂。本发明纳米粒的制备方法包括以下步骤：制备聚乙二醇化胰岛素与pH敏感聚合物和载体的W/O初乳，W/O初乳分散在稳定剂溶液中形成W/O/W复乳，溶剂挥发后得到的粗产物经纯化、冷冻干燥得到本发明的纳米粒。本发明的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒，分散均匀，药物包封率高；胰岛素经聚乙二醇修饰后可减少胰岛素分子的聚集，延长体内的半衰期，具有更长时间的降血糖效果；胰岛素在胃酸环境中的释放速率降低，而在肠道环境中纳米粒溶胀，释放加快，具有口服应用价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种pH敏感纳米粒及其制备方法，具体涉及一种口服聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒及其制备方法。
背景技术
药物常见的给药途径包括：口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射等。与其它给药方式相比，口服给药具有方便、安全、费用相对便宜、病人顺应性好等优点。然而，口服给药途径有不少限制，给药过程中很多因素都会影响口服药物的吸收。多数多肽和蛋白质药物由于分子量大、脂溶性差，难以通过生物膜屏障，而且由于胃肠道内存在大量肽水解酶和蛋白水解酶，口服极易发生首过效应而被肝脏代谢消除，另外，由于这些药物本身存在化学和构象不稳定性，而很少或几乎不经胃肠通吸收。因此，多肽和蛋白质药物的口服给药***难度很大，提高肽类和蛋白质类药物的生物膜通透性和抗蛋白酶降解是口服制剂研究开发的难点。
胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等刺激而分泌的一种蛋白质激素。外源性胰岛素主要用来糖尿病治疗，治疗方式主要为对糖尿病患者直接进行胰岛素注射，这种方式对病人带来的痛苦较大，而且给药不便。然而胰岛素在口服时，存在半衰期短、在胃部酸性环境中易被酶降解、胰岛素容易聚集、在肠道中难以透过肠道膜吸收等问题，生物利用度非常低。
胰岛素经聚乙二醇修饰后，能有效延长其半衰期，减少分子之间的聚集，延长在体内的停留时间。如Lewis等在美国专利No.09/999,82中公开了一种含有聚乙二醇化胰岛素的PLGA制剂，该制剂经皮下注射到动物体内可以降低血糖浓度，但不能直接用于口服，其包封率只有33~49.2%；而Hinds等[Kenneth Hinds, Kathleen Campbell, Kathleen Holland，PEGylated insulin in PLGA microparticles. In vivo and in vitro analysis，J Control Release, 2005, 104: 447-460]采用单乳化法用PLGA包载聚乙二醇化胰岛素，所制备的微粒具有较高的载药量，但同样不具有pH敏感性，只能用于注射制剂。现有的pH敏感型聚乙二醇化胰岛素也存在诸多不足，如Calceti等[P. Calceti, S. Salmaso, G. Walker, A. Bernkop-Schnürch, Development and in vivo evaluation of an oral insulin–PEG delivery system，Eur J Pharm Sci, 2004, 22: 315]制备聚乙二醇化胰岛素片剂用于改善聚乙二醇化胰岛素的稳定性及口服生物利用度，该聚乙二醇化胰岛素片剂由膜粘附性的聚丙烯酸-半胱氨酸组成，片剂表层为L100-55肠溶包衣，该片剂显示pH敏感释放特性，但药物被吸收的能力较差，不如纳米粒更利于生物大分子的吸收。
发明内容
本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，结合聚乙二醇化胰岛素和pH敏感聚合物纳米粒的特点，提供一种口服聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒及其制备方法。本发明将聚乙二醇化胰岛素用pH敏感聚合物包载形成纳米粒，阻止胰岛素在胃酸性环境下的释放，防止胃蛋白酶对胰岛素的降解作用；而在肠道环境下，pH敏感聚合物溶胀，甚至溶解，促进胰岛素快速释放出来，同时纳米粒还有利于胰岛素的吸收，提高其相对生物利用度。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种口服聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒，其组成为：质量百分含量为3~8%的聚乙二醇化胰岛素，质量百分含量为46~68%的pH敏感聚合物，质量百分含量为22~47%的载体，质量百分含量为0.5~2%的添加剂和质量百分含量为1~5%的稳定剂。
本发明所述pH敏感聚合物和载体的质量比为（1~3）:1。
本发明所述聚乙二醇化胰岛素为单甲氧基聚乙二醇丁醛修饰的胰岛素，所述单甲氧基聚乙二醇丁醛的分子量为5000；所述pH敏感聚合物为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；所述载体为聚乙丙交酯或聚乳酸；所述添加剂为甘油或淀粉中的一种或两种；所述稳定剂为聚乙烯醇。
本发明所述载体的平均分子量为5000~100000，其中聚乙丙交酯分子链段中丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50。
本发明所述的口服聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
（1）超声乳化制备聚乙二醇化胰岛素与pH敏感聚合物和载体材料的W/O初乳：按权利要求1所述配方称取添加剂，溶解在去离子水中，制备质量分数为0.1~0.5%的添加剂溶液；按质量体积比为10~40mg/mL向添加剂溶液中加入聚乙二醇化胰岛素并溶解，形成内水相；将丙酮和二氯甲烷按体积比1:4混合得到混合溶剂，按权利要求1所述配方向混合溶剂中加入pH敏感聚合物和载体并溶解，形成油相，所述油相中pH敏感聚合物和载体的总浓度为20~40mg/mL，pH敏感聚合物和载体的质量比为（1~3）:1；将内水相和油相按体积比为1:（5~20）混合，40~60W超声乳化0.5~4min，得到W/O初乳；
（2）W/O初乳超声分散在稳定剂溶液中形成W/O/W复乳：按权利要求1所述配方称取稳定剂，溶解在去离子水中，形成外水相，所述外水相中稳定剂浓度为0.1~3%；将上述外水相与步骤（1）得到的W/O初乳混合，40~60W超声乳化0.5~4min，得到W/O/W复乳，所述外水相与W/O初乳中油相的体积比为（2~8）:1；
（3）W/O/W复乳溶剂挥发得到纳米粒粗产物：将步骤（2）得到的W/O/W复乳在35~45℃水浴、400~500mbar下减压挥发，得到聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物；
（4）聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物的纯化及冷冻干燥：将步骤（3）得到的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物在15000~25000r/min下离心5~15min，水洗，于-15~-25℃下预冷冻8~12 h，再于-40~-60℃真空冷冻干燥16~32 h得到聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒。
本发明步骤（1）中，所述聚乙二醇化胰岛素为单甲氧基聚乙二醇丁醛修饰的胰岛素，所述单甲氧基聚乙二醇丁醛的分子量为5000；所述pH敏感聚合物为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；所述载体为聚乙丙交酯或聚乳酸；所述添加剂为甘油或淀粉中的一种或两种。
本发明步骤（2）中，所述稳定剂为聚乙烯醇。
本发明步骤（1）中，所述载体的平均分子量为5000~100000，其中聚乙丙交酯分子链段中丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50。
本发明还提供一种聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒在口服给药方式治疗糖尿病中的应用。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
（1）采用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（简称：HP55）为pH敏感聚合物，用于控制聚乙二醇胰岛素的释放，阻止胰岛素在胃酸性环境下的释放，防止胃蛋白酶对胰岛素的降解作用，而在肠道环境下，HP55溶胀，甚至溶解，促进胰岛素快速释放；
（2）载体材料为聚乙丙交酯（简称：PLGA）或聚乳酸（简称：PLA），聚乙二醇胰岛素分散在载体材料中，防止聚集；pH敏感聚合物在肠道环境下溶胀或者溶解，促进聚乙二醇胰岛素释放时，载体材料还能起到控制释放稳定进行；
（3）在内水相A中添加甘油或水溶性淀粉提高聚乙二醇胰岛素的包载率；
（4）采用聚乙烯醇（简称：PVA）作为稳定剂，稳定制备过程中形成的乳液，以及干燥后的纳米粒子，防止乳液和纳米粒子聚集；
（5）用于修饰胰岛素的聚乙二醇修饰剂为单甲氧基聚乙二醇丁醛，低分子量聚乙二醇修饰胰岛素，有利于通过细胞旁路转运吸收；
（6）本发明所采用的原料安全无毒，产品安全性能好，对人体无害；
（7）聚乙二醇化胰岛素分散在PLGA/HP55或PLA/HP55混合聚合物纳米粒中，包封率达到70~85%，纳米粒粒径约为300 nm，分布均匀；
（8）本发明的聚乙二醇化胰岛素纳米粒的pH敏感响应释放性能良好，能有效降低胰岛素在胃酸性环境下的释放，防止胃蛋白酶对胰岛素的降解作用；而在肠道环境下，pH敏感聚合物溶胀，甚至溶解，促进胰岛素快速释放出来；
（9）本发明的制备方法不影响胰岛素的生物活性，且制备工艺简单、成本低。
附图说明
图1为本发明实施例6的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒的扫描电镜（简称：SEM）图。
图2为本发明实施例6的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒的粒径分布图。
图3为本发明实施例6的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒的体外释放曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步解释说明，但是本发明要求保护的范围并不限于此。
实施例1
（1）超声乳化制备聚乙二醇化胰岛素与pH敏感聚合物和载体材料的W/O初乳：称取40mg淀粉，溶解在40mL去离子水中，得到质量分数为0.1%的淀粉溶液，将5mg聚乙二醇化胰岛素溶于0.5mL上述淀粉溶液中形成内水相；将1mL丙酮和4mL二氯甲烷混合，向其中加入50mg羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（简称：HP55）和50mg聚乙丙交酯（简称：PLGA）溶解，形成油相；将0.5mL内水相和5mL油相混合，40W超声乳化0.5min，得到W/O初乳；
（2）W/O初乳超声分散在稳定剂溶液中形成W/O/W复乳：称取100mg聚乙烯醇（简称：PVA），溶解在10mL去离子水中，形成PVA质量分数为1%的外水相；将10mL外水相与5.5mL步骤（1）得到的W/O初乳混合，60W超声乳化0.5min，得到W/O/W复乳；
（3）W/O/W复乳溶剂挥发得到纳米粒粗产物：将步骤（2）得到的W/O/W复乳在40℃水浴、450 mbar下减压旋转蒸发除去丙酮和二氯甲烷，得到聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物；
（4）聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物的纯化及冷冻干燥：将步骤（3）得到的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物在20000r/min下离心10min，水洗，-20℃下预冷冻10h，再-50℃真空冷冻干燥24h得到聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒。
实施例1得到的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒包封率为69.8%，粒子表面残留PVA质量百分数为2%。
实施例2
（1）超声乳化制备聚乙二醇化胰岛素与pH敏感聚合物和载体材料的W/O初乳：称取200mg甘油，加入40mL去离子水中，得到质量分数为0.5%的甘油溶液，将10mg的聚乙二醇化胰岛素溶于0.5mL上述甘油溶液中形成内水相；将1mL丙酮和4mL二氯甲烷混合，向其中加入100mg HP55和100mg聚乳酸（简称：PLA）溶解，形成油相；将0.5mL内水相和5mL油相混合，40W超声乳化4min，得到W/O初乳；
（2）W/O初乳超声分散在稳定剂溶液中形成W/O/W复乳：称取600mg PVA，溶解在20mL去离子水中，形成PVA质量分数为3%的外水相；将20mL外水相与5.5mL步骤（1）得到的W/O初乳混合，60W超声乳化2min，得到W/O/W复乳；
（3）W/O/W复乳溶剂挥发得到纳米粒粗产物：将步骤（2）得到的W/O/W复乳在35℃水浴、400 mbar下减压旋转蒸发除去丙酮和二氯甲烷，得到聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物；
（4）聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物的纯化及冷冻干燥：将步骤（3）得到的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物在15000r/min下离心15min，水洗，-15℃下预冷冻12h，再-40℃真空冷冻干燥32h得到聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒。
实施例2得到的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒包封率为65.1%，粒子表面残留PVA质量百分数为5%。
实施例3
（1）超声乳化制备聚乙二醇化胰岛素与pH敏感聚合物和载体材料的W/O初乳：称取0.1g淀粉，溶解在40mL去离子水中，得到质量分数为0.25%的淀粉溶液，将10mg的聚乙二醇化胰岛素溶于0.5mL上述淀粉溶液中形成内水相；将1mL丙酮和4mL二氯甲烷混合，向其中加入100mg HP55和50mg PLGA溶解，形成油相；将0.5mL内水相和5mL油相混合，50W超声乳化4min，得到W/O初乳；
（2）W/O初乳超声分散在稳定剂溶液中形成W/O/W复乳：称取0.8g PVA，溶解在40mL去离子水中，形成PVA质量分数为2%的外水相；将40mL外水相与5.5mL步骤（1）得到的W/O初乳混合，50W超声乳化4min，得到W/O/W复乳；
（3）W/O/W复乳溶剂挥发得到纳米粒粗产物：将步骤（2）得到的W/O/W复乳在45℃水浴、500 mbar下减压旋转蒸发除去丙酮和二氯甲烷，得到聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物；
（4）聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物的纯化及冷冻干燥：将步骤（3）得到的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物在25000r/min下离心5min，水洗，重复离心、水洗，-25℃下预冷冻8h，再-60℃真空冷冻干燥16h得到聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒。
实施例3得到的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒包封率为68.3%，粒子表面残留PVA质量百分数为4%。
实施例4
（1）超声乳化制备聚乙二醇化胰岛素与pH敏感聚合物和载体材料的W/O初乳：称取0.1g淀粉，溶解在40mL去离子水中，得到质量分数为0.25%的淀粉溶液，将10mg的聚乙二醇化胰岛素溶于1mL上述淀粉溶液中形成内水相；将1mL丙酮和4mL二氯甲烷混合，向其中加入75mg HP55和25mg PLA溶解，形成油相；将1mL内水相和5mL油相混合，60W超声乳化1min，得到W/O初乳；
（2）W/O初乳超声分散在稳定剂溶液中形成W/O/W复乳：称取0.2g PVA，溶解在40mL去离子水中，形成PVA质量分数为0.5%的外水相；将30mL外水相与6mL步骤（1）得到的W/O初乳混合，40W超声乳化3min，得到W/O/W复乳；
（3）W/O/W复乳溶剂挥发得到纳米粒粗产物：将步骤（2）得到的W/O/W复乳在40℃水浴、450 mbar下减压旋转蒸发除去丙酮和二氯甲烷，得到聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物；
（4）聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物的纯化及冷冻干燥：将步骤（3）得到的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物在20000r/min下离心10min，水洗，重复离心、水洗，-20℃下预冷冻10h，再-50℃真空冷冻干燥24h得到聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒。
实施例4得到的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒包封率为78.6%，粒子表面残留PVA质量百分数为2%。
实施例5
（1）超声乳化制备聚乙二醇化胰岛素与pH敏感聚合物和载体材料的W/O初乳：称取0.2g淀粉，溶解在40mL去离子水中，得到质量分数为0.5%的淀粉溶液，将10mg的聚乙二醇化胰岛素溶于0.25mL上述淀粉溶液中形成内水相；将1mL丙酮和4mL二氯甲烷混合，向其中加入75mg HP55和75mgPLGA溶解，形成油相；0.25mL内水相和5mL油相混合，60W超声乳化0.5min，得到W/O初乳；
（2）W/O初乳超声分散在稳定剂溶液中形成W/O/W复乳：称取20mg PVA，溶解在20mL去离子水中，形成PVA质量分数为0.1%的外水相；将20mL外水相与5.25mL步骤（1）得到的W/O初乳混合，40W超声乳化2min，得到W/O/W复乳；
（3）W/O/W复乳溶剂挥发得到纳米粒粗产物：将步骤（2）得到的W/O/W复乳在35℃水浴、500 mbar下减压旋转蒸发除去丙酮和二氯甲烷，得到聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物；
（4）聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物的纯化及冷冻干燥：将步骤（3）得到的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物在15000r/min下离心15min，水洗，重复离心、水洗，-15℃下预冷冻12h，再-60℃真空冷冻干燥16h得到聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒。
实施例5得到的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒包封率为80.9%，粒子表面残留PVA质量百分数为1%。
实施例6
（1）超声乳化制备聚乙二醇化胰岛素与pH敏感聚合物和载体材料的W/O初乳：称取0.05g淀粉和0.05g甘油，溶解在40mL去离子水中，得到质量分数为0.25%的淀粉甘油混合溶液，将10mg的聚乙二醇化胰岛素溶于0.25mL上述淀粉甘油混合溶液中形成内水相；将1mL丙酮和4mL二氯甲烷混合，向其中加入75mg HP55和25mgPLGA溶解，形成油相；将0.25mL内水相和5mL油相混合，40W超声乳化2min，得到W/O初乳；
（2）W/O初乳超声分散在稳定剂溶液中形成W/O/W复乳：称取0.04g PVA，溶解在40mL去离子水中，形成PVA质量分数为0.1%的外水相；将40mL外水相与5.25mL步骤（1）得到的W/O初乳混合，60W超声乳化0.5min，得到W/O/W复乳；
（3）W/O/W复乳溶剂挥发得到纳米粒粗产物：将步骤（2）得到的W/O/W复乳在45℃水浴、400 mbar下减压旋转蒸发除去丙酮和二氯甲烷，得到聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物；
（4）聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物的纯化及冷冻干燥：将步骤（3）得到的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物在25000r/min下离心5min，水洗，重复离心、水洗，-25℃下预冷冻8h，再-60℃真空冷冻干燥16h得到聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒。
实施例6得到的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒包封率为83.5%，粒子表面残留PVA质量百分数为1%。
本发明的聚乙二醇化胰岛素分散在PLGA/HP55或PLA/HP55混合聚合物纳米粒中，包封率达到70~85%。
如图1所示，本发明的纳米粒呈球形，粒径在100~300nm，分布较均匀。
如图2所示，本发明的纳米粒平均粒径为251nm，分散指数（简称：PDI）=0.290，分布较均匀。
如图3所示，体外释放实验显示，本发明的聚乙二醇化胰岛素纳米粒的pH敏感响应释放性能良好，在pH=1.2的模拟胃液酸性环境下，胰岛素释放率有效降低，胃蛋白酶对胰岛素的降解作用显著降低；而在pH=7.4的模拟肠道环境下，pH敏感聚合物溶胀，甚至溶解，促进胰岛素快速释放出来。
Claims (8)
1.一种口服聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒，其特征在于，所述纳米粒的组成为：质量百分含量为3~8%的聚乙二醇化胰岛素，质量百分含量为46~68%的pH敏感聚合物，质量百分含量为22~47%的载体，质量百分含量为0.5~2%的添加剂和质量百分含量为1~5%的稳定剂。
2.根据权利要求1所述的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒，其特征在于，所述pH敏感聚合物和载体的质量比为（1~3）:1。
3.根据权利要求2所述的纳米粒，其特征在于，所述聚乙二醇化胰岛素为单甲氧基聚乙二醇丁醛修饰的胰岛素，所述单甲氧基聚乙二醇丁醛的分子量为5000；所述pH敏感聚合物为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；所述载体为聚乙丙交酯或聚乳酸；所述添加剂为甘油或淀粉中的一种或两种；所述稳定剂为聚乙烯醇。
4.根据权利要求1~3之一所述的纳米粒，其特征在于，所述载体的平均分子量为5000~100000，其中聚乙丙交酯分子链段中丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50。
5.权利要求1所述的口服聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）超声乳化制备聚乙二醇化胰岛素与pH敏感聚合物和载体材料的W/O初乳：按权利要求1所述配方称取添加剂，溶解在去离子水中，制备质量分数为0.1~0.5%的添加剂溶液；按质量体积比为10~40mg/mL向添加剂溶液中加入聚乙二醇化胰岛素并溶解，形成内水相；将丙酮和二氯甲烷按体积比1:4混合得到混合溶剂，按权利要求1所述配方向混合溶剂中加入pH敏感聚合物和载体并溶解，形成油相，所述油相中pH敏感聚合物和载体的总浓度为20~40mg/mL，pH敏感聚合物和载体的质量比为（1~3）:1；将内水相和油相按体积比为1:（5~20）混合，40~60W超声乳化0.5~4min，得到W/O初乳；
（2）W/O初乳超声分散在稳定剂溶液中形成W/O/W复乳：按权利要求1所述配方称取稳定剂，溶解在去离子水中，形成外水相，所述外水相中稳定剂浓度为0.1~3%；将上述外水相与步骤（1）得到的W/O初乳混合，40~60W超声乳化0.5~4min，得到W/O/W复乳，所述外水相与W/O初乳中油相的体积比为（2~8）:1；
（3）W/O/W复乳溶剂挥发得到纳米粒粗产物：将步骤（2）得到的W/O/W复乳在35~45℃水浴、400~500mbar下减压挥发，得到聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物；
（4）聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物的纯化及冷冻干燥：将步骤（3）得到的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒粗产物在15000~25000r/min下离心5~15min，水洗，于-15~-25℃下预冷冻8~12h，再于-40~-60℃真空冷冻干燥16~32h得到聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇化胰岛素为单甲氧基聚乙二醇丁醛修饰的胰岛素，所述单甲氧基聚乙二醇丁醛的分子量为5000；所述pH敏感聚合物为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；所述载体为聚乙丙交酯或聚乳酸；所述添加剂为甘油或淀粉中的一种或两种；所述稳定剂为聚乙烯醇。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述载体的平均分子量为5000~100000，其中聚乙丙交酯分子链段中丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50。
8.权利要求1~7之一所述的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒在口服给药方式治疗糖尿病中的应用。
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| CN 201110208468 CN102293748B (zh) | 2011-07-25 | 2011-07-25 | 一种口服聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒及其制备方法 |
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