CN103347895A - 与人补体成分c5结合的多肽 - Google Patents
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Abstract
本公开内容尤其涉及C5结合多肽和所述多肽在用于治疗或预防补体相关病症的方法中的用途。其特征还在于装有一种或多种C5结合多肽和用于将所述多肽给予受试者的工具的治疗药盒。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年10月1日提交的美国临时专利申请顺序号61/388,902的优先权和权益,其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。
技术领域
本发明领域为医学、免疫学、分子生物学和蛋白质化学。
背景
补体***联合机体其它免疫***起作用以抵御细胞和病毒病原体的侵入。存在至少25种补体蛋白质,其作为血浆蛋白质和膜辅因子的复杂集合体存在。血浆蛋白质构成脊椎动物血清中球蛋白的约10%。补体成分通过在一系列复杂而又精细的酶促切割和膜结合事件中相互作用来实现其免疫防御功能。所得补体级联导致具有调理素功能、免疫调节功能和溶解功能的产物产生。例如,在The Merck Manual,第16版中提供了与补体活化有关的生物活性的简明概要。
补体级联可通过经典途径(CP)、凝集素途径或替代途径(AP)进行。凝集素途径通常以甘露糖结合凝集素(MBL)与高甘露糖底物结合开始。AP可以是不依赖于抗体的,并且可通过病原体表面上的某些分子启动。CP通常通过靶细胞上抗原位点的抗体识别和结合来启动。这些途径在C3转化酶(其中补体成分C3被有活性的蛋白酶切割产生C3a和C3b的位点)处汇合。
AP C3转化酶由补体成分C3 (其在血液血浆中十分充足)的自发水解启动。该过程亦称为“空转(tickover)”,通过C3中的硫酯键自发切割以形成C3i或C3(H2O)而发生。空转受支持活化C3的结合和/或具有不带电或带正电性质的表面(例如细菌细胞表面)的存在促进。这种C3(H2O)的形成允许结合血浆蛋白质因子B,其进而又允许因子D将因子B切割成Ba和Bb。Bb片段保持与C3结合形成含有C3(H2O)Bb的复合物——“液相”或“引发” C3转化酶。虽然仅少量产生,但液相C3转化酶可将多种C3蛋白切割成C3a和C3b,并导致C3b产生及其随后与表面(例如细菌表面)的共价结合。与表面结合的C3b结合的因子B被因子D切割,因此形成含有C3b,Bb的表面结合的AP C3转化酶复合物。(参见例如Müller-Eberhard (1988) Ann Rev Biochem 57:321-347)。
将第二个C3b单体加入AP C3转化酶时形成AP C5转化酶—(C3b)2,Bb。(参见例如Medicus等(1976) J Exp Med 144:1076-1093和Fearon等(1975) J Exp Med 142:856-863)。第二个C3b分子的作用是与C5结合,并将其呈递以被Bb切割。(参见例如Isenman等(1980) J Immunol 124:326-331)。如例如Medicus等(1976),同上所述,通过加入三聚体蛋白质备解素使AP C3和C5转化酶稳定。然而,不需要备解素结合以形成功能性替代途径C3或C5转化酶。参见例如Schreiber等(1978) Proc Natl Acad Sci USA 75: 3948-3952和Sissons等(1980) Proc Natl Acad Sci USA 77: 559-562。
CP C3转化酶在补体成分C1 (其为C1q、C1r和C1s的复合物)与同靶抗原(例如微生物抗原)结合的抗体相互作用时形成。C1的C1q部分与抗体-抗原复合物结合引起激活Clr的C1的构象变化。有活性的C1r然后切割C1缔合的C1s,从而形成有活性的丝氨酸蛋白酶。有活性的C1s将补体成分C4切割成C4b和C4a。像C3b一样,新形成的C4b片段含有易与靶标表面(例如微生物细胞表面)上的合适分子形成酰胺键或酯键的高度反应性巯基。C1s还将补体成分C2切割成C2b和C2a。由C4b和C2a形成的复合物是CP C3转化酶,其能够将C3加工成C3a和C3b。CP C5转化酶——C4b,C2a,C3b——在将C3b单体加入CP C3转化酶时形成。(参见例如Müller-Eberhard (1988),同上和Cooper等(1970) J Exp Med 132:775-793)。
除了其在C3和C5转化酶中的作用以外,C3b还通过其与抗原呈递细胞(例如巨噬细胞和树突细胞)表面存在的补体受体相互作用,起调理素的作用。C3b的调理素功能一般被视为补体***最重要的抗感染功能之一。患有阻断C3b功能的遗传损害的患者易被各种致病生物感染,而发现患有补体级联顺序稍后的损害的患者,即患有阻断C5功能的损害的患者,较易仅受奈瑟氏球菌属(Neisseria)感染,而且仅稍微较易受感染。
AP和CP C5转化酶切割C5 (其是以约75 μg/ml (0.4 μM)存在于正常人血清中的190 kDa β球蛋白)。C5被糖基化,其质量约1.5-3%归因于糖。成熟C5是999个氨基酸115 kDa α链与655个氨基酸75 kDa β链经二硫键连接的异二聚体。C5作为单拷贝基因的单链前体蛋白质产物而合成(Haviland等(1991) J Immunol. 146:362-368)。该基因转录物的cDNA序列预计分泌出1658个氨基酸连同18个氨基酸前导序列的原C5前体(参见例如美国专利号6,355,245)。
原C5前体在氨基酸655和659之后被切割,产生作为氨基端片段的β链(上述序列的氨基酸残基+1-655)和作为羧基端片段的α链(上述序列的氨基酸残基660-1658),其中两条链之间缺失4个氨基酸(上述序列的氨基酸残基656-659)。
C5a通过替代或经典C5转化酶由C5的α链切割作为包含α链的头74个氨基酸(即上述序列的氨基酸残基660-733)的氨基端片段。约20% C5a的11 kDa质量归因于糖。转化酶作用的切割位点位于或紧邻上述序列的氨基酸残基733。可在该切割位点上或邻接该切割位点结合的化合物,可具有阻断C5转化酶接近切割位点从而起补体抑制剂的作用的潜力。在该切割位点远端的位点处与C5结合的化合物还可具有例如通过对C5和C5转化酶之间的相互作用进行位阻介导的抑制而阻断C5切割的潜力。呈与蜱唾液补体抑制剂OmCI一致的作用机制的化合物,还可通过降低C5 α链的C345C结构域的柔性(这减弱C5转化酶接近C5的切割位点),来防止C5切割。参见例如Fredslund等(2008) Nat Immunol 9(7):753-760。
C5还可通过C5转化酶活性以外的方法被激活。有限的胰蛋白酶消化(参见例如Minta和Man (1997) J Immunol 119:1597-1602和Wetsel和Kolb (1982) J Immunol 128:2209-2216)和酸处理(Yamamoto和Gewurz (1978) J Immunol 120:2008和Damerau等(1989) Molec Immunol 26:1133-1142)也可切割C5,并产生有活性的C5b。
C5的切割释放出C5a,一种有效的过敏毒素和趋化因子,并导致溶解性末端补体复合物C5b-9的形成。C5a和C5b-9还通过增强下游炎症因子例如水解酶、活性氧类别、花生四烯酸代谢物和各种细胞因子的释放而具有多效细胞激活性质。
末端补体复合物形成中的第一步包括C5b与C6、C7和C8在靶细胞表面上结合形成C5b-8复合物。在C5b-8复合物与几个C9分子结合时,形成膜攻击复合物(MAC、C5b-9、末端补体复合物--TCC)。当足够数目的MAC***靶细胞膜时,它们形成的口(MAC孔)介导靶细胞快速渗透性溶解。MAC的较低的非溶解性浓度可产生其它作用。具体来讲,少数C5b-9复合物向内皮细胞和血小板中的膜***可引起有害的细胞活化。在某些情况下,活化可先于细胞溶解。
如上所述,C3a和C5a是过敏毒素。这些活化补体成分可引发肥大细胞脱粒(这从嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放出组胺)和其它炎症介质,导致平滑肌收缩、血管通透性增加、白细胞活化和其它炎症现象,包括导致细胞过多的细胞增殖。C5a还起用于将促炎粒细胞吸引到补体活化部位的趋化肽的作用。
C5a受体存在于支气管和肺泡上皮细胞和支气管平滑肌细胞表面。C5a受体还存在于嗜酸性粒细胞、肥大细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和活化淋巴细胞中。
虽然适当运行的补体***提供针对感染性微生物的稳固防御,但是补体的不当调节或活化涉及各种病症的发病机制,包括例如类风湿性关节炎(RA);狼疮肾炎;哮喘;缺血再灌注损伤;非典型溶血性***综合征(aHUS);致密沉积物病(DDD);阵发性夜间血红蛋白尿(PNH);黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性(AMD));溶血、肝酶升高和低血小板(HELLP)综合征;血栓性血小板减少性紫癜(TTP);自发性胎儿丢失;微量免疫性血管炎(Pauci-immune vasculitis);大疱性表皮松解症;复发性胎儿丢失;多发性硬化(MS);创伤性脑损伤;和心肌梗死、心肺转流术和血液透析所致损伤。(参见例如Holers等(2008) Immunological Reviews 223:300-316)。已表明补体抑制(例如末端补体形成、C5切割或补体活化的抑制)在治疗动物模型和人的几种补体相关病症中是有效的。参见例如Rother等(2007) Nature Biotechnology 25(11):1256-1264;Wang等(1996) Proc Natl Acad Sci USA 93:8563-8568;Wang等(1995) Proc Natl Acad Sci USA 92:8955-8959;Rinder等(1995) J Clin Invest 96:1564-1572;Kroshus等(1995) Transplantation 60:1194-1202;Homeister等(1993) J Immunol 150:1055-1064;Weisman等(1990) Science 249:146-151;Amsterdam等(1995) Am J Physiol 268:H448-H457;以及Rabinovici等(1992) J Immunol 149:1744 1750。
概述
本公开内容至少部分基于本发明人的以下发现,即抗C5单链抗体培克珠单抗(Alexion Pharmaceuticals,Inc.,Cheshire,CT)中单个氨基酸变化,赋予该抗体明显的物理化学优势。(培克珠单抗,其是完整抗体依库珠单抗的单链形式,详细描述于例如Whiss (2002) Curr Opin Investig Drugs 3(6):870-7;Patel等(2005) Drugs Today (Barc) 41(3):165-70;Thomas等(1996) Mol Immunol 33(17-18):1389-401;以及美国专利号6,355,245)。也就是说,尤其通过用谷氨酰胺(Q)取代培克珠单抗抗体氨基酸序列轻链38位(按照Kabat编号和SEQ ID NO:2所示氨基酸序列号)处的精氨酸(R),本发明人发现抗体的等电点(pI)发生巨大改变。(参见Kabat等(1991) “Sequences of Proteins of Immunological Interest.” NIH公布号91-3242, 美国卫生与人力资源服务部(U.S. Department of Health and Human Services), Bethesda, MD)。如应用序列分析软件所预测的一样,培克珠单抗的pI约为6.55,而抗体的R38Q取代形式的pI为5.45。可在中性pH下将R38Q取代抗体配制成高达约50 mg/mL的溶液,而培克珠单抗在约2 mg/mL时便达到溶解度的上限。这就表明R38Q取代使抗体溶解度显著提高。
与培克珠单抗的溶解度相比,R38Q取代抗体在水溶液中的溶解度提高出于若干原因是有利的。首先,对于需要抗体以小体积给予受试者的治疗应用(例如眼内、肺内、关节内或皮下给药),治疗效能常常取决于可以这种小体积给予的抗体的量。这种治疗要求使配制高浓度的抗体(例如高浓度溶液剂)成为必要。第二,就给药途径而言,高浓度抗体制剂可允许更多的患者选择。例如,如果使用静脉内输注,则高浓度制剂允许较短的输注时间。对于需要频繁和/或长期给药的治疗应用,皮下递送途径通过高浓度制剂而成为可能,并且可比静脉内输注更吸引患者。因此,配制高浓度的抗体的能力可通过向补体相关病症患者提供容易的在家给药备选而提高给药顺应性。高浓度制剂的其它益处包括例如因降低大量贮存空间和/或产品灌装数所致的生产成本节约。
然而,如工作实施例中的详细解释,R38Q取代不显著影响抗体对C5的亲和力,也不会显著影响抗体的活性,因为当在溶血测定法中评价时,培克珠单抗和R38Q取代抗体两者均防止红细胞的溶血。
因此,本公开内容提供尤其具有一个或多个前述改良特性的C5结合多肽。所述多肽还能够抑制例如C5切割成片段C5a和C5b,因此防止末端补体形成以及C5a依赖性炎性反应。因此,本文所述C5结合多肽还可用于多种诊断和治疗应用。例如,多肽可用于治疗或预防补体关联病况,包括而不限于阵发性夜间血红蛋白尿、非典型溶血性***综合征、年龄相关性黄斑变性(例如湿性或干性AMD)、移植排斥、类风湿性关节炎、哮喘、缺血再灌注损伤、非典型溶血性***综合征、血栓性血小板减少性紫癜、阵发性夜间血红蛋白尿、致密沉积物病、自发性胎儿丢失、微量免疫性血管炎、大疱性表皮松解症、复发性胎儿丢失、多发性硬化、创伤性脑损伤、重症肌无力(MG)、冷凝集素病、皮肌炎、格雷夫斯病(Graves’ disease)、桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、I型糖尿病、银屑病、天疱疮、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、肺出血肾炎综合征、多灶性运动神经病、视神经脊髓炎、抗磷脂综合征、德戈斯病(Degos’ disease)、补体相关肺病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)、灾难性抗磷脂综合征或本文所述和/或本领域已知的的任何其它补体相关病况。
一方面,本公开内容的特征在于与人补体成分C5蛋白结合的多肽。该多肽可包含SEQ ID NO:2所述氨基酸序列,或由SEQ ID NO:2所述氨基酸序列构成。在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽不是完整抗体。在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽是单链抗体。
“多肽”、“肽”和“蛋白质”可互换使用,意指不论长度或翻译后修饰的氨基酸的任何肽连接链。
另一方面,本公开内容的特征在于包含与SEQ ID NO:2所述氨基酸序列的同一性大于50 (例如大于或等于51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99)%、但在SEQ ID NO:2的38位处含有谷氨酰胺的氨基酸序列的C5结合多肽。
另一方面,本公开内容的特征在于多肽,其与人补体成分C5蛋白结合,并包含SEQ ID NO:2所述、但带有不超过30 (例如29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1)个氨基酸取代的氨基酸序列。取代可以是保守的或非保守的。然而,多肽在SEQ ID NO:2的38位处包含谷氨酰胺。
保守取代通常包括以下级组类内的取代:甘氨酸和丙氨酸;缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸;天冬氨酸和谷氨酸;天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸和苏氨酸;赖氨酸、组氨酸和精氨酸;以及苯丙氨酸和酪氨酸。
另一方面,本公开内容的特征在于包括至少20 (例如22、25、27、30、32、35、37、40、42、45、47、50、52、55、57、60、62、65、67、70、72、75、77、80、82、85、87、90、92、95、97、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195或200或更多)个SEQ ID NO:2所述连续氨基酸的多肽,其中氨基酸序列包含38位处的谷氨酰胺。在一些实施方案中,多肽包含至少20个、但少于246 (例如245、 244、243、242、241、240、235、230、225、220、215、210、205、200、195、190、185、180、175、170、165、160、155、150、145、140、135、130、125、120、115、110、105、100、95、90或更少)个SEQ ID NO:2所述连续氨基酸,其中氨基酸序列包含38位处的谷氨酰胺。
在一些实施方案中,C5结合多肽为缺失变体。缺失变体可缺少例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或90或更多个的单个氨基酸。缺失变体还可缺少两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或90或更多个)连续氨基酸的一个或多个区段或者非连续的单个氨基酸。因此,在一些实施方案中,缺失变体可包含含有SEQ ID NO:2的氨基酸1-107 (谷氨酰胺38包括在内)的第一区段和含有SEQ ID NO:2的氨基酸125-246的第二区段。两个氨基酸区段可直接连接在一起,或者通过与SEQ ID NO:2的氨基酸1-107和125-246异源的氨基酸序列连接。例如,异源氨基酸序列可以是接头序列,例如但不限于描述于例如美国专利号5,525,491和5,258,498的聚甘氨酸或聚丝氨酸接头序列,所述专利各自的公开内容都通过引用以其整体结合到本文中。其它多肽接头是本领域已知的并描述于本文。
在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽可以是融合蛋白。融合蛋白可包含一个或多个C5结合区段(例如SEQ ID NO:2所述C5结合区段)和与C5结合区段异源的一个或多个区段。异源序列可以是例如抗原标签(例如FLAG、聚组氨酸、血凝素(HA)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)或麦芽糖结合蛋白(MBP))。异源序列还可以是可用作诊断或可检测标记的蛋白质,例如萤光素酶、绿色荧光蛋白(GFP)或氯霉素乙酰基转移酶(CAT)。例如,融合蛋白可包含含有SEQ ID NO:2的氨基酸1-107 (谷氨酰胺38包括在内)的第一区段和含有SEQ ID NO:2的氨基酸125-246的第二区段,其中(i)第一区段和第二区段通过异源氨基酸序列(例如异源接头氨基酸序列)连接,和/或(ii)蛋白质含有氨基端和/或羧基端异源区段的一个或两个,例如羧基端抗原标签、编码可检测多肽的氨基端异源序列或本文所述的任一个异源序列。在一些实施方案中,异源序列可以是将C5结合区段靶向目标细胞、组织或微环境的靶向部分。在一些实施方案中,靶向部分是人补体受体(例如人补体受体2)的可溶形式或与C3b或C3d结合的抗体(例如单链抗体)。在一些实施方案中,靶向部分是与组织特异性抗原(例如肾特异性抗原)结合的抗体。
另一方面,本公开内容的特征在于包含本文所述C5结合多肽和靶向部分的构建体。靶向部分可以是使C5结合多肽靶向补体活化的部位(例如但不限于红细胞(例如患有溶血病例如PNH的患者的RBC)、移植器官的血管***、接合关节(articulated joint)、肺或眼)的靶向部分。在一些实施方案中,靶向部分是补体受体的可溶形式,例如人补体受体1或人补体受体2的可溶形式。在一些实施方案中,靶向部分是抗体。在这类实施方案中,构建体是双特异性抗体。靶向部分可以是与C3b和/或C3d结合的抗体。在一些实施方案中,靶向部分可以是与组织特异性抗原例如肾特异性抗原(例如KIM-1)结合的抗体。
在本文所述的任何C5结合多肽的一些实施方案中,多肽可抑制末端补体的形成和/或活性。例如,C5结合多肽可抑制C5切割成片段C5a和C5b,因此减少C5b-9随后沉积在细胞上和C5a介导的炎症反应。
又一方面,本公开内容的特征在于与人补体成分C5结合和在水溶液中的溶解度介于约10 mg/mL和约60 mg/mL之间的单链抗体。在一些实施方案中,单链抗体的溶解度介于约20 mg/mL和约50 mg/mL之间。在一些实施方案中,单链抗体的溶解度介于约40 mg/mL和约55 mg/mL之间。在一些实施方案中,单链抗体的溶解度为约50 mg/mL。在一些实施方案中,单链抗体包含SEQ ID NO:2所述氨基酸序列或由SEQ ID NO:2所述氨基酸序列组成。在一些实施方案中,单链抗体包含与SEQ ID NO:2所述氨基酸序列的同一性大于50 (例如大于或等于51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99)%的氨基酸序列。在一些实施方案中,单链抗体包含SEQ ID NO:2所述、但带有不超过20 (例如20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1)个氨基酸取代的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成。
另一方面,本公开内容的特征在于:(i)编码本文所述的任何C5结合多肽(例如变体、缺失变体、片段、构建体、双特异性抗体或包含SEQ ID NO:2所述氨基酸序列的融合蛋白)的核酸;(ii)含有所述核酸的载体;(iii)包含所述核酸或载体的细胞;和(iv)使用所述细胞产生多肽(例如本文所述的任何C5结合多肽)的方法。核酸可含有SEQ ID NO:1所述核苷酸序列或由SEQ ID NO:1所述核苷酸序列组成。在一些实施方案中,核酸可包含SEQ ID NO:1的核苷酸1-738或由SEQ ID NO:1的核苷酸1-738组成。核酸可任选包括翻译起始序列(ATG)或翻译终止序列(例如TGA)。载体可包括与表达控制序列有效连接的核酸。这类载体在本文可称为“表达载体”。载体可整合到细胞基因组,或可作为附加体保留在细胞内。细胞可以是例如原核细胞或真核细胞。细胞可以是例如细菌细胞、真菌细胞(例如酵母细胞)、昆虫细胞或哺乳动物细胞(例如兔细胞、小鼠细胞、大鼠细胞、仓鼠细胞、猫细胞、狗细胞、山羊细胞、牛细胞、猪细胞、马细胞或非人灵长类动物细胞)。在一些实施方案中,细胞是人细胞。在一些实施方案中,细胞是转化的或永生化的。在一些实施方案中,细胞是原代细胞。用于产生多肽(或融合多肽)的方法包括把上述细胞培养在适于细胞表达多肽或融合多肽的条件下。所述方法还可包括从细胞或其中培养细胞的培养基中分离出多肽或融合多肽。
又一方面,本公开内容的特征在于含有本文所述的任何C5结合多肽的细胞裂解物。裂解物可由表达该多肽的细胞制备。
另一方面,本公开内容的特征在于含有本文所述的任何C5结合多肽和药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体的药物组合物。
另一方面,本公开内容的特征在于包含本文所述任何C5结合多肽的稳定的冻干组合物。另一方面,本公开内容的特征在于装有冻干组合物和包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体的水溶液的药盒,其中所述溶液用于复溶冻干组合物以随后治疗性给予患有、疑似患有补体相关病症或有发生补体相关病症的风险的人。
另一方面,本公开内容的特征在于含有本文所述任何C5结合多肽的药物溶液,其中溶液中多肽存在(或配制)的浓度介于约10 mg/mL与100 mg/mL之间(例如介于约9 mg/mL和90 mg/mL之间;介于约9 mg/mL和50 mg/mL之间;介于约10 mg/mL和50 mg/mL之间;介于约15 mg/mL和50 mg/mL之间;介于约15 mg/mL和110 mg/mL之间;介于约15 mg/mL和100 mg/mL之间;介于约20 mg/mL和100 mg/mL之间;介于约20 mg/mL和80 mg/mL之间;介于约25 mg/mL和100 mg/mL之间;介于约25 mg/mL和85 mg/mL之间;介于约20 mg/mL和50 mg/mL之间;介于约25 mg/mL和50 mg/mL之间;介于约30 mg/mL和100 mg/mL之间;介于约30 mg/mL和50 mg/mL之间;介于约40 mg/mL和100 mg/mL之间;介于约50 mg/mL和100 mg/mL之间或介于约20 mg/mL和50 mg/mL之间)。在一些实施方案中,溶液中多肽以大于(或至少或等于) 10 (例如大于、至少或等于:11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、120、130、140或甚至150) mg/mL存在。在一些实施方案中,溶液中多肽以约50 mg/mL的浓度存在。
又一方面,本公开内容提供用于抑制末端补体和/或C5a形成的方法。所述方法包括使生物样品与有效抑制生物样品中形成末端补体和/或C5a的量的本文所述任何C5结合多肽接触。可以有效抑制末端补体(或C5a)形成达至少20 (例如21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99)%的量使用C5结合多肽。在一些实施方案中,可以有效地完全抑制末端补体(和/或C5a)形成的量使用C5结合多肽。生物样品可为血液样品、血清样品或血浆样品。生物样品可以是获自患有、疑似患有补体相关病症或有发生补体相关病症的风险的受试者(例如人)的生物样品。在一些实施方案中,所述方法可包括从受试者中获取生物样品。
另一方面,本公开内容的特征在于用于治疗补体相关病症的方法,该方法包括以有效治疗受试者的补体相关病症的量给予有需要的受试者本文所述的任何C5结合多肽。可以有效抑制受试者的末端补体(和/或C5a)的血清形成达至少20 (例如21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99)%的量和/或频率将C5结合多肽给予受试者。在一些实施方案中,可以有效地完全抑制末端补体(和/或C5a)形成的量和/或频率给予C5结合多肽。在一些实施方案中,可以有效降低受试者的血清补体活性至小于或等于健康患者(例如未患有补体相关病症的患者)血清中补体活性水平的50 (例如小于49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1)%的水平的量和/或频率将C5结合多肽给予受试者。
在本文所述任何方法的一些实施方案中,补体相关病症可以是替代补体途径相关病症或经典补体途径相关病症。补体相关病症可为例如阵发性夜间血红蛋白尿、非典型溶血性***综合征、典型溶血性***综合征、年龄相关性黄斑变性、移植排斥、类风湿性关节炎、补体相关肺部病况、缺血再灌注损伤、血栓性血小板减少性紫癜、阵发性夜间血红蛋白尿、致密沉积物病、年龄相关性黄斑变性、自发性胎儿丢失、微量免疫性血管炎、大疱性表皮松解症、复发性胎儿丢失、多发性硬化、创伤性脑损伤、重症肌无力、冷凝集素病、皮肌炎、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、I型糖尿病、银屑病、天疱疮、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、肺出血肾炎综合征、多灶性运动神经病、视神经脊髓炎、抗磷脂综合征、灾难性抗磷脂综合征和本文描述的或医学领域已知的任何其它补体相关病症。移植排斥可为例如肾移植排斥、骨髓移植排斥、皮肤移植排斥、心脏移植排斥、肺移植排斥或肝移植排斥。肺部病况可为例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺疾病、肺部恶性肿瘤、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、肺气肿、支气管扩张、闭塞性细支气管炎、结节病、肺纤维化或胶原血管病症。
在本文所述方法的一些实施方案中,将多肽静脉内给予受试者。在本文所述方法的一些实施方案中,将多肽给予受试者肺部。在本文所述方法的一些实施方案中,通过皮下注射将多肽给予受试者。在本文所述方法的一些实施方案中,通过关节内注射将多肽给予受试者。在本文所述方法的一些实施方案中,通过玻璃体内或眼内注射将多肽给予受试者。其它局部给药(例如至受试者的眼、接合关节或肺)的途径在本文中予以描述并是本领域已知的。例如,在本文所述任何方法的一些实施方案中,可通过经巩膜贴剂将C5结合多肽给予至眼(参见下文)。
在一些实施方案中,本文所述方法可包括将一种或多种其它治疗剂给予受试者。一种或多种其它治疗剂可作为单独的治疗组合物一起给予,或者可将一种治疗组合物配制成包含以下两者:(i)一种或多种C5结合多肽,和(ii)一种或多种其它治疗剂。可在给予C5结合多肽之前、与之同时或之后给予其它治疗剂。其它作用剂和C5结合多肽可采用相同的递送方法或途径给予,或者作用剂和多肽可采用不同的方法或途径给予。其它治疗剂可为本文描述的或本领域已知的可用于治疗或预防补体相关病症的任何治疗剂。
在本文所述方法的一些实施方案中,受试者是哺乳动物。在一些实施方案中,受试者是人。受试者可以是例如婴幼儿或女性。
又一方面,本公开内容的特征在于包含与异源部分缀合的本文所述任何C5结合多肽的缀合物。异源部分可与多肽共价或非共价缀合。异源部分可以是可检测标记例如酶标记、放射性标记、荧光标记或发光标记。异源部分可为例如特异性结合对的第一成员。例如异源部分可以是生物素、链霉抗生物素或生物素或链霉抗生物素的类似物。
另一方面,本公开内容的特征在于用于治疗或预防补体相关肺部病况的方法,所述病况例如但不限于哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺疾病、肺部恶性肿瘤、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、肺气肿、支气管扩张、闭塞性细支气管炎、结节病、肺纤维化和胶原血管病症。所述方法包括以有效治疗或预防所述病况的量将一种或多种本文所述C5结合多肽给予受试者。例如,可在出现肺部病况之前、在出现肺部病况期间或在出现肺部病况之后给予一种或多种C5结合多肽。例如,可静脉内、皮下或通过肺内递送给予一种或多种C5结合多肽。例如,可通过喷雾器或吸入器将一种或多种C5结合多肽递送至受试者肺部。在一些实施方案中,与至少一种(例如1、2、3、4或5种或更多种)可用于治疗或预防补体相关肺部病症(例如改善其症状)的其它作用剂联合给予一种或多种C5结合多肽。至少一种其它作用剂可为例如皮质甾类,例如但不限于***。适于与本文所述方法一起使用的其它另外的治疗剂是本领域已知的,且阐述于本文中。可在给予一种或多种C5结合多肽之前、之后或与之同时给予至少一种其它的活性剂。可通过相同的递送方法或途径给予至少一种其它作用剂和一种或多种C5结合多肽。例如,可通过喷雾器给予其它的活性剂和C5结合多肽。在一些实施方案中,通过不同的方法或途径给予作用剂和C5结合多肽。例如,可通过输注给予C5结合多肽,并且可通过喷雾器给予其它的活性剂。
另一方面,本公开内容的特征在于装有一种或多种C5结合多肽和用于肺内给予患有、疑似患有补体相关肺部病症或有发生补体相关肺部病症风险的受试者的工具的治疗药盒。喷雾器可为例如喷气式喷雾器、超声波喷雾器、振动网孔喷雾器(vibrating mesh nebulizer)或激波喷雾器(shockwave nebulizer)。吸入器可为例如定量吸入器(例如加压定量吸入器)。组合物还可任选含有关于如何将C5结合多肽给予受试者的说明书。药盒还可包括用于预防或治疗受试者的补体相关病症的一种或多种其它活性剂。
另一方面,本公开内容的特征在于用于治疗眼的补体相关病症(例如但不限于湿性和/或干性AMD)的方法。所述方法包括将本文所述C5结合多肽以治疗该病症的量和频率给予患有眼的补体相关病症的受试者。可通过眼内或玻璃体内给药将C5结合多肽给予受试者。在一些实施方案中,可以局部(例如作为滴眼剂或作为隐形眼镜用浸泡、水合和/或清洁溶液的组成部分配制)或通过经巩膜贴剂给予C5结合多肽。在一些实施方案中,可与用于治疗眼的补体相关病症的一种或多种其它治疗剂联合给予C5结合多肽。例如,可与VEGF抑制剂(例如拮抗剂抗VEGF抗体例如贝伐单抗、雷珠单抗、培加他尼钠或维替泊芬(参见下文))一起给予本文所述C5结合多肽。如下文详述,可在给予一种或多种其它治疗剂的同时、之前或之后给予C5结合多肽。
将百分比(%)氨基酸序列序列同一性定义为在比对序列和必要时引入空位以达到最大百分比序列同一性之后,候选序列中与参比序列的氨基酸相同的氨基酸的百分比。可按属于本领域技术内的不同方法,例如应用可公开获取的计算机软件例如BLAST、BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2或Megalign (DNASTAR)软件,实现用于确定百分比序列同一性目的的比对。为了一致性,本公开内容利用可公开获自National Center of Biotechnology Information (U.S.)的BLAST软件。测定比对的合适参数,包括在比较中的全长序列内获得最大比对所需的任何算法,可通过已知方法确定。
除非另有定义,否则本文使用的全部科技术语都具有本公开内容所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。万一发生抵触,则以本文件(包括定义)为准。下面描述了优选的方法与材料,然而类似或等同于本文描述的方法与材料也可用于实施或检验本发明公开的方法和组合物。所有出版物、专利申请、专利和本文提及的其它参考文献均通过引用以其整体结合到本文中。
根据下面的说明书、实施例和权利要求书,本公开内容的其它特征和优势(例如用于治疗或预防补体相关病症的方法)将是显而易见的。
附图简述
图1是描述两种单链抗体:培克珠单抗(实心菱形)和培克珠单抗的R38Q取代形式(实心正方形)对鸡红细胞溶血的浓度依赖性抑制的线图。Y轴表示415 nm处的表观吸光度作为血红蛋白释放的度量。X轴表示每种抗体的浓度(μg/mL)。
图2是描述培克珠单抗的R38Q取代形式对鸡红细胞溶血的浓度依赖性抑制的线图。用于该实验的R38Q取代抗体的来源为:(i)来自50 mg/mL溶液的R38Q取代抗体(实心菱形);(ii)来自10 mg/mL溶液的R38Q取代抗体(实心正方形)或(iii)来自1.9 mg/mL溶液的R38Q取代抗体(实心三角形)。Y轴表示作为血红蛋白释放的度量的415 nm处的表观吸光度。X轴表示每种抗体的浓度(μg/mL)。
发明详述
本公开内容的特征在于与补体成分C5结合的多肽以及编码该多肽的核酸。所述多肽可用于多种诊断和治疗应用,例如用于治疗或预防补体相关病症的方法。虽然绝无意限制,但将示例性的多肽、核酸、缀合物、药物组合物和制剂以及使用前述任一种的方法,在下面详细描述并且在工作实施例予以举例说明。
组合物
本文所述组合物含有一种或多种补体成分C5结合多肽。该多肽包含与C5特异性结合的单链抗体。C5结合多肽可具有包括下列序列或由下列序列组成的氨基酸序列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGASENIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNVLNTPLTFGQGTKVEIKRTGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:2)。
如工作实施例中的详细描述,具有SEQ ID NO:2所述氨基酸序列的单链抗体是单链抗体培克珠单抗的变体,其中在38位处的精氨酸(R)被谷氨酰胺(Q)取代。R38Q取代赋予变体抗体显著的物理化学优势,包括例如水溶液中的溶解度提高。变体抗体含有:抗体轻链可变区(SEQ ID NO:2的氨基酸1-107);免疫球蛋白轻链恒定区的两个氨基酸(氨基酸108和109);柔性肽接头(SEQ ID NO:2的氨基酸110-124);和抗体重链可变区(SEQ ID NO:2的氨基酸125-246)。
在一些实施方案中,C5结合多肽包含与SEQ ID NO:2所述氨基酸序列的同一性大于至少50 (例如大于或等于51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99)%的氨基酸序列。氨基酸序列在SEQ ID NO:2的38位处含有谷氨酰胺。在一些实施方案中,多肽包含与SEQ ID NO:2所述氨基酸序列的同一性大于至少50%的氨基酸序列,其中所述多肽包含与SEQ ID NO:2的氨基酸1-107相同的第一氨基酸区段和与SEQ ID NO:2的氨基酸125-246相同的第二区段。
在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽是包含SEQ ID NO:2所述、但带有不超过30 (例如29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1)个氨基酸取代的氨基酸序列的变体多肽。取代可以是保守的或非保守的。然而,该多肽在SEQ ID NO:2的38位处必需含有谷氨酰胺。在一些实施方案中,多肽在SEQ ID NO:2的氨基酸1-107中不含取代和/或在SEQ ID NO:2的氨基酸125-246中不含取代。
在一些实施方案中,C5结合多肽包含与SEQ ID NO:2所述氨基酸序列具有至少50% (参见上文)序列同一性的多肽的片段或上述变体多肽的片段。例如,C5结合多肽可包括至少20 (例如22、25、27、30、32、35、37、40、42、45、47、50、52、55、57、60、62、65、67、70、72、75、77、80、82、85、87、90、92、95、97、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195或200或更多)个SEQ ID NO:2所述连续氨基酸,其中氨基酸序列在SEQ ID NO:2的38位处包含谷氨酰胺。在一些实施方案中,多肽包含至少20,但少于246 (例如245、244、243、242、241、240、235、230、225、220、215、210、205、200、195、190、185、180、175、170、165、160、155、150、145、140、135、130、125、120、115、110、105、100、95、90或更少)个SEQ ID NO:2所述连续氨基酸,其中氨基酸序列在SEQ ID NO:2的38位处包含谷氨酰胺。所述片段多肽需要的一切是与补体成分C5结合。
在一些实施方案中,C5结合多肽是缺失变体,其在SEQ ID NO:2的38位处保留谷氨酰胺。如上所述,缺失变体可缺乏例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或90或更多个单个氨基酸。缺失变体还可缺乏两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或90个或更多个)连续氨基酸的一个或多个区段或非连续的单个氨基酸。缺失可发生在多肽的羧基端和/或氨基端。在一些实施方案中,缺失可以是内部缺失。例如,C5结合缺失变体多肽可包含含有SEQ ID NO:2的氨基酸1-107 (谷氨酰胺38包括在内)的第一区段和含有SEQ ID NO:2的氨基酸125-246的第二区段。两个氨基酸区段可直接连接在一起,或者通过与第一区段和第二区段异源的氨基酸序列连接。在一些实施方案中,异源氨基酸序列可以是描述于例如美国专利号5,525,491和5,258,498的聚甘氨酸或聚丝氨酸接头部分,所述专利各自的公开内容都通过引用以其整体结合到本文中。在一些实施方案中,异源氨基酸序列包含GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:3)或由GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:3)组成。
在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽可以是融合蛋白。融合蛋白可包含一个或多个C5结合区段(例如SEQ ID NO:2所述氨基酸序列的区段)和与C5结合区段异源的一个或多个区段。异源序列可以是例如抗原标签(例如FLAG、聚组氨酸、血凝素(HA)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)或麦芽糖结合蛋白(MBP))。异源序列还可以是可用作诊断或可检测标记的蛋白质,例如萤光素酶、绿色荧光蛋白(GFP)或氯霉素乙酰基转移酶(CAT)。例如,融合蛋白可包含含有SEQ ID NO:2的氨基酸1-107 (谷氨酰胺38包括在内)的第一区段和含有SEQ ID NO:2的氨基酸125-246的第二区段,其中第一和第二区段通过异源氨基酸序列连接。在另一个实例中,融合蛋白可包含含有SEQ ID NO:2的氨基酸1-246和氨基端和/或羧基端异源区段(例如羧基端抗原标签)的C5结合区段。
在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽可包含(例如作为融合蛋白)异源部分或与异源部分连接(例如化学连接),所述异源部分将该多肽靶向补体活化的部位,例如红细胞(例如PNH患者的红细胞)表面、肾(例如移植肾)、接合关节(例如类风湿性关节炎患者的关节)或眼(例如黄斑(macula))。
本文所述C5结合多肽与人补体成分C5蛋白(例如具有SEQ ID NO:4所述氨基酸序列的人C5蛋白)特异性结合。术语“特异性结合”或“特异性地结合”是指两个分子形成在生理条件下相对稳定的复合物(例如C5结合多肽与补体成分C5蛋白之间的复合物)。通常,当缔合常数(ka)高于106 M-1s-1时,结合被视为特异性的。在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽具有小于或等于10-3 (例如8 x 10-4、5 x 10-4、2 x 10-4、10-4或10-5) s-1的解离常数(kd)。在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽具有小于10-8、10-9、10-10、10-11或10-12 M的KD。平衡常数KD为动力学速率常数的比率——kd/ka。在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽具有小于1 x 10-9 M (例如小于1 x 10-10 M)的KD。
用于测定C5结合多肽是否与C5蛋白结合和/或C5结合多肽对C5蛋白的亲和力的方法是本领域已知的。例如,可采用多种技术检测和/或定量测定C5结合多肽和C5之间的相互作用,例如但不限于蛋白质印迹法、点印迹法、表面等离子共振方法(例如Biacore***;Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,Sweden and Piscataway,N.J.)、Octet或酶联免疫吸附测定(ELISA)测定法。参见例如Harlow和Lane (1988) “Antibodies: A Laboratory Manual” Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.;Benny K. C. Lo (2004) “Antibody Engineering: Methods and Protocols,” Humana Press (ISBN: 1588290921);Borrebaek (1992) “Antibody Engineering, A Practical Guide,” W.H. Freeman and Co., NY;Borrebaek (1995) “Antibody Engineering,” 第2版, Oxford University Press, NY, Oxford;Johne等(1993) J Immunol Meth 160:191-198;Jonsson等(1993) Ann Biol Clin 51:19-26;以及Jonsson等(1991) Biotechniques 11:620-627。另参见美国专利号6,355,245。
如上所述,本文公开的C5结合多肽可抑制补体成分C5。具体来讲,该多肽抑制补体成分C5蛋白(例如人C5蛋白)产生C5a过敏毒素和/或C5b活性片段。因此,C5结合多肽抑制例如C5a的促炎作用和细胞表面上C5b-9膜攻击复合物(MAC)的形成及随后的细胞溶解。(参见例如Moongkarndi等(1982) Immunobiol 162:397和Moongkarndi等(1983) Immunobiol 165:323)。
用于测量C5切割的抑制的合适方法在本文中予以描述并且是本领域已知的。例如,体液中C5a和C5b的浓度和/或生理活性可通过本领域众所周知的方法测量。用于测量C5a浓度或活性的方法包括例如趋化测定法、RIA或ELISA (参见例如Ward和Zvaifler (1971)J Clin Invest 50(3):606-16和Wurzner等(1991) Complement Inflamm 8:328-340)。对于C5b,可采用本文论述的溶血测定法或用于可溶性C5b-9的测定法。还可采用本领域已知的其它测定法。
抑制补体成分C5还可降低受试者体液中补体的细胞溶解能力。所存在的补体的细胞溶解能力的这种降低可通过本领域众所周知的方法测量,例如通过常规溶血测定法例如Kabat和Mayer (主编), “Experimental Immunochemistry, 第2版,” 135-240, Springfield, IL, CC Thomas (1961), 第135-139页中描述的溶血测定法,或该测定法的常规变化方法,例如描述于例如Hillmen等(2004) N Engl J Med 350(6):552的鸡红细胞溶血方法。
可采用分子生物学和蛋白质化学领域已知的多种技术,来产生本文所述C5结合多肽。例如,可将编码本文所述C5结合多肽(例如包含SEQ ID NO:2所述氨基酸序列或由SEQ ID NO:2所述氨基酸序列组成的C5结合多肽)的核酸***含有转录和翻译调节序列的表达载体,所述调节序列包括例如启动子序列、核糖体结合部位、转录起始和终止序列、翻译起始和终止序列、转录终止子信号、聚腺苷酸化信号和增强子或激活子序列。调节序列包括启动子和转录起始和终止序列。另外,表达载体可包括不止一个复制***,使得它可保持在两种不同的生物中,例如在用于表达的哺乳动物或昆虫细胞中和在用于克隆和扩增的原核宿主中。编码示例性C5结合多肽的示例性核酸如下:GATATCCAGATGACCCAGTCCCCGTCCTCCCTGTCCGCCTCTGTGGGCGATAGGGTCACCATCACCTGCGGCGCCAGCGAAAACATCTATGGCGCGCTGAACTGGTATCAACAGAAACCCGGGAAAGCTCCGAAGCTTCTGATTTACGGTGCGACGAACCTGGCAGATGGAGTCCCTTCTCGCTTCTCTGGATCCGGCTCCGGAACGGATTTCACTCTGACCATCAGCAGTCTGCAGCCTGAAGACTTCGCTACGTATTACTGTCAGAACGTTTTAAATACTCCGTTGACTTTCGGACAGGGTACCAAGGTGGAAATAAAACGTACTGGCGGTGGTGGTTCTGGTGGCGGTGGATCTGGTGGTGGCGGTTCTCAAGTCCAACTGGTGCAATCCGGCGCCGAGGTCAAGAAGCCAGGGGCCTCAGTCAAAGTGTCCTGTAAAGCTAGCGGCTATATTTTTTCTAATTATTGGATTCAATGGGTGCGTCAGGCCCCCGGGCAGGGCCTGGAATGGATGGGTGAGATCTTACCGGGCTCTGGTAGCACCGAATATACCGAAAATTTTAAAGACCGTGTTACTATGACGCGTGACACTTCGACTAGTACAGTATACATGGAGCTCTCCAGCCTGCGATCGGAGGACACGGCCGTCTATTATTGCGCGCGTTATTTTTTTGGTTCTAGCCCGAATTGGTATTTTGATGTTTGGGGTCAAGGAACCCTGGTCACTGTCTCGAGCTGA (SEQ ID NO:1)。在一些实施方案中,例如在其中待形成或产生羧基端融合蛋白的实施方案中,该核酸包含SEQ ID NO:1的核苷酸1-738。
可获得用于在哺乳动物细胞中由核酸表达C5结合多肽的若干种可能的载体***。一个载体类别有赖于将所需基因序列整合至宿主细胞基因组。可通过同时引入药物抗性基因例如大肠杆菌(E. coli) gpt (Mulligan和Berg (1981) Proc Natl Acad Sci USA 78:2072)或Tn5 neo (Southern和Berg (1982) Mol Appl Genet 1:327)来选择具有稳定整合DNA的细胞。选择标记基因或可与待表达的DNA基因序列连接,或可通过共转染引入相同细胞(Wigler等(1979) Cell 16:77)。第二个载体类别利用赋予染色体外质粒自主复制能力的DNA元件。这些载体可来源于动物病毒,例如牛***瘤病毒(Sarver等(1982) Proc Natl Acad Sci USA,79:7147)、多瘤病毒(Deans等(1984) Proc Natl Acad Sci USA 81:1292)或SV40病毒(Lusky和Botchan (1981) Nature 293:79)。
可以适于随后表达核酸的方式将表达载体导入细胞。导入方法主要受下文论述的所靶定的细胞类型支配。示例性方法包括CaPO4沉淀、脂质体融合、lipofectin、电穿孔、病毒感染、葡聚糖介导的转染、聚凝胺(polybrene)介导的转染、原生质体融合和直接显微注射。
用于表达C5结合多肽的合适宿主细胞包括酵母、细菌、昆虫、植物和哺乳动物细胞。特别有益的是细菌例如大肠杆菌、真菌例如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)和巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)、昆虫细胞例如SF9、哺乳动物细胞系(例如人细胞系)以及原代细胞系(例如原代哺乳动物细胞)。在一些实施方案中,C5结合多肽可在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或在合适的骨髓瘤细胞系例如(NS0)中表达。
在一些实施方案中,C5结合多肽可在转基因动物(例如转基因哺乳动物)中表达并从中纯化。例如,C5结合多肽可在转基因非人哺乳动物(例如啮齿动物、绵羊或山羊)中产生,并从乳中分离,参见例如Houdebine (2002) Curr Opin Biotechnol 13(6):625-629;van Kuik-Romeijn等(2000) Transgenic Res 9(2):155-159;以及Pollock等(1999) J Immunol Methods 231(1-2):147-157。
可通过在以下条件下和持续以下时间量培养用含有编码抗体的核酸的表达载体转化的宿主细胞而从细胞中产生本文所述C5结合多肽,所述条件和时间量足以允许蛋白质表达。用于蛋白质表达的这类条件将随表达载体和宿主细胞的选择而变化,并且可通过常规实验容易地由本领域技术人员确定。例如,在大肠杆菌中表达的多肽可从包含体中再折叠(参见例如Hou等(1998) Cytokine 10:319-30)。细菌表达***及其应用方法是本领域众所周知的(参见Current Protocols in Molecular Biology, Wiley & Sons, 以及Molecular Cloning--A Laboratory Manual –第3版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (2001))。密码子的选择、合适的表达载体和合适的宿主细胞将随多种因子而变化,并且可容易地按需要使之最优化。本文所述C5结合多肽可在哺乳动物细胞或在其它表达***(包括但不限于酵母、杆状病毒和体外表达***)中表达(参见例如Kaszubska等(2000) Protein Expression and Purification 18:213-220)。
在表达后,可以分离C5结合多肽。术语“纯化的”或“分离的”当应用于本文所述任何蛋白质(例如C5结合多肽)时是指从天然与之相伴(例如表达该蛋白质的原核生物中的其它蛋白质、脂质和核酸)的组分(例如蛋白质或其它天然存在的生物分子或有机分子)中分离或纯化的多肽。通常,当多肽构成样品中总蛋白质的至少60 (例如至少65、70、75、80、85、90、92、95、97或99)%重量时,该多肽是纯化的。
C5结合多肽可按本领域技术人员已知的多种方法分离和纯化,这取决于样品中存在哪些其它组分。标准纯化方法包括电泳技术、分子技术、免疫技术和层析技术,包括离子交换层析法、疏水层析法、亲和层析法和反相HPLC层析法。例如,可采用标准抗抗体柱,或例如A蛋白或G蛋白柱,对C5结合多肽进行纯化。也可使用与蛋白质浓度结合的超滤和渗滤技术。参见例如Scopes (1994) (1994) “Protein Purification, 第3版,” Springer-Verlag, New York City, New York。所需纯化程度将随所需用途而变化。在某些情况下,不必要对其表达多肽进行纯化。
用于测定纯化多肽的收率或纯度的方法是本领域已知的,包括例如Bradford测定法、UV光谱法、Biuret蛋白质测定法、Lowry蛋白质测定法、酰胺黑蛋白质测定法、高压液相层析法(HPLC)、质谱法(MS)和凝胶电泳方法(例如使用蛋白质染剂例如考马斯蓝或胶态银染剂)。
在一些实施方案中,可从C5结合多肽制备物中除去内毒素。用于从蛋白质样品中除去内毒素的方法是本领域已知的。例如,可使用多种市售可获得的试剂,包括而不限于ProteoSpin?内毒素去除试剂盒(Norgen Biotek Corporation)、Detoxi-Gel内毒素去除凝胶(Thermo Scientific;Pierce Protein Research Products)、MiraCLEAN?内毒素去除试剂盒(Mirus)或Acrodisc? - Mustang? E膜(Pall Corporation),从蛋白质样品中除去内毒素。
用于检测和/或测量(纯化之前和之后)样品中存在的内毒素的量的方法是本领域已知的,可获得市售试剂盒。例如,可使用QCL-1000显色试剂盒(BioWhittaker)、基于鲎变形细胞溶解物(LAL)的试剂盒例如可获自Associates of Cape Cod Incorporated的Pyrotell?、Pyrotell?-T、Pyrochrome?、Chromo-LAL和CSE试剂盒,来测定蛋白质样品中内毒素的浓度。
缀合物和融合蛋白
可在C5结合多肽表达和纯化后对其进行修饰。修饰可以是共价或非共价修饰。可通过例如使多肽的靶定氨基酸残基与能够与所选侧链或末端残基反应的有机衍生剂进行反应,来将这类修饰引入C5结合多肽。可使用多种标准的任一种,包括例如C5结合多肽的结构分析或氨基酸序列分析,来选择用于修饰的合适部位。
在一些实施方案中,C5结合多肽可与异源部分缀合。在其中异源部分为多肽的实施方案中,本文所述的C5结合多肽和异源部分可通过融合蛋白连接。异源部分可为例如异源多肽、治疗剂(例如毒素或药物)或可检测标记,例如但不限于放射性标记、酶标记、荧光标记或发光标记。合适的异源多肽包括例如用于纯化抗体的抗原标签(例如FLAG、聚组氨酸、血凝素(HA)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)或麦芽糖结合蛋白(MBP))。异源多肽还包括可用作诊断或可检测标记的多肽,例如萤光素酶、绿色荧光蛋白(GFP)或氯霉素乙酰基转移酶(CAT)。在异源部分是多肽时,可将该部分掺入C5结合多肽,产生融合蛋白。异源多肽还包括例如生长因子、细胞因子和趋化因子。生长因子可包括例如血管内皮生长因子(VEGF)、***(IGF)、骨形态发生蛋白(BMP)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、神经生长因子(NGF)、神经营养蛋白、血小板衍生生长因子(PDGF)、红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、肌肉生长抑制素(myostatin) (GDF-8)、生长分化因子-9 (GDF9)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF2)、表皮生长因子(EGF)、肝细胞生长因子(HGF)和神经调节蛋白(例如NRG1、NRG2、NRG3或NRG4)。细胞因子包括例如干扰素(例如IFNγ)、肿瘤坏死因子(例如TNFα或TNFβ)和白介素(例如IL-1至IL-33 (例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13或IL-15))。趋化因子包括例如I-309、TCA-3、MCP-I、MIP-1α、MIP-lβ、RANTES、Cl0、MRP-2、MARC、MCP-3、MCP-2、MRP-2、CCF18、嗜伊红细胞趋化因子、MCP-5、MCP-4、NCC-I、HCC-I、白细胞诱素-1 (leukotactin-1)、LEC、NCC-4、TARC、PARC或嗜伊红细胞趋化因子-2。在一些实施方案中,异源部分是靶向部分。
本公开内容的特征还在于包含本文所述C5结合多肽和将C5结合多肽靶向目标细胞、组织或生物微环境的靶向部分的构建体。例如,构建体可含有C5结合多肽和将多肽靶向补体活化部位(例如溶血病例如PNH、CAD、aHUS或TTP患者的红细胞)的靶向部分。补体活化部位还可为例如移植器官的血管***、AMD患者眼部、哮喘或COPD患者肺部或者患有RA的患者的接合关节。这类靶向部分可包括例如补体受体1 (CR1)的可溶形式、补体受体2 (CR2)的可溶形式或与C3b和/或C3d结合的抗体(或其抗原结合片段)。用于产生融合蛋白(例如含有C5结合多肽和人CR1或人CR2的可溶形式的融合蛋白)的方法是本领域已知的,描述于例如美国专利号6,897,290;美国专利申请公布号2005265995;以及Song等(2003) J Clin Invest 11(12):1875-1885。用于产生双特异性抗体(例如包含本文所述C5结合多肽和与C3b和/或C3d结合的抗体的双特异性抗体)的方法也是本领域已知的并描述于本文。
在一些实施方案中,C5结合多肽可含有将多肽靶向肾的部分。这类构建体可用于例如肾的治疗补体相关疾病,例如但不限于肾缺血再灌注损伤(IRI)、肾移植排斥或溶血性***综合征。肾靶向部分可与之结合的抗原包括例如二肽基肽酶IV (DPPIV)、Lrp2 (巨蛋白)、Cubn (cubilin)、Abcc2 (ATP结合盒,子族C,成员2)、Abcc4 (ATP结合盒,子族C,成员4)、Abcb1b (ATP结合盒,子族B,成员1;P-糖蛋白)、Slc1a1 (兴奋性氨基酸载体1)、Slc3a1 (胱氨酸,二碱基和中性氨基酸转运蛋白)、Slc5a1 (钠/葡萄糖协同转运蛋白1)、Slc5a2 (钠/葡萄糖协同转运蛋白2)、Slc9a3 (钠/氢交换体3)、Slc10a2 (钠/牛磺胆酸盐共转运多肽)、Slc13a2 (钠依赖性二羧酸盐共转运蛋白)、Sic15a1 (寡肽转运蛋白1)、Sic15a2 (寡肽转运蛋白2)、Slc17a1 (磷酸钠转运蛋白1)、Slc17a2 (磷酸钠转运蛋白3)、Slc17a3 (磷酸钠转运蛋白4)、Slco1a1 (有机阴离子转运蛋白1)、Slc22a4 (有机阳离子转运蛋白OCTN1)、Slc22a5 (有机阳离子转运蛋白OCTN2)、Slc22a11 (有机阴离子转运蛋白4)、Slc34a1 (磷酸钠转运蛋白IIa)、巨蛋白(低密度脂蛋白受体相关蛋白2,LRP2)、中性内肽酶(NEP)、CD10、黏蛋白20 (或其它黏蛋白)、肾损伤分子分子1 (KIM-1)或甲型肝炎病毒细胞受体1和巨蛋白。
各种双特异性抗体形式是抗体工程领域已知的,用于双特异性抗体(例如包含本文所述C5结合多肽和与C3b、C3d或组织特异性抗原结合的抗体的双特异性抗体)的方法尽在本领域技术人员的范围之内。传统上,双特异性抗体的重组产生以两个免疫球蛋白重链/轻链对的共表达为基础,其中两个重链具有不同的特异性(Milstein和Cuello (1983) Nature 305:537-539)。具有所需结合特异性的抗体可变结构域(抗体-抗原结合部位)可与免疫球蛋白恒定结构域序列融合。融合物可包括免疫球蛋白重链恒定结构域,例如铰链区、CH2区和CH3区的至少部分。将编码免疫球蛋白重链融合物和免疫球蛋白轻链(如有需要)的DNA***不同的表达载体中,并共转染到合适的宿主生物中。有关用于产生双特异性抗体的现有已知说明性方法的更多详情,参见例如Suresh等(1986) Methods in Enzymology 121:210;PCT公布号WO 96/27011;Brennan等(1985) Science 229:81;Shalaby等,J. Exp. Med. (1992) 175:217-225;Kostelny等(1992) J Immunol 148(5):1547-1553;Hollinger等(1993) Proc Natl Acad Sci USA 90:6444-6448;Gruber等(1994) J Immunol 152:5368;以及Tutt等(1991) J Immunol 147:60。双特异性抗体还包括交联抗体或异型缀合抗体(heteroconjugate antibody)。异型缀合抗体可采用任何适宜的交联方法制备。合适交联剂是本领域众所周知的,连同多种交联技术一起公开于美国专利号4,676,980。
美国专利号5,534,254描述了若干不同类型的双特异性抗体,包括例如通过肽偶联剂(coupler)、螯合剂或化学偶联或二硫键偶联连接在一起的单链Fv片段。在另一个实例中,Segal和Bast [(1995) Curr Protocols Immunol 增刊14:2.13.1-2.13.16]描述了用于化学交联两个单特异性抗体从而形成双特异性抗体的方法。如上所述,可例如通过使两个单链抗体缀合来形成本文所述双特异性抗体,所述单链抗体选自例如本文所述C5结合多肽和与例如C3b、C3d或肺特异性抗原、眼特异性抗原或肾特异性抗原结合的抗体。
还描述了用于制备双特异性抗体片段并直接从重组细胞培养物分离的各种技术。例如,已使用亮氨酸拉链产生双特异性抗体。(参见例如Kostelny等(1992) J Immunol 148(5):1547-1553和de Kruif和Logtenberg (1996) J Biol Chem 271(13):7630-7634)。可通过基因融合,使来自Fos和Jun蛋白的亮氨酸拉链肽与两种不同抗体的Fab’部分连接。可使抗体同二聚体在铰链区还原形成单体,然后再氧化形成抗体异二聚体。
在一些实施方案中,双特异性抗体可以是串联单链(sc) Fv片段,其含有通过接头(例如多肽接头)共价连接在一起的两个不同的scFv片段。参见例如Ren-Heidenreich等(2004) Cancer 100:1095-1103和Korn等(2004) J Gene Med 6:642-651。接头的实例可包括但不限于(Gly4Ser)2、(Gly4Ser)3(G4S)、(Gly3Ser)4(G3S)、SerGly4和SerGly4SerGly4。在一些实施方案中,接头可含有或可以是重链多肽恒定区的全部或部分,例如描述于例如Grosse-Hovest等(2004) Proc Natl Acad Sci USA 101:6858-6863的CH1结构域。在一些实施方案中,两个抗体片段可通过分别描述于例如美国专利号7,112,324和5,525,491的聚甘氨酸-丝氨酸或聚丝氨酸-甘氨酸接头共价连接在一起。另参见美国专利号5,258,498,有关抗体工程和接头的公开内容通过引用以其整体结合到本文中。用于产生双特异性串联scFv抗体的方法描述于例如Maletz等(2001) Int J Cancer 93:409-416;Hayden等(1994) Ther Immunol 1:3-15;以及Honemann等(2004) Leukemia 18:636-644。或者,抗体可以是“线性抗体”,如描述于例如Zapata等(1995) Protein Eng. 8(10):1057-1062。简单来说,这些抗体包含一对串联Fd区段(VH-CH1-VH-CH1),其形成一对抗原结合区。
双特异性抗体还可以是双链抗体。例如Hollinger等(1993) Proc Natl Acad Sci USA 90:6444-6448描述的双链抗体技术,提供了用于制备双特异性抗体片段的备选机制。该片段包含通过接头与轻链可变结构域(VL)连接的重链可变结构域(VH),所述接头太短以致于相同链上的两个结构域之间无法配对。因此,迫使一个片段的VH和VL结构域与另一片段的互补VL和VH结构域配对,从而形成两个抗原结合部位。(另参见例如Zhu等(1996) Biotechnology 14:192-196和Helfrich等(1998) Int J Cancer 76:232-239)。双特异性单链双链抗体(scDb)以及用于产生scDb的方法描述于例如Brüsselbach等(1999) Tumor Targeting 4:115-123;Kipriyanov等(1999) J Mol Biol 293:41-56;以及Nettlebeck等(2001) Mol Ther 3:882-891。
本公开内容还包括双特异性抗体的变体形式,例如描述于Wu等(2007) Nat Biotechnol 25(11):1290-1297的四价双重可变结构域免疫球蛋白(DVD-Ig)分子。设计DVD-Ig分子,使得来自两个不同亲本抗体的两个不同的轻链可变结构域(VL)通过重组DNA技术直接串联连接或通过短接头连接,接着与轻链恒定结构域连接。用于从两个亲本抗体产生DVD-Ig分子的方法还描述于例如PCT公布号WO 08/024188和WO 07/024715,其每一个的公开内容都通过引用以其整体结合到本文中。还包括描述于例如美国专利申请公布号20070004909的双特异性形式,其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。
示例性抗C3b抗体以及适于产生这类抗体的方法是本领域众所周知的,描述于例如PCT公布号WO 87/06344;美国专利号6,572,856;Peng等(2004) J Clin Oncol 22(14S):2621;以及Peng等(2005) Cancer Immunol Immunother 54(12):1172-9,其每一个的公开内容都通过引用以其整体结合到本文中。示例性抗C3d抗体以及适于产生这类抗体的方法是本领域众所周知的,描述于例如Cruz和León (2007) Hybridoma 26(6):433-4;Koistinen等(1989) Complement Inflamm 6(4):270-280;以及Dobbie等(1987) Transfusion 27(6):453-459,其每一个的公开内容都通过引用以其整体结合到本文中。
用于形成本文所述双特异性抗体分子的C5结合多肽和靶向部分可为例如嵌合、人源化、再人源化(rehumanized)、去免疫化或完全人的C5结合多肽和靶向部分。嵌合抗体通过抗体工程领域众所周知的重组方法产生,具有非人哺乳动物可变区和人恒定区。人源化抗体比嵌合抗体更接近地相当于人抗体的序列。构建人源化可变结构域,其中非人源的一个或多个CDR的氨基酸序列被移植到人构架区(FR),参见例如Jones等(1996) Nature 321:522-525;Riechmann等(1988) Nature 332:323-327和美国专利号5,530,101。人源化抗体可以是含有一个或多个不是种系的人构架区的抗体。例如,人源化抗体可含有进行体细胞超突变因此不再是种系本身的一个或多个构架区。(参见例如Abbas、Lichtman和Pober (2000) “Cellular and Molecular Immunology,” 第4版, W.B. Saunders Company (ISBN:0721682332))。在一些实施方案中,人源化抗体含有人种系构架区,例如人种系VH区、人种系D区和人种系J区(例如人种系JH区)。蛋白质工程MRC中心(MRC Center for Protein Engineering)维护在线VBase数据库***,该***包括大量人种系构架区的氨基酸序列。参见例如Welschof等(1995) J Immunol Methods 179:203-214;Chothia等(1992) J Mol Biol 227:776-798;Williams等(1996) J Mol Biol 264:220-232;Marks等(1991) Eur J Immunol 21:985-991;以及Tomlinson等(1995) EMBO J. 14:4628-4638。合适的人种系构架区库的氨基酸序列还可获自部分由美国卫生与人力资源服务部和美国国立卫生研究院(U.S. Department of Health and Human Services and the National Institutes of Health)维护的JOINSOLVER?种系数据库(例如JOINSOLVER? Kabat数据库或JOINSOLVER? IMGT数据库)。参见例如Souto-Carneiro等(2004) J Immunol. 172:6790-6802。
完全人抗体为具有来源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区(如存在的话)的抗体。人抗体可包括非由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如通过体外随机诱变或位点专一诱变或体内体细胞突变引入的突变)。然而,术语“人抗体”不包括其中来源于另一哺乳动物物种(例如小鼠)种系的CDR序列已移植入人构架序列的抗体(即人源化抗体)。完全人或人抗体可来源于携带人抗体基因(携带可变(V)、多样性(D)、连接(J)和恒定(C)外显子)的转基因小鼠或来源于人细胞。例如,有可能产生转基因动物(例如小鼠),所述转基因动物能够在免疫时在没有内源免疫球蛋白产生的情况下产生人抗体完整库。(参见例如Jakobovits等(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2551;Jakobovits等(1993) Nature 362:255-258;Bruggemann等(1993) Year in Immunol. 7:33;以及Duchosal等(1992) Nature 355:258)。可对转基因小鼠品系进行改造以含有来自未重排人免疫球蛋白基因的基因序列。人序列可编码人抗体的重链和轻链两者,并且可在小鼠中正确地起作用,进行重排以提供类似于人的大范围抗体库。
上述完整和部分人抗体比其完全鼠或非人来源的抗体对应物的免疫原性少。所有这些分子(或其衍生物)因此不太可能引起免疫应答或***反应。因此,它们更好地适于人的体内给药,尤其当重复或长期给药是必要时,正如用本文所述双特异性抗体(例如包含本文所述C5结合多肽和靶向部分的双特异性抗体)治疗所可能需要的。
合适的放射性标记包括例如32P、33P、14C、125I、131I、35S和3H。合适的荧光标记包括而不限于荧光素、异硫氰酸荧光素(FITC)、绿色荧光蛋白(GFP)、DyLight 488、藻红蛋白(PE)、碘化丙锭(PI)、PerCP、PE-Alexa Fluor? 700、Cy5、别藻蓝蛋白和Cy7。发光标记包括例如多种发光镧系元素(例如铕或铽)螯合物的任一种。例如,合适的铕螯合物包括二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)或四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的铕螯合物。酶标记包括例如碱性磷酸酶、CAT、萤光素酶和辣根过氧化物酶。
可使用多种已知化学交联剂的任一种使两种蛋白质(例如C5结合多肽和异源部分)交联。这类交联剂的实例是通过键(包括“受阻的”二硫键)使两个氨基酸残基连接的交联剂。在这些键中,交联单元内的二硫键受到保护(通过二硫键任一侧的阻碍基团),不被例如还原性谷胱甘肽或酶二硫化物还原酶的作用还原。一种合适的试剂,4-琥珀酰亚胺基氧基羰基-α-甲基-α (2-吡啶基联硫基)甲苯(SMPT),利用一个蛋白质上的末端赖氨酸和另一个蛋白质上的末端半胱氨酸,在两个蛋白质间形成这类键。可还使用通过各蛋白质上的不同偶联部分交联的异双官能试剂。其它有用的交联剂包括而不限于连接两个氨基(例如N-5-叠氮基-2-硝基苯甲酰氧基琥珀酰亚胺)、两个巯基(例如1,4-双-马来酰亚胺基丁烷)、氨基和巯基(例如间马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)、氨基和羧基(例如4-[对叠氮基水杨基酰氨基]丁胺)以及氨基和存在于精氨酸侧链的胍 基团(例如对叠氮基苯基乙二醛一水合物)的试剂。
在一些实施方案中,放射性标记可与C5结合多肽的氨基酸骨架直接缀合。或者,可包括放射性标记作为较大分子(例如间-[125I]碘苯基-N-羟基琥珀酰亚胺([125I]mIPNHS)的125I,其与游离氨基结合形成相关蛋白质的间-碘苯基(mIP)衍生物(参见例如Rogers等(1997) J Nucl Med 38:1221-1229))或进而与蛋白质骨架结合的螯合物(例如与DOTA或DTPA的螯合物)的一部分。使放射性标记或含有放射性标记的较大分子/螯合物与本文所述C5结合多肽缀合的方法是本领域已知的。这类方法包括使蛋白质与放射性标记在有利于放射性标记或螯合物与蛋白质结合的条件(例如pH、盐浓度和/或温度)下温育(参见例如美国专利号6,001,329)。
用于使荧光标记(有时亦称“荧光团”)与蛋白质(例如C5结合多肽)缀合的方法是蛋白质化学领域已知的。例如,可使用与荧光团连接的琥珀酰亚胺基(NHS)酯或四氟苯基(TFP)酯部分,使荧光团与蛋白质的游离氨基(例如赖氨酸的游离氨基)或巯基(例如半胱氨酸)缀合。在一些实施方案中,荧光团可与异双官能交联剂部分例如磺基-SMCC缀合。合适的缀合方法包括使C5结合多肽与荧光团在有利于荧光团与蛋白质结合的条件下温育。参见例如Welch和Redvanly (2003) “Handbook of Radiopharmaceuticals: Radiochemistry and Applications,” John Wiley and Sons (ISBN 0471495603)。
在一些实施方案中,C5结合多肽可用例如改进循环中(例如血液、血清或其它组织中)抗体的稳定性和/或滞留性的部分修饰。例如,C5结合多肽可以是聚乙二醇化的,如描述于例如Lee等(1999) Bioconjug Chem 10(6):973-8;Kinstler等(2002) Advanced Drug Deliveries Reviews 54:477-485;以及Roberts等(2002) Advanced Drug Delivery Reviews 54:459-476。稳定部分可改进多肽的稳定性或滞留性达至少1.5 (例如至少2、5、10、15、20、25、30、40或50或更多)倍。
在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽可以是糖基化的。在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽可进行酶处理或化学处理,或自细胞产生,使得抗体的糖基化减少或缺乏。用于产生具有减少的糖基化的多肽的方法是本领域已知的,描述于例如美国专利号6,933,368;Wright等(1991) EMBO J 10(10):2717-2723;以及Co等(1993) Mol Immunol 30:1361。
药物组合物和制剂
含有本文所述C5结合多肽的组合物可作为药物组合物来配制,以例如给予受试者用于治疗或预防补体相关病症。药物组合物一般可包含药学上可接受的载体。本文所用“药学上可接受的载体”是指并包括生理学上相容的任何和全部的溶剂、分散介质、包衣材料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。组合物可包含药学上可接受的盐,例如酸加成盐或碱加成盐(参见例如Berge等(1977) J Pharm Sci 66:1-19)。
组合物可按照标准方法配制。药物制剂是建立良好的领域,进一步描述于例如Gennaro (2000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy,” 第20版, Lippincott, Williams & Wilkins (ISBN: 0683306472);Ansel等(1999) “Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,” 第7版, Lippincott Williams & Wilkins Publishers (ISBN: 0683305727);以及Kibbe (2000) “Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association,” 第3版(ISBN: 091733096X)。在一些实施方案中,可将组合物配制成例如处于合适的浓度和适于保存在2-8℃ (例如4℃)下的缓冲溶液。在一些实施方案中,可配制组合物以保存在0℃以下温度(例如-20℃或-80℃)下。在一些实施方案中,可配制组合物以在2-8℃ (例如4℃)下保存长达2年(例如1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、1?年或2年)。因此,在一些实施方案中,本文所述组合物在2-8℃ (例如4℃)下稳定保存至少1年。
药物组合物可呈多种形式。这些形式包括例如液体、半固体和固体剂型,例如液体溶液剂(例如注射用溶液剂和输注用溶液剂)、分散剂或混悬剂、片剂、丸剂、散剂、脂质体和栓剂。优选的剂型部分取决于预定的给药方式和治疗应用。例如,预定全身或局部递送的含有C5结合多肽的组合物可呈注射用或输注用溶液剂的形式。因此,可配制组合物用于通过胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或肌内注射)给药。本文所用“胃肠外给药”、“胃肠外给予”和其它语法上等同的短语,是指肠内和局部给药以外的给药方式,常常通过注射,包括而不限于静脉内、鼻内、眼内、经肺、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼窝内、心脏内、真皮内、肺内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外、大脑内、颅内、颈动脉内和胸骨内注射和输注(参见下文)。
可将组合物配制成溶液剂、微乳剂、分散剂、脂质体或适于以高浓度稳定保存的其它有序结构。无菌注射用溶液剂可如下制备:通过将所需量的本文所述C5结合多肽与以上列举的成分之一或组合(根据需要)掺入到合适溶剂中,接着过滤除菌。一般而言,通过将本文所述C5结合多肽掺入含有基础分散介质和所需要的上文列举的其它成分的无菌溶媒,来制备分散剂。在用于配制无菌注射用溶液剂的无菌粉末的情况下,制备方法包括真空干燥和冷冻干燥,这从之前其除菌过滤溶液中得到本文所述C5结合多肽加任何其它所需成分(参见下文)的粉剂。可通过例如使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散剂的情况下通过保持所需粒径和通过使用表面活性剂,来保持溶液剂的适当流动性。可通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸盐和明胶),使注射用组合物的吸收延长。
本文所述C5结合多肽还可在免疫脂质体组合物中配制。可通过本领域已知方法,例如描述于Epstein等(1985) Proc Natl Acad Sci USA 82:3688;Hwang等(1980) Proc Natl Acad Sci USA 77:4030;以及美国专利号4,485,045和4,544,545的方法,来制备含有抗体的脂质体。循环时间延长的脂质体公开于例如美国专利号5,013,556。
在某些实施方案中,本文所述C5结合多肽可用可防止化合物快速释放的载体制备,例如控释制剂,包括植入剂和微囊化递送***。可使用生物可降解的生物相容性聚合物,例如乙烯乙酸乙酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这类制剂的许多方法是本领域已知的。参见例如J.R. Robinson (1978) “Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,” Marcel Dekker, Inc., New York。
在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽可配制在适用于肺内给药(例如用于通过吸入器或喷雾器给药)至哺乳动物例如人的的组合物中。用于制备这类组合物的方法是本领域众所周知的,描述于例如美国专利申请公布号20080202513;美国专利号7,112,341和6,019,968;以及PCT公布号WO 00/061178和WO 06/122257,其每一个的公开内容都通过引用以其整体结合到本文中。干粉吸入器制剂(Dry powder inhaler formulation)和用于给予该制剂的合适***描述于例如美国专利申请公布号20070235029、PCT公布号WO 00/69887及美国专利号5,997,848。在例如美国专利申请公布号20050271660和20090110679中给出了适于肺内给药的其它制剂(以及用于配制多肽的方法)。
在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽可在适于递送至眼的组合物中配制。本文所用术语“眼”是指与眼有关的任何和全部解剖组织和结构。眼具有由3个截然不同的层组成的壁:外面的巩膜、中间的脉络膜层和里面的视网膜。晶状体后的腔室充满了称为玻璃体液的胶状液体。在眼后面是察觉光的视网膜。角膜是光透射组织,其将图像传送至眼后部。角膜包括一种用于将药物渗入眼的途径。与眼有关的其它解剖组织结构包括泪液引流***,其包括分泌***、分配***和******。分泌***包含受眨眼和由泪液蒸发所致温度变化刺激的分泌腺,以及具有传出副交感神经供应和因响应身体或情绪刺激分泌泪液的反射分泌腺。分配***包括眼睑和睁眼的眼睑边缘周围的泪液弯液面,其通过眨眼在眼表面上分散泪液,因此减少干燥区域形成。
在一些实施方案中,可局部给予本文所述的一种或多种C5结合多肽,例如通过局部施用或玻璃体内注射。例如,在一些实施方案中,可配制C5结合多肽以通过滴眼剂给药。
用于治疗眼的治疗性制剂可在药学上可接受的溶液剂、混悬剂或软膏剂中含有一种或多种C5结合多肽,所述C5结合多肽的浓度为约0.01-约1%重量,优选约0.05-约0.5%。制剂可优选呈无菌水溶液剂的形式,其含有例如其它成分,例如但不限于防腐剂、缓冲剂、张度剂、抗氧化剂和稳定剂、非离子润湿剂或澄清剂和增粘剂。
适用于这类溶液剂的合适防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、三氯叔丁醇、硫柳汞等。合适的缓冲剂包括例如硼酸、碳酸氢钠和碳酸氢钾、硼酸钠和硼酸钾、碳酸钠和碳酸钾、乙酸钠和磷酸氢钠,其量足以保持pH介于约pH 6和pH 8之间,优选介于约pH 7和pH 7.5之间。合适的张度剂为葡聚糖40、葡聚糖70、葡萄糖、甘油、氯化钾、丙二醇和氯化钠。
合适的抗氧化剂和稳定剂包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代亚硫酸钠和硫脲。合适的润湿剂和澄清剂包括聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆282和泰洛沙泊。合适的增粘剂包括葡聚糖40、葡聚糖70、明胶、甘油、羟乙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羊毛脂、甲基纤维素、矿脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素。可通过常规方法,例如以滴剂形式,或通过将眼浸浴在含有一种或多种C5结合多肽的治疗溶液中,将制剂局部给予需要治疗的受试者(例如患有AMD的受试者)的眼。
另外,已开发出用于将药物引入眼的玻璃体腔的多种装置。例如美国专利申请公布号20020026176描述了可通过巩膜***,使得它投射入玻璃体腔以将药剂递送到玻璃体腔的含药塞。在另一个实例中,美国专利号5,443,505描述了用于引入脉络膜上空隙或无血管区以使药物缓释到眼内的可植入装置。美国专利号5,773,019和6,001,386各自公开了可附在眼巩膜表面的可植入药物递送装置。该装置包括含有有效量的低溶解度作用剂的内核,所述低溶解度作用剂被可渗透低溶解度作用剂的非生物蚀解(non-bioerodible)聚合物包覆。在运作时,低溶解度作用剂透过生物蚀解聚合物覆盖物以从装置中缓释出来。用于将治疗剂递送至眼的其它方法和装置(例如经巩膜贴剂和通过隐形眼镜递送)描述于例如Ambati和Adamis (2002) Prog Retin Eye Res 21(2):145-151;Ranta和Urtti (2006) Adv Drug Delivery Rev 58(11):1164-1181;Barocas和Balachandran (2008) Expert Opin Drug Delivery 5(1):1-10(10);Gulsen和Chauhan (2004) Invest Ophthalmol Vis Sci 45:2342-2347;Kim等(2007) Ophthalmic Res 39:244-254;以及PCT公布号WO 04/073551,所述文献的公开内容通过引用以其整体结合到本文中。
如上所述,可以相对高的浓度在水性药物溶液中配制本文所述C5结合多肽。例如,可按以下浓度在溶液中配制C5结合多肽:介于约10 mg/mL与100 mg/mL之间(例如介于约9 mg/mL和90 mg/mL之间、介于约9 mg/mL和50 mg/mL之间、介于约10 mg/mL和50 mg/mL之间、介于约15 mg/mL和50 mg/mL之间、介于约15 mg/mL和110 mg/mL之间、介于约15 mg/mL和100 mg/mL之间、介于约20 mg/mL和100 mg/mL之间、介于约20 mg/mL和80 mg/mL之间、介于约25 mg/mL和100 mg/mL之间、介于约25 mg/mL和85 mg/mL之间、介于约20 mg/mL和50 mg/mL之间、介于约25 mg/mL和50 mg/mL之间、介于约30 mg/mL和100 mg/mL之间、介于约30 mg/mL和50 mg/mL之间、介于约40 mg/mL和100 mg/mL之间、介于约50 mg/mL和100 mg/mL之间或介于约20 mg/mL和50 mg/mL之间)。在一些实施方案中,溶液中存在的多肽大于(或至少或等于) 5 (例如大于、至少或等于:5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、120、130、140或甚至150) mg/mL。在一些实施方案中,可按以下浓度配制C5结合多肽:大于2 (例如大于2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45或更高) mg/mL但小于55 (例如小于55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或小于5) mg/mL。因此,在一些实施方案中,可按大于5 mg/mL和小于50 mg/mL的浓度在水溶液中配制C5结合多肽。在一些实施方案中,可按约50 mg/mL的浓度在水溶液中配制C5结合多肽。用于在水溶液中配制蛋白质的方法是本领域已知的,描述于例如美国专利号7,390,786;McNally和Hastedt (2007),“Protein Formulation and Delivery,” 第2版, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 第175卷, CRC Press;以及Banga (1995), “Therapeutic peptides and proteins: formulation, processing, and delivery systems,” CRC Press。在一些实施方案中,水溶液具有中性pH,例如介于例如6.5和8之间的pH (例如介于7和8之间,7和8也包括在内)。在一些实施方案中,水溶液具有约6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或8.0的pH。在一些实施方案中,水溶液具有大于(或等于) 6 (例如大于或等于6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8或7.9)但小于pH 8的pH。
可将编码C5结合多肽的核酸掺入基因构建体中,所述构建体将用作基因疗法方案的部分以递送可用来在细胞内表达和产生作用剂的核酸(参见下文)。可在任何治疗有效的载体中给予这类组分的表达构建体,所述载体例如能够体内将组分基因有效递送至细胞的任何制剂或组合物。方法包括将主题基因***病毒载体(包括重组反转录病毒、腺病毒、腺伴随病毒、慢病毒和单纯疱疹病毒-1 (HSV-1))或重组细菌或真核质粒。病毒载体可直接转染细胞;可借助例如阳离子脂质体(lipofectin)或衍生化(例如抗体缀合的)、聚赖氨酸缀合物、短杆菌肽S、人工病毒包膜或其它这类胞内载体,以及直接注射基因构建体或进行体内CaPO4沉淀(参见例如WO04/060407),来递送质粒DNA。(另参见下文的“离体方法”)。合适的反转录病毒的实例包括本领域技术人员已知的pLJ、pZIP、pWE和pEM (参见例如Eglitis等(1985) Science 230:1395-1398;Danos和Mulligan (1988) Proc Natl Acad Sci USA 85:6460-6464;Wilson等(1988) Proc Natl Acad Sci USA 85:3014-3018;Armentano等(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6141-6145;Huber等(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88:8039-8043;Ferry等(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88:8377-8381;Chowdhury等(1991) Science 254:1802-1805;van Beusechem等(1992) Proc Natl Acad Sci USA 89:7640-7644;Kay等(1992) Human Gene Therapy 3:641-647;Dai等(1992) Proc Natl Acad Sci USA 89:10892-10895;Hwu等(1993) J Immunol 150:4104-4115;美国专利号4,868,116和4,980,286;PCT公布号WO89/07136、WO89/02468、WO89/05345和WO92/07573)。另一个病毒基因递送***利用腺病毒衍生载体(参见例如Berkner等(1988) BioTechniques 6:616;Rosenfeld等(1991) Science 252:431-434;以及Rosenfeld等(1992) Cell 68:143-155)。来源于腺病毒毒株Ad 5型dl324或腺病毒的其它毒株(例如Ad2、Ad3、Ad7等)的合适腺病毒载体为本领域技术人员所知。可用于递送主题基因的又一个病毒载体***是腺伴随病毒(AAV)。参见例如Flotte等(1992) Am J Respir Cell Mol Biol 7:349-356;Samulski等(1989) J Virol 63:3822-3828;以及McLaughlin等(1989) J Virol 62:1963-1973。
在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽可与可用于治疗或预防受试者的补体相关病症(例如AP相关病症或CP相关病症)的一种或多种其它活性剂一起配制。用于治疗受试者的补体相关病症的其它作用剂将随待治疗的具体病症而变化,但是可包括而不限于抗高血压药(例如血管紧张素转化酶抑制剂) [用于治疗例如HELLP综合征]、抗凝血药、皮质甾类(例如***)或免疫抑制剂(例如长春新碱或环孢菌素A)。抗凝血药的实例包括例如华法林(Coumadin)、阿司匹林、肝素、苯茚二酮、磺达肝素(fondaparinux)、艾屈肝素(idraparinux)和凝血酶抑制剂(例如阿加曲班、来匹卢定、比伐卢定或达比加群)。本文所述C5结合多肽还可与用于治疗补体相关病症的纤维蛋白溶解剂(例如安克洛酶、ε-氨基己酸、抗纤维蛋白溶酶-a1、前列环素和去纤苷)一起配制。在一些实施方案中,C5结合多肽可与降脂剂(例如羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)一起配制。在一些实施方案中,C5结合多肽可与抗CD20药例如利妥昔单抗(Rituxan?;Biogen Idec,Cambridge,MA)一起配制或一起使用。在一些实施方案中,例如为了治疗RA,C5结合多肽可与英利昔单抗(Remicade?;Centocor,Inc)和甲氨蝶呤(Rheumatrex?,Trexall?)的一种或两种一起配制。在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽可与非甾体抗炎药(NSAID)一起配制。可获得许多不同的NSAIDS,一些NSAIDS不用处方,包括布洛芬(Advil?、Motrin?、Nuprin?)和奈普生(Alleve?),而许多其它NSAIDS可通过处方获得,包括美洛昔康(Mobic?)、依托度酸(Lodine?)、萘丁美酮(Relafen?)、舒林酸(Clinoril?)、tolementin (Tolectin?)、水杨酸胆碱镁(Trilasate?)、双氯芬酸(Cataflam?、Voltaren?、Arthrotec?)、二氟尼柳(Dolobid?)、吲哚美辛(indomethicin) (Indocin?)、酮洛芬(Orudis?、Oruvail?)、奥沙普秦(Daypro?)和吡罗昔康(Feldene?)。在一些实施方案中,可配制C5结合多肽与抗高血压药、抗癫痫药(例如硫酸镁)或抗血栓药一起使用。抗高血压药包括例如拉贝洛尔、肼屈嗪、硝苯地平、钙通道拮抗剂、***或硝普钠。(参见例如Mihu等(2007) J Gastrointestin Liver Dis 16(4):419-424)。抗血栓药包括例如肝素、抗凝血酶、前列环素或低剂量阿司匹林。
在一些实施方案中,可配制本文所述C5结合多肽用于与治疗肺部病症的至少一种其它活性剂一起给予(例如肺内给药)。至少一种活性剂可以是例如抗IgE抗体(例如奥马珠单抗)、抗IL-4抗体或抗IL-5抗体、抗IgE抑制剂(例如孟鲁司特钠)、拟交感神经药(例如沙丁胺醇)、抗生素(例如妥布霉素)、脱氧核糖核酸酶(例如阿法链道酶)、抗胆碱能药(例如异丙托溴铵)、皮质甾类(例如***)、β-肾上腺素受体激动剂、白三烯抑制剂(例如齐留通)、5-脂加氧酶抑制剂、PDE抑制剂、CD23拮抗剂、IL-13拮抗剂、细胞因子释放抑制剂、组胺H1受体拮抗剂、抗组胺、抗炎药(例如色甘酸钠)或组胺释放抑制剂。
在一些实施方案中,可配制本文所述C5结合多肽与用于治疗眼的补体相关病症的一种或多种其它治疗剂一起给药。这类其它治疗剂可为例如贝伐单抗或贝伐单抗的Fab片段或者雷珠单抗(两者皆由Roche Pharmaceuticals,Inc.销售)和培加他尼钠(Mucogen?;Pfizer,Inc)。这类药盒还可任选包括用于将C5结合多肽给予受试者的说明书。
在一些实施方案中,可配制本文所述C5结合多肽用于与静脉内γ球蛋白疗法(IVIG)、血浆除去法、血浆置换或血浆交换一起给予受试者。在一些实施方案中,可配制C5结合多肽以在肾移植之前、期间或之后使用。
当C5结合多肽待与第二种活性剂联用时,药剂可分别配制或配制在一起。例如,各种药物组合物例如可恰在给药前混合,并共同给予,或者可例如在相同时间或不同时间分别给予(参见下文)。
如上所述,可配制组合物,使得它包含治疗有效量的本文所述C5结合多肽。在一些实施方案中,可配制组合物以包含亚治疗量的C5结合多肽和亚治疗量的一种或多种其它活性剂,使得总的组分对于治疗或预防受试者的补体相关病症(例如替代补体途径相关补体病症或经典补体途径相关病症)是治疗有效的。用于测定作用剂(例如治疗性抗体)的治疗有效剂量的方法是本领域已知的,并描述于本文。
应用
C5结合多肽、其缀合物和前述任一种的组合物可用于多种诊断和治疗应用。例如,可检测标记的C5结合多肽可用于测定法中以检测生物样品存在的C5的存在情况或量。诊断测定中使用抗体的合适方法是本领域已知的,包括而不限于ELISA、荧光共振通量转移应用、蛋白质印迹和点印迹技术。参见例如Sambrook等,同上和Ausubel等,同上。
在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽可在经设计以鉴定用于治疗补体介导的病症的其它新的化合物的测定中用作阳性对照。例如,抑制末端补体形成和/或C5a产生的C5结合多肽可在鉴定减少或消除C5a产生或MAC形成的其它化合物(例如小分子、适体或抗体)的测定中用作阳性对照。
在一些实施方案中,本文所述小鼠C5结合多肽可在人疾病的小鼠模型中用作替代抗体。当人C5结合多肽(例如单链抗C5抗体)不与小鼠C5交叉反应和/或可能在向其给予人源化抗体的小鼠中引起抗人抗体应答时,这可能尤其有用。因此,希望研究C5结合多肽在治疗疾病(例如AMD、哮喘或RA)中的作用的研究人员可在所述疾病的合适小鼠模型中使用本文所述小鼠C5结合多肽。如果研究人员可使用小鼠C5结合多肽确立在疾病的小鼠模型中的功效,则该结果可确立使用人C5结合多肽在治疗人的疾病中的概念验证。
本文所述C5结合多肽还可用于下文详细说明的治疗方法。
治疗方法
上述组合物(例如本文所述的任何C5结合多肽或其药物组合物)尤其可用于治疗或预防受试者的多种补体相关病症(例如AP相关病症或CP相关病症)的方法。可使用部分取决于给药途径的多种方法,将组合物给予受试者,例如人类受试者。途径可为例如静脉内注射或输注(IV)、皮下注射(SC)、腹膜内(IP)注射、肺内注射、眼内注射、关节内注射或肌内注射(IM)。
在一些实施方案中,通过局部给药,将C5结合多肽治疗性地递送至受试者。本文所用“局部给药”或“局部递送”是指不依赖于组合物或作用剂通过血管***转运至其预期靶组织或部位的递送。例如,可通过注射或者植入组合物或作用剂或者通过注射或植入含有组合物或作用剂的装置来递送组合物。在靶组织或部位附近局部给药后,组合物或作用剂,或其一种或多种组分,可扩散到预期靶组织或部位。
在一些实施方案中,可将C5结合多肽局部给予关节(例如接合关节)。例如,在补体相关病症为关节炎的实施方案中,可将多肽直接给予关节(例如进入关节间隙)或关节附近。可向其局部给予C5结合多肽的关节内关节的实例包括例如髋、膝、肘、腕、胸骨锁骨、颞下颌、腕骨、跗骨、踝和遭受关节炎病况的任何其它关节。还可将C5结合多肽给予囊,例如肩峰囊、肱二头肌桡骨囊、尺桡囊、三角肌囊、髌下囊、坐骨囊和医学领域已知的任何其它囊。
在一些实施方案中,可将C5结合多肽局部给予眼,以例如治疗患有眼的补体相关病症(例如湿性或干性AMD)的患者。本文所用术语“眼”是指与眼有关的任何和所有解剖组织和结构。眼具有由3个截然不同的层组成的壁:外面的巩膜、中间的脉络膜层和里面的视网膜。晶状体后的腔室充满了称为玻璃体液的胶状液体。在眼后面是察觉光的视网膜。角膜是光透射组织,其将图像传送至眼后部。角膜包括一种用于将药物渗入眼的途径。与眼有关的其它解剖组织结构包括泪液引流***。与眼有关的其它解剖组织结构包括泪液引流***,其包括分泌***、分配***和******。分泌***包含受眨眼和由泪液蒸发所致温度变化刺激的分泌腺,以及具有传出副交感神经供应和因响应身体或情绪刺激分泌泪液的反射分泌腺。分配***包括眼睑和睁眼的眼睑边缘周围的泪液弯液面,其通过眨眼在眼表面上分散泪液,因此减少干燥区域形成。
在一些实施方案中,将C5结合多肽给予眼后房。在一些实施方案中,玻璃体内给予C5结合多肽。在一些实施方案中,跨巩膜给予C5结合多肽。
在一些实施方案中,例如在用于治疗或预防补体相关肺部病症(例如COPD或哮喘)的实施方案中,还可通过肺将本文所述C5结合多肽给予受试者。可通过吸入实现经肺药物递送,且本文通过吸入的给药可以经口腔和/或经鼻。用于经肺递送的药物装置的实例包括定量吸入器、干粉吸入器(DPI)和喷雾器。例如,可通过干粉吸入器将C5结合多肽给予受试者的肺部。这些吸入器是无抛射剂的装置,其将可分散的稳定干粉制剂递送至肺部。干粉吸入器是医学领域众所周知的,包括而不限于:TurboHaler? (AstraZeneca;London,England);AIR?吸入器(Alkermes?;Cambridge,Massachusetts);Rotahaler? (GlaxoSmithKline;London,England)和Eclipse? (Sanofi-Aventis;Paris,France)。另参见例如PCT公布号WO 04/026380、WO 04/024156和WO 01/78693。DPI装置已用于经肺给予多肽例如胰岛素和生长激素。在一些实施方案中,可通过定量吸入器肺内给予本文所述C5结合多肽。这些吸入器依靠抛射剂将离散剂量的化合物递送至肺部。通过定量吸入器给予的化合物的实例包括例如Astovent? (Boehringer-Ingelheim;Ridgefield,Connecticut)和Flovent? (GlaxoSmithKline)。另参见例如美国专利号6,170,717、5,447,150和6,095,141。
在一些实施方案中,可通过喷雾器将C5结合多肽给予受试者的肺部。喷雾器利用压缩空气以递送作为液化气溶胶或薄雾的化合物。喷雾器可为例如喷射式雾化器(例如气体或液体喷射式雾化器)或超声波喷雾器。例如美国专利申请公布号20050271660和20090110679中给出了其它装置和肺内给药方法,所述专利申请各自的公开内容都通过引用以其整体结合到本文中。
在一些实施方案中,通过肺内给药将本文所述C5结合多肽给予有需要的受试者。例如,可通过喷雾器或吸入器将一种或多种C5结合多肽递送至患有补体相关肺部病症例如哮喘或COPD的受试者(例如人)。
要理解在一些实施方案中,可全身给予本文所述的一种或多种C5结合多肽用于治疗例如RA、湿性或干性AMD、哮喘和/或COPD。
本文所述C5结合多肽的合适剂量(所述剂量能够治疗或预防受试者的补体相关病症)可取决于多种因素,包括例如待治疗的受试者的年龄、性别和体重以及所使用的具体抑制剂化合物。例如,与治疗较年轻受试者所需要的C5结合多肽的剂量相比,治疗患RA的年长受试者可能需要不同剂量的C5结合多肽。影响给予受试者的剂量的其它因素包括例如补体相关病症的类型或严重程度。例如,与患有AMD的受试者相比,患有RA的受试者可能需要给予不同剂量的C5结合多肽。其它因素可包括例如同时或之前困扰受试者的其它医学病症、受试者的一般健康状况、受试者的遗传素因、饮食、给药时间、***率、药物组合和给予受试者的任何其它额外的治疗剂。还要了解,用于任何具体受试者的特定剂量和治疗方案将取决于治疗医学从业人员(例如医生或护士)的判断。
可按固定剂量,或以毫克/公斤(mg/kg)剂量给予本文所述抗体。在一些实施方案中,还可以选择剂量以降低或避免产生针对组合物中的一种或多种有活性的抗体的抗体或者其它宿主免疫应答。虽绝无意限制,但抗体的示例性剂量包括例如1-100 μg/kg、0.5-50 μg/kg、0.1-100 μg/kg、0.5-25 μg/kg、1-20 μg/kg和1-10 μg/kg、1-100 mg/kg、0.5-50 mg/kg、0.1-100 mg/kg、0.5-25 mg/kg、1-20 mg/kg和1-10 mg/kg。本文所述抗体的示例性剂量包括而不限于0.1 μg/kg、0.5 μg/kg、1.0 μg/kg、2.0 μg/kg、4 μg/kg和8 μg/kg、0.1 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、4 mg/kg和8 mg/kg。
药物组合物可包括治疗有效量的本文所述抗体。本领域普通技术人员可部分根据所给予的抗体的作用或抗体和一种或多种其它活性剂(如果使用不止一种作用剂的话)的联合作用,容易地确定这类有效量。本文所述抗体的治疗有效量还可根据以下因素而变化:例如个体的疾病状态、年龄、性别和体重及抗体(和一种或多种其它活性剂)在个体中引起所需反应(例如,改善至少一个病况参数,例如改善补体相关病症的至少一种症状)的能力。例如,治疗有效量的C5结合多肽可抑制(降低具体病症和/或本领域已知或本文描述的具体病症的任一种症状的严重程度或消除其发生)和/或预防具体病症和/或本领域已知或本文描述的具体病症的任一种症状。治疗有效量还是其中组合物的治疗有益作用超过其任何毒性作用或有害作用的量。
可在例如I期剂量递增研究中,对本文所述的任何C5结合多肽的合适人用剂量进行进一步评价。参见例如van Gurp等(2008) Am J Transplantation 8(8):1711-1718;Hanouska等(2007) Clin Cancer Res 13(2,第1部分):523-531;以及Hetherington等(2006) Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50(10):3499-3500。
虽绝无意限制,但用于单链抗体例如单链抗C5抗体(其抑制C5的切割)的给予的示例性方法描述于例如Granger等(2003) Circulation 108:1184;Haverich等(2006) Ann Thorac Surg 82:486-492;和Testa等(2008) J Thorac Cardiovasc Surg 136(4):884-893。
术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”或本文所用类似术语欲指可引起所需生物学或医学反应(例如改善补体相关病症的一种或多种症状)的作用剂的量。在一些实施方案中,本文所述组合物含有治疗有效量的C5结合多肽。在一些实施方案中,组合物含有本文所述的任何C5结合多肽和一种或多种(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11种或更多种)其它治疗剂,使得组合物作为整体是治疗有效的。例如,组合物可含有本文所述C5结合多肽和免疫抑制剂,其中所述多肽和免疫抑制剂各自处于在组合时对治疗或预防受试者的补体相关病症治疗有效的浓度。
这类组合物的毒性和治疗效能可通过已知药学方法在细胞培养物或实验动物(例如本文所述任何补体相关病症的动物模型)中确定。可采用这些方法以例如测定LD50 (使50%群体致死的剂量)和ED50 (50%群体中治疗有效的剂量)。毒性作用和治疗作用间的剂量比率为治疗指数,它可表示为LD50/ED50之比。优选具有高治疗指数的C5结合多肽。虽然可以使用具有毒副作用的组合物,但是应小心设计将这类化合物靶向受累组织部位的递送***并且使对正常细胞的潜在损害降到最低从而减轻副作用。
获自细胞培养测定和动物研究的数据可用来配制各种人用剂量。这类抗体的剂量一般在C5结合多肽的循环浓度的范围内,所述范围包括几乎没有或没有毒性的ED50。剂量可在该范围内变化,这取决于所采用的剂型和所利用的给药途径。对于按本文所述使用的C5结合多肽(例如用于治疗或预防补体相关病症),治疗有效剂量最初可从细胞培养测定中估算。可在动物模型中配制剂量以实现循环血浆浓度范围,其包括在细胞培养中测定的IC50 (即实现症状半最大抑制的试验化合物浓度)。这类信息可用来更准确地测定在人中的有用剂量。可通过例如高效液体层析法或ELISA测量血浆中的水平。
在一些实施方案中,所述方法可结合补体相关病症的其它疗法进行。例如,可在血浆除去法、IVIG疗法、血浆置换法或血浆交换的同时、之前或之后将组合物给予受试者。参见例如Appel等(2005) J Am Soc Nephrol 16:1392-1404。在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽不与IVIG联合给予。在一些实施方案中,可在肾移植的同时、之前或之后将组合物给予受试者。
本文所用“受试者”可以是任何哺乳动物。例如受试者可以是人、非人灵长类动物(例如猴、狒狒或黑猩猩)、马、牛、猪、绵羊、山羊、狗、猫、兔、豚鼠、沙鼠、仓鼠、大鼠或小鼠。在一些实施方案中,受试者是婴幼儿(例如人婴幼儿)。
本文所用“需要预防”、“需要治疗”或“有需要”的受试者是指根据合适医学从业人员(例如在人的情况下为医生、护士或执业护士;在非人哺乳动物的情况下为兽医)的判断,可合理地获益于给定治疗(例如用包含C5结合多肽的组合物治疗)的受试者。
如上所述,本文所述C5结合多肽可用于治疗多种补体相关病症例如AP相关病症和/或CP相关病症。这类病症包括而不限于类风湿性关节炎(RA);抗磷脂抗体综合征;狼疮肾炎;肺部病症;缺血再灌注损伤;非典型溶血性***综合征(aHUS);典型或感染性溶血性***综合征(因此);致密沉积物病(DDD);阵发性夜间血红蛋白尿(PNH);视神经脊髓炎(NMO);多灶性运动神经病(MMN);多发性硬化(MS);黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性(AMD));溶血、肝酶升高和低血小板(HELLP)综合征;血栓性血小板减少性紫癜(TTP);自发性胎儿丢失;微量免疫性血管炎;大疱性表皮松解症;复发性胎儿丢失和创伤性脑损伤。(参见例如Holers (2008) Immunological Reviews 223:300-316和Holers和Thurman (2004) Molecular Immunology 41:147-152)。在一些实施方案中,补体相关病症是补体相关血管病症例如但不限于心血管病症、心肌炎、脑血管病症、外周(例如肌骨髓)血管病症、肾血管病症、肠系膜/肠血管病症、移植物和/或再植物的血管重建、血管炎、亨诺赫-舍恩莱因紫癜肾炎(Henoch-Sch?nlein purpura nephritis)、***性红斑狼疮相关血管炎、类风湿性关节炎伴发血管炎、免疫复合物血管炎、无脉症(Takayasu’s disease)、扩张性心肌病、糖尿病性血管病、川畸病(Kawasaki’s disease) (动脉炎)、静脉气体栓塞(VGE)以及支架安置术、旋转经皮腔内斑块旋切术(rotational atherectomy)和经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)后的再狭窄。(参见例如美国专利申请公布号20070172483)。其它补体相关病症包括而不限于MG、CAD、皮肌炎、格雷夫斯病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、格-巴综合征(Guillain-Barré Syndrome)、德戈斯病、移植排斥(例如移植排斥)、全身炎症反应脓毒症、败血症性休克、脊髓损伤、肾小球性肾炎、桥本甲状腺炎、I型糖尿病、银屑病、天疱疮、自身免疫性溶血性贫血 (AIHA)、特发性血小板减少性紫癜 (ITP)、肺出血肾炎综合征、抗磷脂综合征(APS)和灾难性APS (CAPS)。肺部病症包括例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、肺纤维化、支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎和结节病。例如美国专利申请公布号20050271660中给出了可使用本文所述组合物和方法治疗或预防的其它肺部病症。在一些实施方案中,本文所述C5结合多肽可用于治疗血栓性微血管病(TMA),例如与补体相关病症(例如本文所述任何补体相关病症)有关的TMA的方法中。
本文所用“有发生补体相关病症的风险” (例如AP相关病症或CP相关病症)的受试者是有发生所述病症的一个或多个(例如2、3、4、5、6、7或8或更多个)风险因子的受试者。风险因子可随具体的补体相关病症而变化,但却是医学领域众所周知的。例如,发生DDD的风险因子包括例如发生该病况的遗传素因,即该病况的家族史或发生该病况的遗传素因,例如编码补体因子H (CFH)、补体因子H相关5 (CFHR5)和/或补体成分C3 (C3)的基因中的一个或多个突变。这类DDD相关突变以及用于测定受试者是否携带一个或多个突变的方法是本领域已知的,描述于例如Licht等(2006) Kidney Int 70:42-50;Zipfel等(2006) “The role of complement in membranoproliferative glomerulonephritis (膜性增生性肾小球性肾炎中补体的作用)”,载于:Complement and Kidney Disease,Springer,Berlin,第199-221页;Ault等(1997) J Biol Chem 272:25168-75;Abrera-Abeleda等(2006) J Med Genet 43:582-589;Poznansky等(1989) J Immunol 143:1254-1258;Jansen等(1998) Kidney Int 53:331-349;以及Hegasy等(2002) Am J Pathol 161:2027-2034。因此,有发生DDD的风险的人可为例如编码CFH的基因中具有一个或多个DDD相关突变的人或有发生该疾病的家族史的人。
TTP的风险因子是医学领域众所周知的,包括例如发生该病况的遗传素因,即该病况的家族史或发生该病况的遗传素因,例如ADAMTS13基因中的一个或多个突变。有关与TTP有关的ADAMTS13突变的详细综述参见例如Levy等(2001) Nature 413:488-494;Kokame等(2004) Semin Hematol 41:34-40;Licht等(2004) Kidney Int 66:955-958;以及Noris等(2005) J Am Soc Nephrol 16:1177-1183。TTP的风险因子还包括已知促成TTP或TTP复发的那些条件或作用剂,例如但不限于癌症、细菌感染(例如巴尔通氏体菌种(Bartonella sp.)感染)、病毒感染(例如HIV和卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)病毒)、妊娠或手术。参见例如Avery等(1998) Am J Hematol 58:148-149和Tsai,同上。TTP或TTP复发也与使用某些治疗剂(药物)有关,包括例如噻氯匹定、FK506、皮质甾类、他莫昔芬或环孢菌素A (参见例如Gordon等(1997) Sem Hematol 34(2):140-147)。在下文中,TTP的这类表现形式适当时可称为例如“感染相关TTP”、“妊娠相关TTP”或“药物相关TTP”。因此,有发生TTP风险的人可为例如在ADAMTS13基因中具有一个或多个TTP相关突变的人。有发生TTP复发形式的风险的人可为例如已患有TTP和患有感染、妊娠中或手术中的人。
aHUS的风险因子是医学领域众所周知的,包括例如发生该病况的遗传素因,即该病况的家族史或发生该病况的遗传素因,例如补体因子H (CFH)、膜辅因子蛋白(MCP;CD46)、C4b结合蛋白、补体因子B (CFB)或补体因子I (CFI)中的一个或多个突变。(参见例如Warwicker等(1998) Kidney Int 53:836-844;Richards等(2001) Am J Hum Genet 68:485-490;Caprioli等(2001) Am Soc Nephrol 12:297-307;Neuman等(2003) J Med Genet 40:676-681;Richards等(2006) Proc Natl Acad Sci USA 100:12966-12971;Fremeaux-Bacchi等(2005) J Am Soc Nephrol 17:2017-2025;Esparza-Gordillo等(2005) Hum Mol Genet 14:703-712;Goicoechea de Jorge等(2007) Proc Natl Acad Sci USA 104(1):240-245;Blom等(2008) J Immunol 180(9):6385-91;以及Fremeaux-Bacchi等(2004) J Med Genet 41:e84)。(另参见Kavanagh等(2006),同上)。风险因子还包括例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)感染、妊娠、癌症、暴露于抗癌药(例如奎宁、丝裂霉素C、顺铂或博来霉素)、暴露于免疫治疗剂(例如环孢菌素、OKT3、或干扰素)、暴露于抗血小板药(例如噻氯匹定或氯吡格雷)、HIV感染、移植术、自身免疫病及甲基丙二酸尿症合并同型胱氨酸尿症(cblC)。参见例如Constantinescu等(2004) Am J Kidney Dis 43:976-982;George (2003) Curr Opin Hematol 10:339-344;Gottschall等(1994) Am J Hematol 47:283-289;Valavaara等(1985) Cancer 55:47-50;Miralbell等(1996) J Clin Oncol 14:579-585;Dragon-Durey等(2005) J Am Soc Nephrol 16:555-63;以及Becker等(2004) Clin Infect Dis 39:S267-S275。
HELLP的风险因子是医学领域众所周知的,包括例如多胎妊娠、母亲年龄超过25岁、高加索人种、先兆子痫复发或既往妊娠中的HELLP和不良妊娠结局史。(参见例如Sahin等(2001) Nagoya Med J 44(3):145-152;Sullivan等(1994) Am J Obstet Gynecol 171:940-943;以及Padden等(1999) Am Fam Physician 60(3):829-836)。例如,在第一次妊娠期间发生先兆子痫的妊娠高加索女性可为在第二次妊娠期间或之后有发生HELLP综合征风险的人。
CAD的风险因子是医学领域众所周知的,包括例如已知促成CAD或CAD复发的条件或作用剂,例如但不限于赘生物或感染(例如细菌和病毒感染)。已知与发生CAD有关的条件包括例如HIV感染(和AIDS)、丙型肝炎感染、肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia)感染、EB病毒(EBV)感染、巨细胞病毒(CMV)感染、风疹或传染性单核细胞增多症。与CAD有关的赘生物包括而不限于非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)。在下文中,CAD的这类表现形式在适当时可称为例如“感染相关CAD”或“赘生物相关CAD”。因此,有发生CAD风险的人可能是例如患有HIV感染、风疹或淋巴瘤的人。另参见例如Gertz (2006) Hematology 1:19-23;Horwitz等(1977) Blood 50:195-202;Finland和Barnes (1958) AMA Arch Intern Med 191:462-466;Wang等(2004) Acta Paediatr Taiwan 45:293-295;Michaux等(1998) Ann Hematol 76:201-204;以及Chang等(2004) Cancer Genet Cytogenet 152:66-69。
重症肌无力(MG)的风险因子是医学领域众所周知的,包括例如发生该病况的遗传素因,即该病况的家族史或发生该病况(例如家族性MG)的遗传素因。例如,某些HLA类型与发生MG的风险增加有关。MG的风险因子包括摄取或暴露于某些MG诱发性药物,例如但不限于D-青霉胺。参见例如Drosos等(1993) Clin Exp Rheumatol 11(4):387-91和Kaeser等(1984) Acta Neurol Scand Suppl 100:39-47。由于MG可为间歇性的,之前经历过MG的一种或多种症状的受试者可能有复发风险。因此,有发生MG风险的人可能是例如具有MG家族史的人和/或已摄入或被给予MG诱发性药物(例如D-青霉胺)的人。
本文所用的“有发生CAPS风险”的受试者是有发生该病症的一个或多个(例如2、3、4、5、6、7或8或更多个)风险因子的受试者。约60%的CAPS发病率之前为促成事件,例如感染。因此,CAPS的风险因子包括已知促成CAPS的那些病况,例如但不限于某些癌症(例如胃癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、腺癌和肺癌)、妊娠、产褥期、移植术、原发性APS、类风湿性关节炎(RA)、***性红斑狼疮(SLE)、手术(例如眼手术)和某些感染。感染包括例如细小病毒B19感染和丙型肝炎感染。在下文中,CAPS的这类表现形式可称为例如“癌症相关CAPS”、“移植术相关CAPS”、“RA相关CAPS”、“感染相关CAPS”或“SLE相关CAPS”。参见例如Soltész等(2000) Haematologia (Budep) 30(4):303-311;Ideguchi等(2007) Lupus 16(1):59-64;Manner等(2008) Am J Med Sci 335(5):394-7;Miesbach等(2006) Autoimmune Rev 6(2):94-7;Gómez-Puerta等(2006) Autoimmune Rev 6(2):85-8;Gómez-Puerta等(2006) Semin Arthritis Rheum 35(5):322-32;Kasamon等(2005) Haematologia 90(3):50-53;Atherson等(1998) Medicine 77(3):195-207;以及Canpolat等(2008) Clin Pediatr 47(6):593-7。因此,有发生CAPS风险的人可能是例如患有原发性CAPS和/或已知与CAPS有关的癌症的人。
根据上文清楚的是,“有发生补体相关病症” (例如AP相关病症或CP相关病症)的受试者并非目标种类中的所有受试者。
“疑似患有补体相关病症” (例如替代补体途径相关病症)的受试者是具有该疾病的一种或多种(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多种)症状的受试者。这些病症的症状将随具体病症而变化,但是医学领域技术人员已知的。例如,DDD的症状包括例如:血尿和蛋白尿的一种或两种;急性肾炎综合征;玻璃疣发生和/或视力缺损;获得性部分性脂质营养不良及其并发症;以及血清C3肾炎因子(C3NeF)、针对C3bBb的自身抗体、替代补体途径的C3转化酶的存在。(参见例如Appel等(2005),同上)。aHUS的症状包括例如重度高血压、蛋白尿、***、嗜眠/疲倦、易怒、血小板减少、微血管病性溶血性贫血和肾功能受损(例如急性肾衰竭)。TTP的症状包括例如微血栓、血小板减少、发热、ADAMTS13金属性质酶表达或活性低下、起伏性中枢神经***异常、肾衰竭、微血管病性溶血性贫血、瘀伤、紫癜、恶心和呕吐(例如因GI道缺血或中枢神经***混乱所致)、因心脏缺血所致胸痛、癫痫发作及肌肉和关节疼痛。RA的症状可包括例如僵硬、肿胀、疲倦、贫血、体重减轻、发热和时常的致残疼痛(crippling pain)。类风湿性关节炎的一些普遍症状包括持续1小时或更久的睡醒后关节僵硬、特定指或腕关节肿胀、关节周围软组织肿胀和关节两侧肿胀。肿胀可伴发或不伴发疼痛,并且可逐步恶化或者在进展前保持原状达数年。HELLP的症状是医学领域已知的,包括例如不适、上腹痛、恶心、呕吐、头痛、右上腹疼痛、高血压、蛋白尿、视力模糊、胃肠出血、低血糖症、感觉异常、肝酶升高/肝损伤、贫血(溶血性贫血)和血小板计数低、其任一种与妊娠或最近妊娠的组合。(参见例如Tomsen (1995) Am J Obstet Gynecol 172:1876-1890;Sibai (1986) Am J Obstet Gynecol 162:311-316;以及Padden (1999),同上)。PNH的症状包括例如溶血性贫血(红细胞数减少)、血红蛋白尿(睡眠后尿液中血红蛋白的存在特别明显)和血红蛋白血症(血流中存在血红蛋白)。已知PNH受累受试者会突然发作,其在本文定义为暗色尿、咽下困难、疲倦、***功能障碍、血栓形成和复发性腹痛的发生。
CAPS的症状是医学领域众所周知的,包括例如多发性小血管闭塞的组织病理学证据;存在抗磷脂抗体(通常以高效价存在)、血管血栓形成、重度多器官功能障碍、恶性高血压、急性呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血、微血管病性溶血性贫血、裂细胞和血小板减少。CAPS可与APS区别开来,因为CAPS患者一般存在重度多器官功能障碍或衰竭,其特征是主要累及实质器官(parenchymal organ)的快速弥散性小血管缺血和血栓形成。相比之下,APS与单一静脉或动脉中到大血管闭塞有关。MG的症状包括例如易疲劳性和多种肌肉衰弱相关病况,包括:下垂(一眼或两眼)、复视、步态不稳、面部表情抑郁或扭曲和咀嚼、说话或吞咽困难。在某些情况下,受试者可存在呼吸肌部分或完全麻痹。CAD的症状包括例如疼痛、发热、苍白、贫血、流向肢端的血液减少(例如伴有坏疽)和肾疾病或急性肾衰竭。在一些实施方案中,症状可在暴露于寒冷温度后出现。
从上文清楚的是,“疑似患有补体相关病症”的受试者并非目标种类内的所有受试者。
在一些实施方案中,所述方法可包括将受试者鉴定为患有、疑似患有补体相关病症或有发生补体相关病症的风险的受试者。用于鉴定受试者的合适方法是本领域已知的。例如用于测定人类受试者是否在CFH、CFHR5或C3基因中具有DDD相关突变的合适方法(例如测序技术或使用微阵列)描述于例如Licht等(2006) Kidney Int 70:42-50;Zipfel等(2006),同上;Ault等(1997) J Biol Chem 272:25168-75;Abrera-Abeleda等(2006) J Med Genet 43:582-589;Poznansky等(1989) J Immunol 143:1254-1258;Jansen等(1998) Kidney Int 53:331-349;以及Hegasy等(2002) Am J Pathol 161:2027-2034。用于检测特有的DDD相关电子致密沉积物的存在情况的方法也是本领域众所周知的。例如,医学从业人员可从患者的肾中获得组织活检,并对组织进行电子显微镜术。医学从业人员还可通过使用抗C3抗体检测C3的存在情况的免疫荧光和/或通过确定是否有膜性增生性肾小球性肾炎的光学显微镜术,来检查组织。参见例如Walker等(2007) Mod Pathol 20:605-616和Habib等(1975) Kidney Int 7:204-215。在一些实施方案中,将受试者鉴定为患有DDD的受试者可包括针对C3NeF的存在情况测定血液样品。用于检测血液中C3NeF的存在情况的方法描述于例如Schwertz等(2001) Pediatr Allergy Immunol 12:166-172。
在一些实施方案中,医学从业人员可确定受试者血清中是否有补体活化增加。补体活化增加的标记包括例如CH50减少、C3减少和C3dg/C3d提高。参见例如Appel等(2005),同上。在一些实施方案中,医学从业人员可针对发生玻璃疣和/或其它视觉病理(例如AMD)的证据检查受试者的眼。例如,医学从业人员可利用视网膜功能测验,例如但不限于暗适应、视网膜电图描记术和眼动电描记法(参见例如Colville等(2003) Am J Kidney Dis 42:E2-5)。
用于将受试者鉴定为患有、疑似患有TTP或有发生TTP风险的受试者的方法也是本领域已知的。例如,Miyata等人描述了用于测量获自受试者的生物样品的ADAMTS13活性的多种测定法(Curr Opin Hematol (2007) 14(3):277-283)。合适的ADAMTS13活性测定法以及人类受试者的ADAMTS13活性的表型正常范围描述于例如Tsai (2003) J Am Soc Nephrol 14:1072-1081;Furlan等(1998) New Engl J Med 339:1578-1584;Matsumoto等(2004) Blood 103:1305-1310;以及Mori等(2002) Transfusion 42:572-580。用于检测获自受试者的生物样品中的ADAMTS13抑制剂(例如与ADAMTS13结合的自身抗体)的存在情况的方法是本领域已知的。例如,可将患者血清样品与未患TTP的受试者的血清样品混合以检测抗ADAMTS13抗体的存在情况。在另一个实例中,免疫球蛋白蛋白质可自患者血清中分离,并且体外用于ADAMTS13活性测定法以测定抗ADAMTS13抗体是否存在。参见例如Dong等(2008) Am J Hematol 83(10):815-817。在一些实施方案中,可通过评价患者是否携带ADAMTS13基因的一个或多个突变,来确定发生TTP的风险。用于检测ADAMTS13基因中的突变的合适方法(例如核酸阵列或DNA测序)是本领域已知的,描述于例如Levy等,同上;Kokame等,同上;Licht等,同上;以及Noris等,同上。
另外,用于鉴定受试者为患有、疑似患有aHUS或有发生aHUS风险的受试者的方法是本领域已知的。例如,可以进行实验室试验以确定人类受试者是否患有血小板减少、微血管病性溶血性贫血或急性肾功能不全。医学专业人员可按以下的一个或多个来诊断血小板减少:(i)小于150,000/mm3 (例如小于60,000/mm3)的血小板计数;(ii)血小板存活时间缩短,反应在循环中血小板破坏增加;和(iii)在外周涂片(peripheral smear)中观察到巨大的血小板,这与血小板生成的继发活化一致。医学专业人员可按以下一个或多个来诊断微血管病性溶血性贫血:(i)小于10 mg/dL (例如小于6.5 mg/dL)的血红蛋白浓度;(ii)血清乳酸脱氢酶(LDH)浓度增加(>460 U/L);(iii)高胆红素血、网状细胞增多、循环游离血红蛋白和触珠蛋白浓度低或未检出;和(iv)在外周涂片连同阴性Coombs试验中检出碎裂的红细胞(裂细胞)以及钝锯齿状红细胞或盔状细胞的典型方面。(参见例如Kaplan等(1992) “Hemolytic Uremic Syndrome and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura,” Informa Health Care (ISBN 0824786637)和Zipfel (2005) “Complement and Kidney Disease,” Springer (ISBN 3764371668))。
还可通过评价作为补体活化或调节异常的衡量的C3和C4的血液浓度,来鉴定受试者患有aHUS。另外,从前述公开内容清楚可见,可通过鉴定受试者带有与aHUS相关基因(例如CFI、CFB、CFH或MCP (同上))的一个或多个突变,将受试者鉴定为患有遗传性aHUS。用于检测基因突变的合适方法包括例如DNA测序和核酸阵列技术。(参见例如Breslin等(2006) Clin Am Soc Nephrol 1:88-99和Goicoechea de Jorge等(2007) Proc Natl Acad Sci USA 104:240-245)。
用于诊断受试者为患有、疑似患有RA或有发生RA风险的受试者的方法也是医学领域已知的。例如,医学从业人员可检查手、腕、足和膝的小关节以鉴定对称分布的炎症。从业人员还可进行多个试验以将其它类型的关节炎症(包括因感染或痛风所致关节炎)排除在外。另外,类风湿性关节炎与受累患者血液循环中的异常抗体有关。例如,称为“类风湿因子”的抗体存在于约80%的患者中。在另一个实例中,抗瓜氨酸抗体存在于患类风湿性关节炎的许多患者中,因此在评价患有不明关节炎症的患者时,可用于诊断类风湿性关节炎。参见例如van Venrooij等(2008) Ann NY Acad Sci 1143:268-285和Habib等(2007) Immunol Invest 37(8):849-857。称为“抗核抗体” (ANA)的另一种抗体也常常存在于类风湿性关节炎患者中。参见例如Benucci等(2008) Clin Rheumatol 27(1):91-95;Julkunen等(2005) Scan J Rheumatol 34(2):122-124;以及Miyawaki等(2005) J Rheumatol 32(8):1488-1494。
医学从业人员还可检查红细胞沉降速率以助于诊断受试者的RA。沉降速率可用作关节炎症的粗略度量,通常在疾病突发期间较快,在缓解期间较慢。可用于测量存在于体内的炎症程度的另一项血液试验是C-反应性蛋白。
此外,关节X射线也可用来诊断受试者患有类风湿性关节炎。随着RA进展,X射线可显示关节中类风湿性关节炎典型的骨侵蚀。关节X射线还可有助于监测疾病和关节损伤随时间推移的进展。骨扫描,一种放射性试验方法,可显示发炎关节。
用于鉴定受试者为患有、疑似患有HELLP或有发生HELLP风险的受试者的方法是医学领域已知的。HELLP综合征的标志症状包括溶血、肝酶升高和血小板计数低。因此,可对受试者的血液进行多项试验以测定血液中的溶血水平、多种肝酶中的任一种的浓度和血小板水平。例如,裂细胞的存在和/或游离血红蛋白、胆红素或血清LDH水平升高是血管内溶血的指示。常规实验室测试可用于测定血小板计数以及肝酶例如但不限于天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)的血液水平。用于鉴定受试者患有HELLP综合征的合适方法还描述于例如Sibai等(1993),同上;Martin等(1990),同上;Padden (1999),同上;以及Gleicher和Buttino (1998) “Principles & Practice of Medical Therapy in Pregnancy,” 第3版,Appleton & Lange (ISBN 083857677X)。
用于鉴定受试者患有、疑似患有PNH或有发生PNH风险的方法是医学领域已知的。溶血的实验室评价通常包括血液学试验、血清学试验和尿检。血液学试验包括检查血液涂片的红细胞(RBC)形态异常和测量全血中的网织红细胞计数(以测定RBC丧失的骨髓代偿)。血清学试验包括作为溶血的直接衡量的乳酸脱氢酶(LDH;广泛进行)和游离血红蛋白(未广泛进行)。在其它器官没有组织损伤时,LDH水平可用于诊断和监测溶血患者。其它血清学试验包括分别作为分解产物或清除储备力(scavenging reserve)的衡量的胆红素或触珠蛋白。尿检包括胆红素、含铁血黄素和游离血红蛋白,一般用来测量溶血的总体严重程度和用于鉴别溶血的血管内与血管外病因而不是日常溶血监测。此外,通常进行RBC数、RBC血红蛋白和血细胞比容测定以确定任何伴发贫血的程度。
用于鉴定受试者患有MG的合适方法可以是定性的或定量的。例如,医学从业人员可利用身体检查来检查受试者运动功能的状态。其它定性的试验包括例如冰袋试验,其中将冰袋用在受试者眼部(眼MG的情况下)以确定一种或多种症状(例如下垂)通过冷冻是否得到改善(参见例如Sethi等(1987) Neurology 37(8):1383-1385)。其它试验包括例如“睡眠试验”,该试验以在试验后MG症状改善的趋势为基础。在一些实施方案中,医学从业人员可采用定量或半定量试验以确定受试者是否患有、疑似患有MG或有发生MG的风险。例如,医学从业人员可进行试验以检测获自受试者的血清样品中MG相关自身抗体的存在情况或量。MG相关自身抗体包括例如与乙酰胆碱受体(AChR)、肌肉特异性受体酪氨酸激酶(MuSK)和/或条纹蛋白(striational protein)结合并调节其活性的抗体。(参见例如Conti-Fine等(2006),同上)。可用于检测生物样品中MG相关抗体的存在情况或量的合适测定法是本领域已知的,描述于例如Hoch等(2001) Nat Med 7:365-368;Vincent等(2004) Semin Neurol 24:125-133;McConville等(2004) Ann Neurol 55:580-584;Boneva等(2006) J Neuroimmunol 177:119-131;以及Romi等(2005) Arch Neurol 62:442-446。
用于诊断MG的其它方法包括例如电反应诊断试验(例如单纤维肌电描记术)和Tensilon (或滕喜隆)试验,它包括给受试者注射乙酰胆碱酯酶抑制剂滕喜隆并监测受试者一种或多种症状的改善。参见例如Pascuzzi (2003) Semin Neurol 23(1):83-88;Katirji等(2002) Neurol Clin 20:557-586;以及“Guidelines in Electrodiagnostic Medicine. American Association of Electrodiagnostic Medicine (电反应诊断医学指南。美国电反应诊断医学协会),” Muscle Nerve 15:229-253。
可采用检测与红细胞上的I抗原结合的凝集性自身抗体的存在情况或量(效价)的测定,来鉴定受试者患有CAD。所述抗体可以是单克隆的(例如单克隆IgM或IgA)或多克隆的。用于检测这些抗体的合适方法描述于例如Christenson和Dacie (1957) Br J Haematol 3:153-164和Christenson等(1957) Br J Haematol 3:262-275。还可采用全血细胞计数(CBC)、尿分析、生化研究和测试血液溶血的Coombs试验中的一个或多个,来诊断受试者患有CAD。例如,生化研究可用于检测乳糖酶脱氢酶水平升高、非结合胆红素水平升高、触珠蛋白水平低下和/或游离血浆血红蛋白的存在情况,所有这些都可以表明急性溶血。可用于检测CAD的其它试验包括检测血清中的补体水平。例如,由溶血急性期期间的消耗所致,CAD中所测量的血浆补体水平(例如C2、C3和C4)降低。
与aHUS不同,典型(或感染性) HUS常常可通过腹泻的前驱症状(常常在性质上有血) (其因受产志贺菌毒素的微生物感染所致)而加以鉴定。当在个体粪便中检测出志贺菌毒素和/或抗志贺菌毒素的血清抗体或LPS时,可将受试者鉴定为患有典型HUS。用于检测抗志贺菌毒素抗体或LPS的合适方法是本领域已知的。例如,用于检测人中与志贺菌毒素Stx1和Stx2或LPS结合的抗体的方法描述于例如Ludwig等(2001) J Clin Microbiol 39(6):2272-2279。
在一些实施方案中,可将本文所述C5结合多肽作为单一疗法给予受试者。或者,如上所述,可将抗体作为与另一治疗的联合疗法给予受试者,所述另一治疗例如用于DDD、TTP、湿性或干性AMD、aHUS、PNH、RA、HELLP、MG、CAD、CAPS、tHUS、哮喘、COPD或任何其它本领域已知或描述于本文中的补体相关病症的另一种治疗。例如,联合疗法可包括给予受试者(例如人患者)一种或多种其它作用剂剂(例如抗凝血药、抗高血压药或皮质甾类),所述作用剂为患有DDD或有发生DDD的风险的受试者提供治疗益处。在一些实施方案中,联合疗法可包括给予受试者(例如人患者) C5结合多肽和免疫抑制剂例如Remicade?以用于治疗RA。在一些实施方案中,同时给予C5结合多肽和一种或多种其它活性剂。在实施方案中,首先给予C5结合多肽,然后给予一种或多种其它活性剂。在一些实施方案中,首先给予一种或多种其它活性剂,然后给予C5结合多肽。
本文所述C5结合多肽可代替或加强之前或现行给予的疗法。例如,在用C5结合多肽治疗时,一种或多种其它活性剂的给予可终止或减少,例如以较低水平给予。在一些实施方案中,可维持之前疗法的给予。在一些实施方案中,可维持之前疗法,直到C5结合多肽的水平达到足以提供治疗作用的水平。两种疗法可组合给予。
本文所定义的监测受试者(例如人患者)的补体相关病症的改善意指针对疾病参数的变化对受试者进行评价,所述疾病参数的变化例如疾病的一种或多种症状的改善(例如肺部病症的一种或多种症状的改善)。这类症状包括本领域已知的和/或本文描述的补体相关病症的任何症状。在一些实施方案中,在给药后至少1小时例如至少2、4、6、8、12、24或48小时或至少1天、2天、4天、10天、13天、20天或更久或至少1周、2周、4周、10周、13周、20周或更久进行评价。可在一个或多个以下时期内对受试者进行评价:治疗开始之前、治疗期间或在给予一种或多种治疗要素之后。评价可包括评价进一步治疗的需要,例如评价是否应改变剂量、给药频率或治疗持续时间。它还可包括评价对增加或降低所选治疗方式的需要,例如增加或降低用于本文所述任何补体相关病症的任何治疗。
离体方法。用于治疗或预防补体相关病症(例如AP相关病症或CP相关病症)的离体策略可包括用编码本文所述C5结合多肽的多核苷酸转染或转导获自受试者的一种或多种细胞。
然后将转染或转导的细胞送回受试者。细胞可以是多种类型的任一种,包括而不限于造血细胞(例如骨髓细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突细胞、T细胞或B细胞)、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞、角质形成细胞或肌细胞。这类细胞可作为C5结合多肽的来源(例如持续来源或周期性来源)长达它们在受试者中的存活时间。在一些实施方案中,可配置载体和/或细胞用于C5结合多肽的诱导型或阻抑型表达(参见例如Schockett等(1996) Proc Natl Acad Sci USA 93:5173-5176和美国专利号7,056,897)。
优选细胞获自受试者(自体),但可潜在地获自不是受试者的相同物种的受试者(同种异体)。
自受试者获取细胞和转导或转染细胞的合适方法是分子生物学领域已知的。例如,转导步骤可通过用于离体基因疗法的任何标准方法实现,包括磷酸钙、脂转染、电穿孔、病毒感染(参见上文)和生物射弹基因转移。(参见例如Sambrook等(同上)和Ausubel等(1992) “Current Protocols in Molecular Biology,” Greene Publishing Associates)。或者,可使用脂质体或聚合微粒。可选择已成功转导的细胞用于例如编码序列或药物抗性基因的表达。
治疗药盒
本公开内容的特征还在于尤其含有本文所述的一种或多种C5结合多肽的治疗和诊断药盒。治疗药盒可装有例如将一种或多种C5结合多肽递送给受试者的合适工具。在一些实施方案中,该工具适于将抗体或其抗原结合片段皮下递送给受试者。工具可以是例如注射器或渗透泵。
在一些实施方案中,工具适于将C5结合多肽肺内递送给受试者用于例如治疗或预防补体相关肺部病症,例如但不限于COPD或哮喘。因此,工具可以是例如口腔或经鼻吸入器(参见上文)。吸入器可能是例如定量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)或喷雾器。这类药盒还可任选包括关于用于将C5结合多肽给予(例如自我给予)受试者的说明书。
治疗药盒可包括例如用于治疗或预防补体相关病症和/或改善其症状的一种或多种其它活性剂。例如,设计用于治疗或预防补体相关肺部病症的治疗药盒可包括一种或多种其它活性剂,包括但不限于另一种抗体治疗药(例如抗IgE抗体、抗IL-4抗体或抗IL-5抗体)、小分子抗IgE抑制剂(例如孟鲁司特钠)、拟交感神经药(例如沙丁胺醇)、抗生素(例如妥布霉素)、脱氧核糖核酸酶(例如阿法链道酶)、抗胆碱能药(例如异丙托溴铵)、皮质甾类(例如***)、β-肾上腺素受体激动剂、白三烯抑制剂(例如齐留通)、5-脂加氧酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、CD23拮抗剂、IL-13拮抗剂、细胞因子释放抑制剂、组胺H1受体拮抗剂、抗组胺、抗炎药(例如色甘酸钠或本领域已知或描述于本文中的任何其它抗炎药)或组胺释放抑制剂。
在一些实施方案中,工具可适于将本文所述C5结合多肽给予有需要的受试者(例如患有AMD的受试者)的眼部。工具可以是例如注射器、跨巩膜贴剂或甚至含有所述多肽的隐形眼镜。在一些实施方案中,工具可以是滴眼管,其中配制C5结合多肽用于这类给药。在其中例如配制C5结合多肽作为隐形眼镜水合、清洗或浸泡溶液的一部分的实施方案中,工具还可以是例如隐形眼镜盒。这类治疗药盒还可包括例如用于治疗眼的补体相关病症的一种或多种其它治疗剂。所述治疗剂可为例如贝伐单抗或贝伐单抗的Fab片段、雷珠单抗(两者由Roche Pharmaceuticals,Inc.销售)、培加他尼钠(Mucogen?;Pfizer,Inc.)和维替泊芬(Visudyne?;Novartis)。这类药盒还可任选包括用于将C5结合多肽给予受试者的说明书。
在一些实施方案中,工具可适用于将本文所述C5结合多肽关节内给予有需要的受试者,例如患有RA的受试者。工具可以是例如注射器或双管注射器。参见例如美国专利号6,065,645和6,698,622。双管注射器可用于仅用一次注射便将两种不同的组合物给予关节。两个分开的注射器可以整合以用于按推挽式的方式给予治疗剂同时抽取膝液用于分析(穿刺放液法)。可结合双管注射器与C5结合多肽一起给予或一般可以其它方式包括在本文所述治疗药盒的其它治疗剂包括例如NSAID、皮质甾类、甲氨蝶呤、羟氯喹、抗TNF剂(例如依那西普和英利昔单抗)、B细胞耗竭剂(例如利妥昔单抗)、白介素-1拮抗剂或T细胞共刺激阻滞剂(例如阿巴西普)。这类药盒还可任选包括用于将C5结合多肽给予受试者的说明书。
下列实施例旨在说明而非限制本发明。
实施例1. R38Q取代不显著影响与C5的结合
利用Biacore? 3000***(Biacore,GE Healthcare),研究补体成分C5和培克珠单抗(如上所述)或培克珠单抗的变体之间的结合动力学。培克珠单抗变体包含下列氨基酸序列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGASENIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNVLNTPLTFGQGTKVEIKRTGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:2)。该变体的氨基酸序列与培克珠单抗的氨基酸序列因2个氨基酸而不同。首先,变体单链抗体不含存在于培克珠单抗的氨基端丙氨酸。变体抗体还含有在培克珠单抗38位处的精氨酸(R)用谷氨酰胺(Q)的取代(上述粗体字)。在下文中,变体单链抗体称为“R38Q scFv”。
人C5蛋白获自Advanced Research Technologies (目录号A120;Montreal,Quebec,Canada)。在1.9 mg/mL含有0.01% Tween-80的溶液中制备R38Q scFv。通过直接使抗体与CM5传感器芯片(Biacore,GE Healthcare)固定,来测量R38Q scFv和C5间的结合动力学。所有测量都在25℃传感器表面温度下进行。
使不同浓度的C5通过含有结合的R38Q scFv的芯片表面。用1,500秒钟的解离时间对0.1875 nM-24 nM浓度的C5进行评价。采用1:1 Langmuir模型,测定R38Q scFv与C5间的结合动力学(动力学数据见表1)。在将该数据拟合至Langmuir模型后,确定了R38Q scFv与C5间相互作用的KD为108 pM。在类似条件下,确定了培克珠单抗与C5间相互作用的KD为390 pM。这些数据表明,R38Q取代不显著影响R38Q scFv抗体与C5结合的能力。
表1
实验 | ka (M-1s-1) | kd (s-1) | KD (M) | 残数 | χ2 |
R38Q scFv和C5 | 5.59e5 | 6.06e-5 | 1.08e-10 | ±2.0 | 0.227 |
R38Q scFv自缔合 | 334 | 0.0107 | 3.2e-5 | ±3.5 | 0.621 |
还利用Biacore评价了R38Q scFv的自缔合。简单来说,将R38Q scFv直接固定在CM5传感器芯片上,使各种浓度(0.6 -75 μM)的R38Q scFv通过芯片表面。虽然在自缔合数据获得的数据不拟合Langmuir模型本身(χ2为0.621,残值为± 3.5),但测得KD为32 μM,其与在类似条件下用培克珠单抗的在先研究相当。
实施例2. R38Q取代不显著影响溶血的抑制
培克珠单抗是体外溶血的有效抑制剂。为了测定R38Q取代是否影响R38Q scFv抗体抑制溶血的能力,在体外红细胞溶血测定法对该抗体进行了评价。
红细胞溶血测定法一般详细描述于例如Rinder等(1995) J Clin Invest 96:1564-1572。简单来说,将正常人血清加入96孔测定板的多个孔中,使得各孔中的血清浓度约为10%。将不同浓度(20、10、5、2.5、1和0.5 μg/mL)的培克珠单抗或R38Q取代抗体加入含有血清的孔中。一些含有血清的孔不含抗体,用作阴性对照。
用缓冲液洗涤鸡红细胞(Lampire Biological Laboratories,Piperville,PA),并以5 x 107个细胞/mL的最终浓度重新悬浮于缓冲液中。通过使细胞与抗鸡红细胞多克隆抗体组合物一起温育使红细胞敏化以溶解。将敏化的红细胞加入96孔板的孔中,将板在37℃下温育30分钟。使用微板读数器通过415 nm处的表观吸光度测量血红蛋白释放。
如图1所示,培克珠单抗和R38Q取代抗体两者均抑制红细胞溶血,各自具有约2 μg/mL的IC50。这些结果表明,R38Q取代在体外不影响R38Q scFv抑制溶血的能力。
实施例3. 与培克珠单抗相比R38Q scFv显示溶解度提高
对R38Q scFv的溶解度进行了评价。将不同量的R38Q scFv加入磷酸盐缓冲溶液(10 mM磷酸钠,150 mM NaCl,pH 7)中。可在缓冲液中制备高达50 mg/mL的R38Q scFv溶液。相比之下,相同缓冲液中培克珠单抗的溶解限度约为2 mg/mL。这些结果表明,R38Q取代增加变体抗体在含水溶液中的溶解度。
实施例4. R38Q scFv以高浓度在溶液中可逆地寡聚化
蛋白质寡聚化是蛋白质(例如抗体)的高浓度溶液的主要风险因子,寡聚化可影响有生物活性的蛋白质的活性。参见例如Treuheit等(2002) Pharm Res 19(4):511-516和Shire等(2004) J Pharm Sci 93:1390-1402。为了表征R38Q scFv在高浓度溶液中寡聚化(如果有的话)的程度,在磷酸盐缓冲液(10 mM磷酸钠、150 mM氯化钠,pH 7)中制备抗体的几种溶液(1.9 mg/mL、10 mg/mL和50 mg/mL)。通过对来自各溶液的20 μg蛋白质进行大小排阻层析法(SEC)高效液相层析法(HPLC),对溶液中R38Q scFv的寡聚状态进行了分析。实验结果概括于表2。(R38Q scFv的二聚体形式是溶液中抗体的主要形式)。这些结果表明,R38Q scFv在溶液中形成寡聚种类,且溶液中寡聚种类的百分比随浓度而提高。
表2.
*各种形式的R38Q scFv的百分比计算为面积百分比;
** 50 mg/mL溶液还含有约21.5%更高级次寡聚体;
ND意指“未检出”;
为了确定溶液中R38Q scFv的浓度依赖性寡聚化是否可逆,进行了下列实验。首先,在下列缓冲液中制备50 mg/mL R38Q scFv溶液:10 mM磷酸钠pH 7、150 mM氯化钠和0.01% Tween 20。然后将50 mg/mL溶液稀释至2 mg/mL,并在4-5℃下温育不同的时间(108、1100、5762分钟)后,对20 μg 2 mg/mL样品进行了SEC HPLC。实验结果概括于表3。
表3.
*各种形式的R38Q scFv的百分比计算为面积百分比;
ND意指“未检出”;
在稀释后且随时间推移,在50 mg/mL溶液中检测到的较高级次寡聚体形式的R38Q scFv解离成较低级次种类。例如,在5,762分钟后,在稀释的2 mg/mL溶液中未检出六聚体、七聚体、八聚体或更高级次种类。实际上,在稀释至2 mg/mL溶液后5762分钟,主要的二聚体形式的百分比(73.53%)与上文所分析的未稀释的1.9 mg/mL溶液中存在的量(77.28%;见表2)大致相同。这些结果表明,溶液中R38Q scFv的浓度依赖性寡聚化是可逆的。结果还表明,高浓度溶液中存在的R38Q scFv的多聚体形式和更高级次寡聚体形式,当在给药前稀释时或在给予受试者时稀释时,很可能解离成主要的二聚体形式。
实施例5. 高浓度R38Q scFv制剂不显著影响抗体活性
如上所述,在某些情况下,有生物活性的蛋白质的寡聚化可影响该蛋白质的生物活性。为了确定R38Q scFv的可逆寡聚化是否影响其生物活性,在如上所述磷酸盐缓冲液(10 mM磷酸钠、150 mM氯化钠,pH 7)中制备了该抗体的几种溶液(1.9 mg/mL、10 mg/mL和50 mg/mL),并在体外溶血测定法(参见上文)中进行了评价。
将正常人血清加入96孔测定板的多个孔中。将来自50 mg/mL溶液的R38Q scFv蛋白质以使得孔中抗体的最终浓度分别为10、5、2.5、1.25、0.75、0.375或0.188 μg/mL的量,加入一组含有血清的孔中。还以足以达到孔中相同的最终抗体浓度的量,将来自10 mg/mL和1.9 mg/mL溶液的R38Q scFv抗体蛋白质加入含有血清的孔的平行组中。一些含有血清的孔不含抗体,用作阴性对照。
然后将敏化的红细胞加入96孔板的孔中,将板在37℃下温育30分钟。使用微板读数器,通过415 nm处的表观吸光度测量血红蛋白释放。
如图2所示,R38Q scFv蛋白质的可逆的浓度依赖性寡聚化不显著影响抗体体外抑制鸡红细胞溶血的能力。这些结果表明,高浓度溶液中以多聚体和更高级次寡聚体形式存在的R38Q scFv蛋白质保持生物活性。结果还表明,当在给药前稀释时或当在给予受试者时稀释时,存在于高浓度溶液中的R38Q scFv蛋白质有能力治疗性地抑制受试者的溶血。
虽然参照其具体实施方案对本公开内容进行了描述,但是本领域技术人员应了解,可进行各种变化,且在不偏离本公开内容的真实精神和范围的情况下,可替换等同内容。另外,可进行许多修改以使特定情况、材料、组合物、方法、一个或多个方法步骤适应于本公开内容的客观精神和范围。所有这类修改欲落入本公开内容的范围中。
Claims (63)
1.一种多肽,其包含:(i) SEQ ID NO:2所述氨基酸1-107,和(ii) SEQ ID NO:2所述氨基酸125-246,前提条件是所述多肽不是完整抗体。
2.一种多肽,其包含与含有以下的氨基酸序列有至少80%同一性的氨基酸序列:(i) SEQ ID NO:2所述氨基酸1-107,和(ii) SEQ ID NO:2所述氨基酸125-246,其中所述多肽与人补体成分C5结合,所述多肽的氨基酸序列在SEQ ID NO:2的38位处包含谷氨酰胺残基,前提条件是所述多肽不是完整抗体。
3.一种多肽,其包含:(i) SEQ ID NO:2所述氨基酸1-107,和(ii) SEQ ID NO:2所述氨基酸125-246,在(i)或(ii)中具有不超过10个氨基酸取代,其中所述多肽与人补体成分C5结合,所述氨基酸序列在SEQ ID NO:2的38位处包含谷氨酰胺残基,前提条件是所述多肽不是完整抗体。
4.一种多肽,其包含至少50个SEQ ID NO:2的连续氨基酸,其中所述多肽与人补体成分C5结合,所述至少50个氨基酸在SEQ ID NO:2的38位处包含谷氨酰胺残基,前提条件是所述多肽不是完整抗体。
5.权利要求1-4中任一项的多肽,其中所述多肽包含SEQ ID NO:2所述氨基酸序列。
6.权利要求1-5中任一项的多肽,其中所述多肽的氨基酸序列由SEQ ID NO:2所述氨基酸序列组成。
7.一种融合多肽,其包含:
(a) 权利要求1-5中任一项的多肽;和
(b) 与SEQ ID NO:2的氨基酸1-107和125-246异源的氨基酸序列。
8.权利要求7的融合多肽,其中所述融合多肽是单链抗体。
9.一种融合多肽,其包含:
(a) 权利要求1-5中任一项的多肽;和
(b) 使(a)的多肽靶向补体活化部位的靶向部分。
10.权利要求9的融合多肽,其中所述靶向部分包含补体受体1的可溶形式或补体受体2的可溶形式。
11.权利要求9的融合多肽,其中所述靶向部分包含与补体成分C3b或补体成分C3d结合的抗体。
12.权利要求9的融合多肽,其中所述靶向部分包含与组织特异性抗原结合的抗体。
13.权利要求12的融合多肽,其中所述组织是肾组织。
14.权利要求13的融合多肽,其中所述靶向部分包含与人KIM-1结合的抗体。
15.一种核酸,其编码(a)权利要求1-6中任一项的多肽,或(b)权利要求7-14中任一项的融合多肽。
16.权利要求15的核酸,其中所述核酸包含SEQ ID NO:1所述核苷酸序列。
17.一种载体,其包含权利要求15或16的核酸。
18.权利要求17的载体,其中所述核酸与表达控制序列有效连接。
19.一种细胞,其包含权利要求17或18的载体。
20.权利要求19的细胞,其中所述细胞是细菌细胞。
21.权利要求19的细胞,其中所述细胞是哺乳动物细胞。
22.权利要求21的细胞,其中所述哺乳动物细胞是人细胞或啮齿动物细胞。
23.一种用于产生多肽的方法,所述方法包括将权利要求19-22中任一项的细胞培养在适于多肽或融合多肽表达的条件下。
24.权利要求23的方法,所述方法包括从细胞中或从在其中培养细胞的培养基中分离出多肽或融合多肽。
25.一种多肽或融合多肽,其自权利要求23或24的方法产生。
26.一种药物组合物,其包含:
权利要求1-6或25中任一项的多肽,或权利要求7-14或25中任一项的融合多肽;和
药学上可接受的载体。
27.一种药物溶液,其包含(a)权利要求1-6或25中任一项的多肽,或(b)权利要求7-14或25中任一项的融合多肽,其中所述多肽或融合多肽以介于5 mg/mL与100 mg/mL之间的浓度存在于溶液中。
28.权利要求27的药物溶液,其中溶液中所述多肽或融合多肽的浓度为至少10 mg/mL,但小于或等于100 mg/mL。
29.权利要求27的药物溶液,其中溶液中所述多肽或融合多肽的浓度为至少10 mg/mL,但小于或等于50 mg/mL。
30.权利要求27的药物溶液,其中溶液中所述多肽或融合多肽的浓度为至少20 mg/mL,但小于或等于50 mg/mL。
31.权利要求27的药物溶液,其中溶液中所述多肽或融合多肽的浓度为至少5 mg/mL,但小于30 mg/mL。
32.一种用于抑制生物样品中末端补体的形成的方法,所述方法包括使生物样品与治疗剂接触,所述治疗剂的量有效抑制生物样品中的末端补体,其中所述生物样品能够在治疗剂不存在时产生末端补体,且其中所述治疗剂是(a)权利要求1-6或25中任一项的多肽,或(b)权利要求7-14或25中任一项的融合多肽。
33.权利要求32的方法,其中所述生物样品是血清样品。
34.权利要求33的方法,其中所述血清样品获自患有、疑似患有补体相关病症或有发生补体相关病症的风险的受试者。
35.一种用于治疗患有补体相关病症的受试者的方法,所述方法包括以有效治疗所述补体相关病症的量将治疗剂给予患有补体相关病症的受试者,其中所述治疗剂是(a)权利要求1-6或25中任一项的多肽,或(b)权利要求7-14或25中任一项的融合多肽。
36.一种用于治疗患有补体相关病症的受试者的方法,所述方法包括以有效治疗所述补体相关病症的量将治疗组合物给予患有补体相关病症的受试者,其中所述治疗组合物是(a)权利要求26的药物组合物或(b)权利要求27-31中任一项的药物溶液。
37.权利要求35或36的方法,其中所述补体相关病症是阵发性夜间血红蛋白尿。
38.权利要求35或36的方法,其中所述补体相关病症是非典型溶血性***综合征。
39.权利要求35或36的方法,其中所述补体相关病症是年龄相关性黄斑变性。
40.权利要求35或36的方法,其中所述补体相关病症是移植排斥。
41.权利要求40的方法,其中所述受试者是患有、疑似患有骨髓排斥、肾移植排斥、皮肤移植排斥、心脏移植排斥、肺移植排斥或肝移植排斥或有发生骨髓排斥、肾移植排斥、皮肤移植排斥、心脏移植排斥、肺移植排斥或肝移植排斥风险的受试者。
42.权利要求35或36的方法,其中所述补体相关病症选自类风湿性关节炎、肺部病况、缺血再灌注损伤、非典型溶血性***综合征、血栓性血小板减少性紫癜、阵发性夜间血红蛋白尿、致密沉积物病、年龄相关性黄斑变性、自发性胎儿丢失、微量免疫性血管炎、大疱性表皮松解症、复发性胎儿丢失、多发性硬化、创伤性脑损伤、重症肌无力、冷凝集素病、皮肌炎、德戈斯病、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、I型糖尿病、银屑病、天疱疮、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、肺出血肾炎综合征、多灶性运动神经病、视神经脊髓炎、抗磷脂综合征和灾难性抗磷脂综合征。
43.权利要求42的方法,其中所述肺部病况选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、肺纤维化、支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎和结节病。
44.权利要求35-43中任一项的方法,其中将所述多肽或融合多肽静脉内给予受试者。
45.权利要求35-43中任一项的方法,其中将所述多肽或融合多肽给予受试者肺部。
46.权利要求35-43中任一项的方法,其中将所述多肽或融合多肽皮下给予受试者。
47.权利要求35-46中任一项的方法,所述方法还包括给予一种或多种用于治疗补体相关病症的其它治疗剂。
48.权利要求35-47中任一项的方法,其中所述受试者是人。
49.一种缀合物,其包含:(i)权利要求1-6或25中任一项的多肽;和(ii)与所述多肽缀合的异源部分。
50.权利要求49的缀合物,其中所述异源部分与所述多肽共价缀合。
51.权利要求49的缀合物,其中所述异源部分与所述多肽非共价缀合。
52.权利要求49-51中任一项的缀合物,其中所述异源部分是可检测标记。
53.权利要求49-51中任一项的缀合物,其中所述异源部分是特殊结合对的第一成员。
54.一种用于治疗患有、疑似患有补体相关病症或有发生补体相关病症的风险的受试者的药盒,所述药盒装有:
(i) 选自以下的治疗剂:(a)一种或多种权利要求1-6或25中任一项的多肽,(b)权利要求7-14或25中任一项的融合多肽,(c)权利要求49-53中任一项的缀合物,(d)权利要求26的药物组合物,和(e)权利要求27-31中任一项的药物溶液;和
(ii) 用于递送治疗剂的工具。
55.权利要求54的药盒,其中所述工具适于将所述治疗剂皮下递送给受试者。
56.权利要求54的药盒,其中所述工具适于将所述治疗剂眼内递送给受试者。
57.权利要求54的药盒,其中所述工具适于将所述治疗剂关节内递送给受试者。
58.权利要求54-57中任一项的药盒,其中所述工具是注射器。
59.权利要求57的药盒,其中所述工具是双管注射器。
60.权利要求56的药盒,其中所述工具是经巩膜贴剂或包含所述治疗剂的隐形眼镜。
61.权利要求54的药盒,其中所述工具适于治将所述疗剂肺内递送给受试者。
62.权利要求61的药盒,其中所述工具是吸入器或喷雾器。
63.权利要求54-62中任一项的药盒,其还包括用于治疗受试者的补体相关病症的至少一种其它的活性剂。
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