CN102167680B - 八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents

八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102167680B
CN102167680B CN201110070039.7A CN201110070039A CN102167680B CN 102167680 B CN102167680 B CN 102167680B CN 201110070039 A CN201110070039 A CN 201110070039A CN 102167680 B CN102167680 B CN 102167680B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
carboxylic acid
octahydro
cyclopentyl
acid derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201110070039.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102167680A (zh
Inventor
张志家
倪志杰
杨东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sino Asia Medical Science And Technology (shanghai) Co Ltd
Original Assignee
Sino Asia Medical Science And Technology (shanghai) Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sino Asia Medical Science And Technology (shanghai) Co Ltd filed Critical Sino Asia Medical Science And Technology (shanghai) Co Ltd
Priority to CN201110070039.7A priority Critical patent/CN102167680B/zh
Publication of CN102167680A publication Critical patent/CN102167680A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102167680B publication Critical patent/CN102167680B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法，包括步骤：以N保护的八氢环戊基并[c]吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体,在-50℃～-78℃,和烷基锂反应2～3小时，再和二氧化碳气体、或氯甲酸乙酯反应，得到八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物。本发明八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法，合成路线短、收率高，使大规模生产能够顺利实现。

Description

八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，尤其涉及一种八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法。 
背景技术
丙型肝炎（HCV）病毒自1989年发现以来， 全球现有病毒性丙型肝炎患者约1.7亿，年新发病例 300～400万，以丙型肝炎病毒1型感染为主，占70％。 丙型肝炎主要由血液传染，全球平均感染率为3％，中国感染率约3.2％，国内丙型肝炎抗体阳性者约4千万(1b，2a)。丙型肝炎易转为慢性，如不治疗，转变率高达75％～85％。丙型肝炎感染20～30年后，10％～20％转为肝硬化；丙型肝炎感染30年，1～3％发展为肝癌。据统计，全球27％肝硬化和25％肝癌来源于丙型肝炎。肝癌在我国高发，居第二位。
美国的决策资源公司(Decision Resources)在2007年的研究报告中指出丙型肝炎病毒治疗市场将在未来十年内增长近五倍，从2007年的约20亿美元增至2017年的100亿美元以上。作为发展中国家的中国，由于对丙型肝炎的认识不足，很多感染丙型肝炎的病例被忽视或当成其他肝炎进行治疗，随着医疗水平的提高，其潜在的市场需求巨大。当前治疗丙型肝炎的标准疗法为聚乙二醇干扰素和利巴韦林(ribavirin)联合治疗，该疗法对HCV基因2型和3型感染患者治愈率可大于70％，但对HCV基因1型感染患者治愈率仅为40％～50％。聚乙二醇干扰素和利巴韦林的治疗不良反应大，价格高昂，患者耐受性差。
目前抗丙型肝炎药物研究非常活跃，全球主要的医药公司都有自己研究抑制丙型肝炎的项目。研究HCV病毒复制所必须的NS3／NS4A 多功能蛋白酶 (丝氨酸蛋白酶)抑制剂是目前在进行临床试验的HCV药物中离市场最近的。 目前最受关注的NS3／NS4A蛋白酶抑制剂当属Vertex公司研制的VX950（Telaprevir）。VX950现已进入Ⅲ期临床试验。VX950极有可能成为美国FDA批准的第一个抑制丙型肝炎病毒小分子药。VX950结构复杂，它含五个手性中心，由4个非天然氨基酸组成。其关键中间体，八氢环戊基并[c]吡咯-2-羧酸的合成存在路线长、收率低等问题，给大规模生产带来困难。 
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法，该方法合成路线短、收率高，使大规模生产能够顺利实现。
为了解决上述技术问题，本发明八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法，包括步骤：以下述结构式Ⅰ表示的N保护的八氢环戊基并[c]吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体,在-50℃～-78℃,和烷基锂反应 2～3小时，再和二氧化碳气体、或氯甲酸乙酯反应，得到下述结构式Ⅱ所示的八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物，其反应式如下：
Figure 84408DEST_PATH_IMAGE001
优选的，所述八氢环戊基并[c]吡咯的N保护基P为叔丁氧羰基，N-叔丁氧羰基八氢环戊基并[c]吡咯（Ⅲ）的结构式如下：
优选的，所述手性有机配体包括（+）金雀花碱、或（+）-3-甲基-十二氢-1，5-甲撑-吡啶-[1,2-a][1,5]二氮芳辛。
优选的，以N保护的八氢环戊基并[c]吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体,在-78℃,和烷基锂反应 2～3小时，再和二氧化碳气体、或氯甲酸乙酯反应，得到八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物。
优选的，所述烷基锂为仲丁基锂；更优选的，所述烷基锂为含仲丁基锂的环己烷溶液。
优选的，所述溶剂为甲基叔丁基醚。
本发明八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法，合成路线短、收率高，使大规模生产能够顺利实现。
具体实施方式
本发明提供了一种八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法。八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物是制备VX950及其它药物的重要中间体，其化学结构式如下式（Ⅴ）, 其中的R1 是烷氧基、羟基、或手性胺的一种，R2、R3 为 氢、氟、羟基中的一种，N保护基（P）为叔丁氧羰基、苄氧羰基、或手性烷氧羰基。该化合物为光学纯。本发明制备方法从N保护的八氢环戊基并[c]吡咯出发，低温经强碱脱氢，在手性环境下，和亲电基团反应，在2位引入手性羧基，得到八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物。
Figure 653722DEST_PATH_IMAGE003
本发明方法具体步骤包括：以下述结构式Ⅰ表示的N保护的八氢环戊基并[c]吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体,在-50℃～-78℃,和烷基锂反应2～3小时，再和二氧化碳气体、或氯甲酸乙酯反应，得到下述结构式Ⅱ所示的八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物，其反应式如下：
本发明方法合成路线短、收率高。VX950的关键中间体手性八氢环戊基并[c]吡咯-2-羧酸（Ⅳ）可以直接从消漩的八氢环戊基并[c]吡咯（Ⅰ）一步得到。在本发明的一个优选实施例中，采用N-叔丁氧羰基（N-Boc）保护的八氢环戊基并[c]吡咯（Ⅲ）为原料，以（+）-金雀花碱作为手性有机配体，在-78℃和仲丁基锂（s-BuLi）反应后，然后与二氧化碳反应，得到手性的八氢环戊基并[c]吡咯-2-羧酸（Ⅳ，其中R1 = OH），其反应式如下：
Figure 800987DEST_PATH_IMAGE005
下面通过实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1   
N-Boc八氢环戊基并[c]吡咯 Ⅲ（0.42 g，2 mmol）和（+）-金雀花碱 （0.56 g）溶解在甲基叔丁基醚中（20 mL）， 用干冰-丙酮冷浴冷却至-78℃，滴加入仲丁基锂（含1.4 M 仲丁基锂的环己烷溶液，2.1 mL）。在-78℃搅拌3小时后，通入干燥的二氧化碳（0.5小时）。反应逐渐升到室温，搅拌过夜。冷却至0-5℃, 加入HCl (1N)，调 pH至 2-3, 用乙酸乙酯提取2 次，合并有机层，用水和盐水各洗涤2次后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂后，残留物经过硅胶柱层析分离，得N-叔丁氧羰基八氢环戊基并[c]吡咯-2-羧酸Ⅳ (0.33 g)。
实施例2    
N-Boc八氢环戊基并[c]吡咯 Ⅲ（4.2 g，20 mmol）和（+）-3-甲基-十二氢-1，5-甲撑-吡啶- [1,2-a][1,5]二氮芳辛（4.07 g， 21 mmol ）溶解在甲基叔丁基醚中（150 mL），用干冰-丙酮冷浴冷却至-78oC，滴加入仲丁基锂（1.4 M 的环己烷溶液，15 mL, 21 mmol）。在-78oC搅拌冷浴3小时后，通入干燥的二氧化碳（0.5小时）。反应逐渐升到室温，搅拌过夜。冷却至0-5oC, 加入HCl (1N)， 调 pH至 2-3, 用乙酸乙酯提取(2 x 200 mL)，合并有机层。有机层用水和盐水各洗涤2次后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂后，残留物经过硅胶柱层析分离，得手性N-叔丁氧羰基八氢环戊基并[c]吡咯-2-羧酸 Ⅳ（2.9 g）。
实施例3    
N-Boc八氢环戊基并[c]吡咯Ⅲ（1.39 g，6.6 mmol）和（+）-3-甲基-十二氢-1，5-甲撑-吡啶- [1,2-a][1,5]二氮芳辛（1.54 g， 7.92 mmol ）溶解在***中（20 mL），用干冰-丙酮冷浴冷却至-50oC，滴加入仲丁基锂（1.4 M 的环己烷溶液，5.66 mL, 7.92 mmol）。在-50oC搅拌冷浴2小时后，加入氯甲酸乙酯 （1.25 mL, 13.2 mmol）的***（10 mL)溶液。反应逐渐升到室温，搅拌过夜。冷却至0-5oC, 加入HCl (1 N)， 调 pH至 5-6, 用乙酸乙酯提取(2 x 50 mL)，合并有机层。有机层用水和盐水各洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂后，经硅胶柱层析分离 (10%乙酸乙酯与正己烷) ，得手性N-叔丁氧羰基八氢环戊基并[c]吡咯-2-羧酸乙酯（0.62 g）
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。 

Claims (7)

1.一种八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤：以下述结构式Ⅰ表示的N保护的八氢环戊基并[c]吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体,在-50℃～-78℃,和烷基锂反应2～3小时，再和二氧化碳气体、或氯甲酸乙酯反应，得到下述结构式Ⅱ所示的八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物，其反应式如下：
Figure FDA0000444868210000011
其中，P为叔丁氧羰基；R1为烷氧基或羟基；所述手性有机配体包括（+）金雀花碱、或（+）-3-甲基-十二氢-1，5-甲撑-吡啶-[1,2-a][1,5]二氮芳辛。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以N保护的八氢环戊基并[c]吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体,在-78℃,和烷基锂反应2～3小时，再和二氧化碳气体、或氯甲酸乙酯反应，得到八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述烷基锂为仲丁基锂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述烷基锂为含仲丁基锂的环己烷溶液。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述烷基锂为含仲丁基锂的环己烷溶液。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲基叔丁基醚。
CN201110070039.7A 2011-03-23 2011-03-23 八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN102167680B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110070039.7A CN102167680B (zh) 2011-03-23 2011-03-23 八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110070039.7A CN102167680B (zh) 2011-03-23 2011-03-23 八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102167680A CN102167680A (zh) 2011-08-31
CN102167680B true CN102167680B (zh) 2014-07-02

Family

ID=44489023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110070039.7A Expired - Fee Related CN102167680B (zh) 2011-03-23 2011-03-23 八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102167680B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102875648B (zh) * 2012-09-26 2014-02-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备特拉匹韦的方法
GB201602145D0 (en) 2016-02-05 2016-03-23 Achieve Pharma Uk Ltd Salt

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101291909A (zh) * 2005-08-19 2008-10-22 弗特克斯药品有限公司 方法和中间体
WO2010126881A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101291909A (zh) * 2005-08-19 2008-10-22 弗特克斯药品有限公司 方法和中间体
WO2010126881A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
CN102167680A (zh) 2011-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104744444B (zh) 9,9,10,10-四氟-9,10二氢菲类丙型肝炎病毒抑制剂及其应用
CN104557911A (zh) 一种左旋吡喹酮的制备方法
CN102167680B (zh) 八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法
CN115894443B (zh) 一种化合物艾奎斯韦及其应用
CN105330589A (zh) 一种波普瑞韦中间体的制备方法
CN115322136A (zh) 帕罗韦德和波普瑞韦中间体的制备方法
CN105237532A (zh) 一种左旋吡喹酮的合成方法及其中间体
CN103342736B (zh) 一种特拉匹韦的合成方法
CN104725484B (zh) 一种糖基化多肽及其制备方法和其应用
CN106256819B (zh) 一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法
CN103539832B (zh) 一种硼替佐米工艺的改进方法
CN113501853B (zh) 4-硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯及其抗病毒药物用途
WO2021180023A1 (zh) 一种弹性蛋白酶抑制剂前药及其用途
CN109503542A (zh) 一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用
Hattori et al. Study on the compounds containing 19F and 10B atoms in a single molecule for the application to MRI and BNCT
CN107141335A (zh) 一种环肽化合物及其制备方法和应用
CN105237492A (zh) 一种依折麦布中间体的合成方法
CN101230047B (zh) 一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法
CN105175406A (zh) Hcv抑制剂的中间体以及由其制备hcv抑制剂的方法
CN105601556B (zh) 特拉匹韦双环吡咯烷中间体的制备方法
CN109796409A (zh) 一种合成四氢吲唑化合物的方法
CN110981879A (zh) 一种制备ns5a抑制剂-维帕他韦的方法
CN117024511A (zh) 一种抗新型冠状病毒的拟肽类化合物及其制备方法
CN113072615B (zh) 一种维帕他韦中间体的制备方法
CN104926712B (zh) 合成特拉匹韦的中间体及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140702

Termination date: 20170323