CN103333078B - 一种阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法 - Google Patents
一种阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103333078B CN103333078B CN201310236044.XA CN201310236044A CN103333078B CN 103333078 B CN103333078 B CN 103333078B CN 201310236044 A CN201310236044 A CN 201310236044A CN 103333078 B CN103333078 B CN 103333078B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- analogue
- glycine
- salt
- anagrelide
- key intermediate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供一种阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法，包括以下几步：(1)将6-硝基-2，3-二氯苯甲醛与甘氨酸或相应取代的甘氨酸加入到溶液中，加入还原剂，完全反应，得到N-(6-硝基-2，3-二氯苄基)甘氨酸及其类似物；（2）将N-(6-硝基-2，3-二氯苄基)甘氨酸及其类似物在催化剂的作用下，反应完全，得到阿那格雷关键中间体、类似物或其盐；步骤（1）中所述溶液为质子性溶剂和无机碱的混合溶液，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠和醋酸硼氢化钠的一种或其混合物。该方法操作简单，条件温和易控，后处理方便，环境友好，收率更高，是一种全新、高效工业化合成阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的方法。
Description
技术领域
本发明涉及喹唑啉化合物，具体地涉及一种阿那格雷关键中间体、类似物以及盐及其合成方法，即N-(6-硝基-2，3-二氯苄基)甘氨酸酯、类似物及其盐的合成方法。
背景技术
盐酸阿那格雷式（IV）是由RobertsPharmaceuticals公司开发，于1997年获得FDA批准在美国上市的药物，该药物可用于治疗特发性血小板增多症及真性红细胞增多症并发血小板增多，同时也可以应用于其他骨髓增值性疾病，如骨髓纤维化和骨质增生异常综合症伴随血小板增高异常，其作用机制为环磷腺苷磷酸二酯酶III抑制剂，高浓度时可抑制血小板的生成和聚集。本药原本用于抑制血小板聚集，有抗血栓效果，但近年应用低剂量时发现其有降低血小板作用，这可能是影响巨核细胞细胞周期后期（有丝***后）分化成熟，使血小板生成减少，但不影响DNA、RNA的合成及巨核细胞增殖***，因而无潜在致癌性。
对于阿那格雷及其类似物的关键中间体的合成，国内外的文献报道的方法主要有以下几种：
方法一：在US2010305318A1和US4146718A中报道，以2，3-二氯-6-硝基苯腈为原料经还原后与溴乙酸乙酯取代得到目标产物，路线如下：
该路线用到NaBH4/BF3体系或者硼烷还原，对水分要求严格，安全系数低，且收率低，两步总收率分别为48%和34.6%。
方法二：WO2004063172A1报道了另外一种合成方法，经还原，氯带，取代得到目标产物，路线如下：
此方法经三步，但收率低，仅第三步取代反应，单步收率只有68-72%。
方法三：WO2010070318中报道了一种类似物的合成方法，此方法类似于方法二，路线合成如下：
虽然，此方法的总收率有81%，但是该反应过程中需要用到剧毒品甲磺酰氯，因此，工业化的安全性需要特别的注意。
方法四：US5801245中提供了如下合成方法：
此合成路线采用光引发，氯代单取代与双取代反应还有苯环上的取代没有很好的控制方法，因此，此方法难以工业化大生产。
方法五：WO2012052781A1中，提到了用西佛碱的方法合成目标产物，路线合成如下：
此方法步骤简单，但过程中需严格控制组分含量与水分含量，操作繁琐，且收率只有75%。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷，本发提供一种阿那格雷关键中间体、类似物以及盐及其合成方法。
本发明合成方法的过程可以概括如下：
本发明提供一种阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法，包括以下几步：
(1)N-(6-硝基-2，3-二氯苄基)甘氨酸及其类似物的合成
将6-硝基-2，3-二氯苯甲醛与甘氨酸或相应取代的甘氨酸加入到溶液中，加入还原剂，完全反应，得到N-(6-硝基-2，3-二氯苄基)甘氨酸及其类似物；
（2）阿那格雷关键中间体或其类似物或其盐的合成
步骤（1）中得到的N-(6-硝基-2，3-二氯苄基)甘氨酸及其类似物在催化剂的作用下，反应完全，得到阿那格雷关键中间体、类似物或其盐；
步骤（1）中所述溶液为质子性溶剂和无机碱的混合溶液，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠和醋酸硼氢化钠的一种或其混合物。
优选地，步骤（1）中所述6-硝基-2，3-二氯苯甲醛与甘氨酸或相应取代的甘氨酸的物质的量比为0.9：1.0～1.0：1.5。
优选地，步骤（1）中所述质子性溶剂与无机碱的物质的量比为4：1～1：1，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇或苯甲醇。
优选地，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂中的一种或其混合物，所述无机碱的浓度为1～4mol/l,所述无机碱与所述甘氨酸的物质的量比为1～1.2，所述溶液与甘氨酸的质量比为10：1～5：1。
优选地，步骤（1）中将6-硝基-2，3-二氯苯甲醛与甘氨酸或相应取代的甘氨酸加入到溶液中的温度为0～60℃，加入还原剂后搅拌10～120min，保持温度20～60℃至完全反应。
优选地，步骤（1）中所述还原剂的当量为0.3～4。
优选地，步骤（2）中溶解N-(6-硝基-2，3-二氯苄基)甘氨酸及其类似物的溶剂为R3的醇溶剂，所述的催化剂为氯化亚砜或浓硫酸。
优选地，步骤（2）中的反应为控温反应，所述的温度为20～80℃。
优选地，所述阿那格雷关键中间体、类似物或其盐为式（I）：
其中，R1代表氢、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基，C1-C8环烷基，包括直链烷基，含侧链烷基；
R2代表氢、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基，C1-C8环烷基，包括直链烷基，含侧链烷基；
R3代表饱和烷烃，不饱和烷烃苄氧基；
所述杂烷基为饱和烷基、不饱和烷基、支链烷基、直链烷基、被取代的或者未被取代的至少含有一个杂原子的烷基；
所述环烷基为饱和、不饱和、被取代或未被取代的环状基团，所述环状集团为单环、稠环、桥环、螺环或者含有杂原子的环系。
优选地，所述单环的原子数为3～9个，所述多环优选7～13个原子，所述杂原子为氮、硫、磷或氧。
本发明提供的一种阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法，它克服了现有合成方法中路线过长、收率过低或者需使用剧毒品等缺点，该方法反应步数少，操作简单，条件温和易控，总收率较高，是一种全新、高效的合成阿那格雷关键中间体、类似物以及盐的方法。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明，并使本发明的上述优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1N-(6-硝基-2，3-二氯苄基)甘氨酸的制备
将35kg甲醇和39kg2mol/l的氢氧化钠的水溶液混合后，加入甘氨酸9.2kg，搅拌20min，将2，3-二氯-6-硝基苯甲醛15.4kg溶解到35kg甲醇中，将该溶液滴加到上面的反应体系中，控制温度20-25℃，滴加完毕后搅拌40min，降温至0-5℃，分批加入120kgNaBH4，升温至20-25℃搅拌至反应完全，减压蒸掉甲醇，用2mol/l的盐酸调节PH至5，旋干后用30kg水重结晶，得到类白色固体20.78kg，收率97.2%。
实施例2N-(6-硝基-2，3-二氯苄基)甘氨酸甲酯的制备
100L的反应釜中，将10.0kgN-(6-硝基-2，3-二氯苄基)甘氨酸加到50kg甲醇中，加入5kg浓硫酸，加热回流至反应完全，减压回收甲醇，加入10kg饱和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，回收溶剂得到N-(6-硝基-2，3-二氯苄基)甘氨酸甲酯99.8kg，收率95%。
实施例3N-(6-硝基-2，3-二氯苄基)甘氨酸甲酯盐酸盐的制备
100L的反应釜中，将10kgN-(6-硝基-2，3-二氯苄基)甘氨酸加到50kg甲醇中，降温至0-5℃，滴加4.7kg二氯亚砜，滴加完毕，加热回流至反应完全，减压回收甲醇，残留物加入乙酸乙酯20kg打浆，过滤得到N-(6-硝基-2，3-二氯苄基)甘氨酸甲酯11.46kg盐酸盐，收率97%。
实施例42-[（2，3-二氯-6-硝基苄基）氨基]-2-甲基丙酸的制备
将40g氢氧化钠加入到350ml乙醇和350ml水的混合溶液中，搅拌溶解后，加入2-氨基-2-甲基丙酸103g，搅拌10min，将2，3-二氯-6-硝基苯甲醛231g溶解到350ml甲醇中，将该溶液滴加到上面的反应体系中，控制温度20-25℃，滴加完毕后搅拌30min，降温至0-5℃，分批加入76gNaBH4，升温至20-25℃搅拌至反应完全，减压蒸掉乙醇，加入300ml水和300ml甲基叔丁基醚，分液，水层用2mol/l的盐酸调节PH至5，旋干后用300ml水重结晶，得到类白色固体277.1g，收率95.2%。
实施例52-[（2，3-二氯-6-硝基苄基）氨基]-2-甲基丙酸苄酯的制备
1L的三口瓶中，将100g2-[（2，3-二氯-6-硝基苄基）氨基]-2-甲基丙酸加到500ml苯甲醇中，加入15ml浓硫酸，加热回流至反应完全，减压回收苯甲醇，加入300ml饱和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，回收溶剂，加入300ml饱和的氯化氢乙酸乙酯打浆，得到2-[（2，3-二氯-6-硝基苄基）氨基]-2-甲基丙酸苄酯盐酸盐156g，收率92%。
本发明提供的一种全新、高效的合成阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的方法，利用6-硝基-2，3-二氯苯甲醛和甘氨酸或取代的甘氨酸为原料，经过脱水，还原一锅法后酯化二步进行合成。如上述实施例中该方法以2步反应制得式（Ⅰ）N-(6-硝基-2，3-二氯苄基)甘氨酸酯、类似物及其盐，且总收率90%左右的收率，该方法与其他方法相比更具有大生产的操作性。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。
Claims (8)
1.一种具有式(I)结构的阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法，其特征在于，包括以下几步：
(1)N‐(6‐硝基‐2，3‐二氯苄基)甘氨酸及其类似物的合成
将6‐硝基‐2，3‐二氯苯甲醛与甘氨酸或相应取代的甘氨酸加入到溶液中，加入还原剂，完全反应，得到N‐(6‐硝基‐2，3‐二氯苄基)甘氨酸及其类似物；
(2)阿那格雷关键中间体或其类似物或其盐的合成
步骤(1)中得到的N‐(6‐硝基‐2，3‐二氯苄基)甘氨酸及其类似物在催化剂的作用下，反应完全，得到阿那格雷关键中间体、类似物或其盐；
步骤(1)中所述溶液为质子性溶剂和无机碱的混合溶液，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠和醋酸硼氢化钠的一种或其混合物；
所述阿那格雷关键中间体、类似物或其盐为式(I)：
其中，R1代表氢、C1‐C8烷基、C1‐C8杂烷基，C1‐C8环烷基；
R2代表氢、C1‐C8烷基、C1‐C8杂烷基，C1‐C8环烷基；
R3代表饱和烷基；
所述杂烷基为未被取代的至少含有一个杂原子的烷基；
所述环烷基为饱和未被取代的环状基团，所述环状基团为单环的环系；
所述杂原子为氮、硫、磷或氧；
相应取代的甘氨酸由甘氨酸碳原子结合的两个氢同时被基团R1和R2取代形成。
2.根据权利要求1所述的阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述6‐硝基‐2，3‐二氯苯甲醛与甘氨酸或相应取代的甘氨酸的物质的量比为0.9：1.0～1.0：1.5。
3.根据权利要求1所述的阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述质子性溶剂与无机碱的物质的量比为4：1～1：1，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇或苯甲醇。
4.根据权利要求3所述的阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂中的一种或其混合物，所述无机碱的浓度为1～4mol/l,所述无机碱与所述甘氨酸的物质的量比为1～1.2，所述溶液与甘氨酸的质量比为10：1～5：1。
5.根据权利要求1所述的阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中将6‐硝基‐2，3‐二氯苯甲醛与甘氨酸或相应取代的甘氨酸加入到溶液中的温度为0～60℃，加入还原剂后搅拌10～120min，保持温度20～60℃至完全反应。
6.根据权利要求1所述的阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述还原剂的当量为0.3～4。
7.根据权利要求1所述的阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中溶解N‐(6‐硝基‐2，3‐二氯苄基)甘氨酸及其类似物的溶剂为R3的醇溶剂，所述的催化剂为氯化亚砜或浓硫酸，R3代表饱和烷基。
8.根据权利要求1所述的阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的反应为控温反应，所述的温度为20～80℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310236044.XA CN103333078B (zh) | 2013-06-14 | 2013-06-14 | 一种阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310236044.XA CN103333078B (zh) | 2013-06-14 | 2013-06-14 | 一种阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103333078A CN103333078A (zh) | 2013-10-02 |
| CN103333078B true CN103333078B (zh) | 2016-01-20 |
Family
ID=49241304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310236044.XA Active CN103333078B (zh) | 2013-06-14 | 2013-06-14 | 一种阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103333078B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104119344B (zh) * | 2014-05-30 | 2017-06-06 | 上海天慈生物谷生物工程有限公司 | 一种制备6,7‑二氯代‑1,5‑二氢咪唑并[2,1‑b]喹唑啉‑2‑(3H)‑酮的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201017783D0 (en) * | 2010-10-21 | 2010-12-01 | Shire Llc | Process for the preparation of anagrelide and analogues thereof |
-
2013
- 2013-06-14 CN CN201310236044.XA patent/CN103333078B/zh active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Quadruple Helix Formation of a Photoresponsive Peptide Amphiphile and Its Light-Triggered Dissociation into Single Fibers;Takahiro Muraoka et al.;《J. AM. CHEM. SOC.》;20080216;第130卷(第10期);第2946-2947，S4页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103333078A (zh) | 2013-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | (1 S)-(−)-N-Trifluoromethylthio-2, 10-camphorsultam and its derivatives: easily available, optically pure reagents for asymmetric trifluoromethylthiolation | |
| CN106748921B (zh) | 一种芳砜基二氟乙酸盐类化合物、制备方法及其应用 | |
| Liu et al. | A convenient synthesis of chiral vinyl aziridines via aza-Barbier–Darzen type reaction | |
| CN108689866B (zh) | 一种(r)-3-氨基丁醇的合成方法 | |
| CN107973733A (zh) | 硒代蛋氨酸的制备方法 | |
| Yu et al. | NH4I‐Catalyzed Synthesis of Sulfonamides from Arylsufonylhydrazides and Amines | |
| CN108586302B (zh) | 一种基于亚磺酸钠盐歧化反应制备硫代磺酸酯的合成方法 | |
| CN103333078B (zh) | 一种阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法 | |
| CN104130188A (zh) | 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的制备方法 | |
| CN101328143B (zh) | 含氟亚砜亚胺类化合物、合成方法及其应用 | |
| CN108997305A (zh) | 一种新型化合物3-甲基-4,5-二氯噻吩-2-羧酸及其制备方法 | |
| CN103254087B (zh) | 依非韦伦中间体的制备方法 | |
| CN104529779A (zh) | 一种d-二苯甲酰酒石酸的合成方法 | |
| CN106008183A (zh) | 麻黄碱或伪麻黄碱及麻黄碱或伪麻黄碱中间体的制备方法 | |
| CN104557763B (zh) | 一种2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑的合成方法 | |
| CN101585783B (zh) | 一种邻硝基苯腈类化合物的制备方法 | |
| CN107674179A (zh) | 利用对羟基苯甘氨酸生产固体废渣制备环氧树脂的方法 | |
| CN102127061B (zh) | 一种制备6-氟-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的改进方法 | |
| CN106117258A (zh) | 一种三氟甲基（三甲基）硅烷的制备方法 | |
| CN105949136A (zh) | 一种1,5-取代-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法 | |
| CN106810508B (zh) | 一种铁催化多组分反应合成苯并[1,4]-氧氮杂卓化合物的方法 | |
| CN103992270B (zh) | 2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法 | |
| CN104447506A (zh) | 2-乙酰基-9-烷基咔唑的制备方法 | |
| CN103833530A (zh) | 一种有机中间体3-苯氧基-1,2-丙二醇的制备方法 | |
| CN104327001B (zh) | 一种芳炔的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200707 Address after: No. 200, companion Kun Road, Minhang District, Shanghai Patentee after: Shanghai Pukang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 215000, Jiangsu, Suzhou province Wujiang Fen Lake Economic Development Zone, Fen Lake Road, No. 558 Fen Lake Science and Technology Pioneer Park R & D building, building 1 Patentee before: SUZHOU HUIHE PHARM Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |