JP2015508084A - 3−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−L−イドフラノースの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、製薬の分野に関する。具体的には、本発明は、3−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−L−イドフラノースを製造する新しい方法に関する。
哺乳動物におけるムコ多糖体としては、ヘパリン、ヘパリン硫酸(heparin sulfate)、デルマタン硫酸塩などが挙げられ、さまざまな生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。また、L−イズロン酸ユニットは、上記ムコ多糖体の重要な成分である。糖化学においてイドースのフラグメントを合成することは常に困難なことであり、このことがヘパリン様分子の人工的な合成に関する研究の発展を制限し、薬剤「フォンダパリヌクスナトリウム」の合成においてボトルネックの一つとなってきた。
本発明は、3−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−L−イドフラノースVIIの製造方法を提供する。本発明は、塩基性条件下で化合物VIの選択的開環を行い、化合物VIIを得る工程を含む。
(2)塩基性条件下で化合物Vの環化を行い、5位において立体配置の反転を伴う5,6−エポキシ化合物VIを得る工程。
(3)塩基性条件下で化合物VIの選択的開環を行い、化合物VIIを得る工程。
〔実施例1〕
3−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノースIIIの製造
工程a:3−O−ベンジル−1,2:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノースの製造
アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン1Lと、水素化ナトリウム(60%)64gとを5Lの四口反応フラスコに連続的に添加し、当該反応剤を氷水浴で0〜5℃まで冷却した。1,2:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノース315gとテトラヒドロフラン1Lとの混合溶液を滴下した。温度は0〜10℃で維持した。反応は約0℃のもと5時間行った。臭化ベンジル220mLを滴下し、温度を0〜10℃で維持し、それから臭化テトラブチルアンモニウム20gを添加した。上記氷水浴を除去し、温度を自然に室温まで上昇させて、反応が完了するまで攪拌を継続した。その後、メタノールを少量滴下して上記反応を抑制した。溶媒は濃縮し、減圧下で除去した。得られた反応物は酢酸エチルを添加して溶解させ、水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた後、濃縮し、次の工程で直接使用する粗生成物を540g得た。
工程aで得られた3−O−ベンジル−1,2:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノースの粗組成物540gを計量し、3Lの単口フラスコに入れた。酢酸水溶液60%を1.8L注入し、当該反応液を室温で一晩攪拌した。反応については、上記反応が完了するまでTLCで監視した。水を1.8L添加し、反応物を石油エーテルで3回洗浄して、極性の低い不純物を除去し、水溶液相を固形の重曹で中和し、酢酸エチルによる抽出を3回行い、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた後、濃縮し、粗生成物を342g(HPLC、純度:91%)得た。上記2工程の反応による収率は91%であった。これ以上の精製は必要ではなく、直接次の工程を行った。MS,1H NMRおよび13C NMRによって、カラムクロマトグラフィーによる精製を経たサンプルを少量分析した。
6−O−ベンゾイル−3−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノースIVおよび6−O−ベンゾイル−3−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−5−O−メタンスルホニル−α−D−グルコフラノースVの製造
化合物III96.5gをピリジン500mLで溶解させ、氷塩浴で−10℃まで冷却し、ジクロロメタン40mLに塩化ベンゾイル36.89mLを溶解した溶液を数回に分けて滴下した。反応温度は−10〜0℃で維持した。反応が完了すると、反応混合物は分離および精製を行うことなく、直接次の工程で用いた。
5,6−エポキシ−3−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−L−イドフラノースVIの製造
化合物V50gをジオキサン300mLで溶解させ、室温で、水100mLに水酸化カリウム29gを溶解した溶液をゆっくりと添加した。滴下が完了すると、当該反応液を、反応が完了するまで室温で攪拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、塩酸をゆっくり添加して中性化するまで中和させた。沸点の低い溶媒は減圧下で除去した。得られた混合物は酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせ、続けて飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。濃縮後、粗製化合物VIを30.5g得た。上記粗製化合物はさらなる生成を行うことなく、直接次の工程で用いた。
5,6−エポキシ−3−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−L−イドフラノースVIの製造
ジクロロメタン200mLとtert−ブタノール100mLとの混合溶媒で化合物V20gを溶解させ、氷水浴で冷却した。当該反応液にカリウムtert−ブトキシド10.5gをゆっくりと添加した。添加が完了すると、得られた反応液を、反応が完了するまで室温で攪拌した。当該反応混合液を氷水浴で冷却し、塩酸をゆっくり添加して中性化するまで中和させた。得られた混合物は酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせ、連続的に飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、濃縮後、化合物VIを11.4g得た。
3−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−L−イドフラノースVIIの製造
実施例3で得られた粗製化合物VI30.5gをジメチルスルホキシド200mLで溶解させ、水100mLに水酸化カリウム30.3gを溶解した溶液をゆっくりと添加した。滴下が完了すると、当該混合液を60〜70℃で加熱して反応が完了するまで反応させた。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、続けて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。溶媒は減圧下で除去した。得られた粗生成物を再結晶化して乾燥させ、化合物VIIを25.2g得た。
5,6−エポキシ−3−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−L−イドフラノースVIおよび3−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−L−イドフラノースVIIの製造
化合物V114.8gをN,N−ジメチルホルムアミド500mLで溶解させ、室温で、水262mLに水酸化カリウム65.37gを溶解した溶液をゆっくりと添加した。透明な反応液は、反応が完了するまでには褐色を帯びた黒色へ変色していた。反応生成物は、分離および精製を行うことなく、直接次の工程で用いた。
5,6−エポキシ−3−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−L−イドフラノースVIおよび3−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−L−イドフラノースVIIの製造
化合物V80gをジメチルスルホキシド350mLで溶解させ、室温で、水180mLに水酸化カリウム46gを溶解した溶液をゆっくりと添加した。当該反応液を、反応が完了するまで室温で攪拌した。反応生成物は、分離および精製を行うことなく、直接次の工程で用いた。
5,6−エポキシ−3−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−L−イドフラノースVIおよび3−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−L−イドフラノースVIIの製造
化合物V82gをジオキサン350mLで溶解させ、室温で、水180mLに水酸化カリウム46gを溶解した溶液をゆっくりと添加した。当該反応液を、反応が完了するまで室温で攪拌した。反応生成物は、分離および精製を行うことなく、直接次の工程で用いた。
Claims (11)
- 請求項1に記載の方法であって、反応温度は−30℃〜+100℃であり、上記反応で用いられる塩基は無機塩基から選択され、上記無機塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムであることが好ましいことを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法であって、反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、tert−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらのあらゆる混合物から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項4に記載の方法であって、上記環化反応で用いられる塩基は、無機塩基、有機塩基から選択され、上記無機塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムであることが好ましく、上記有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ナトリウムC1−C4低級アルコキシドまたはカリウムC1−C4低級アルコキシドであることが好ましく、上記ナトリウムC1−C4低級アルコキシドまたはカリウムC1−C4低級アルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドであることが好ましいことを特徴とする方法。
- 請求項4に記載の方法であって、上記環化反応で用いられる反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、tert−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、またはこれらのあらゆる混合物から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項7に記載の方法であって、上記ベンゾイル基による保護が行われている間、反応は−30℃〜60℃の温度下で行われ、上記反応に用いられる塩基は有機塩基から選択され、上記塩基は、ピリジン、置換ピリジン、ピペリジン、またはC1−C4脂肪族アミンであることが好ましく、反応溶媒は、C1−C6モノハロゲン化アルカン類またはポリハロゲン化アルカン類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらのあらゆる混合物から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項7に記載の方法であって、上記メタンスルホニル基による保護が行われている間、反応温度は−30℃〜60℃の温度下で管理され、上記反応に用いられる塩基は有機塩基から選択され、上記有機塩基は、ピリジン、置換ピリジン、ピペリジン、またはC1−C4脂肪族アミンであることが好ましく、反応溶媒は、C1−C6モノハロゲン化アルカン類またはポリハロゲン化アルカン類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらのあらゆる混合物から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項7に記載の方法であって、上記メタンスルホニル基による保護が行われている間、水に上記反応液を注ぎ入れ、冷却して結晶を分離し、その後再結晶化させることを特徴とする方法。
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