CN103288771B - 异噻唑类化合物及其作为杀菌剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种异噻唑类化合物，如通式I所示：

Description

异噻唑类化合物及其作为杀菌剂的用途
技术领域
本发明属农用杀菌剂领域。具体地涉及一种异噻唑类化合物及其作为杀菌剂的用途。
背景技术
由于杀菌剂长时期的使用，病菌会对其产生抗药性，因此需要人们不断研发出结构新颖、高效、低毒的杀菌剂以满足农业和其它领域中防治病害的需要。
专利US4539328A涉及以下通式化合物作为杀线虫剂：
其中：A选自羟基、烷氧基、苄氧基、NHR；R选自氢、烷基、CH2CH3OH、CH2CH2OCOCH3；Z选自氢、卤素、烷基、烷氧基、甲硫基、二氟甲氧基、硝基、氨基、苯基。
专利JP04074121A和EP48615A1分别公开如下化合物应用于医药的研究。
杂志Journal of Heterocyclic Chemistry(1985)，22(6)，1497-1502公开了如下结构化合物，但没有任何生物活性报道。
另外专利WO2002070483A1涉及以下通式化合物作为杀虫剂：
式中：R4基团为氯、溴、甲基或三氟甲基
上述专利和杂志中所有公开的化合物虽与本发明化合物结构相似，但现有技术并未报道如本发明通式I所示的异噻唑类化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种在很小的剂量下就可以控制有害病菌的一种异噻唑类化合物。它可用于农业和其它领域中制备防治病菌的药物。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种异噻唑类化合物，如通式I所示：
式中：
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、CONH2、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基氨基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C2-C8烯基、卤代C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤代C2-C8炔基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、C1-C6烷基氨基羰基氧基、C1-C6烷基磺酰基氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷氧基；n＝1-5；当n大于1时，R1可相同或不同；
R2选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或卤代C1-C6烷氧基羰基；
R3选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、C1-C6烷基氨基羰基氧基、C1-C6烷基磺酰基氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷氧基、 或者未取代的或被1-5个R5取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基、芳氧基甲基、杂芳基或杂芳基氧基；且当取代基的个数大于1时，R5可相同或不同；
R4选自OR10、SR10或NR10R11；但是当R1、R2选自氢，R3选自甲基时，R4不为OCH3或OH；
R5选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C8烯基、卤代C2-C8烯基、C2-C8烯氧基、卤代C2-C8烯氧基、C2-C8炔基、卤代C2-C8炔基、C2-C8炔氧基、卤代C2-C8炔氧基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基或卤代C1-C6烷基羰基氨基；
R6、R7可相同或不同，分别选自氢、卤素、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R8、R9可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R10、R11可相同或不同，分别选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基或者未取代的或被1-5个R5取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基甲基、杂芳基；且当取代基的个数大于1时，R5可相同或不同；
或通式I化合物的盐。
本发明中较优选的化合物为：通式I中
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、卤代C1-C3烷硫基、C1-C3烷基磺酰基；n＝1-4；当n大于1时，R1可相同或不同；
R2选自氢、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、卤代C1-C3烷基羰基；
R3选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、卤代C1-C3烷硫基、或者未取代的或被1-3个R5取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基、芳氧基甲基、杂芳基或杂芳基氧基；且当取代基的个数大于1时，R5可相同或不同；
R4选自OR10、SR10或NR10R11；但是当R1、R2选自氢，R3选自甲基时，R4不为OCH3或OH；
R5选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基；
R6、R7可相同或不同，分别选自氢、卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；
R8、R9可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；
R10、R11可相同或不同，分别选自氢、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基或者未取代的或被1-3个R5取代的下述基团：芳基、芳甲基、杂芳基；且当取代基的个数大于1时，R5可相同或不同；
或通式I化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、苹果酸、富马酸、乳酸、马来酸、水杨酸、酒石酸或柠檬酸形成的盐。
本发明中进一步优选的化合物为：通式I中
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基或C1-C3烷基磺酰基；n＝1-3；当n大于1时，R1可相同或不同；
R2选自氢、甲基、三氟甲基、乙酰基、氯乙酰基或三氟乙酰基；
R3选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C3烷基、或者未取代的或被1-3个R5取代的下述基团：苯基、苄基、苯氧基、苯氧基甲基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基；且当取代基的个数大于1时，R5可相同或不同；
R4选自OCH2CH3或NR10R11；
R5选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基；
R6、R7可相同或不同，分别选自氢、氟、氯、溴或三氟甲基；
R8、R9可相同或不同，分别选自氢、氟、氯、溴、氰基或三氟甲基；
R10、R11可相同或不同，分别选自氢、甲基或乙基；
或通式I化合物与盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、草酸、4-甲苯磺酸、苹果酸、马来酸或水杨酸形成的盐。
本发明中更进一步优选的化合物为：通式I中
R1选自氢；
R2选自氢、乙酰基或氯乙酰基；
R3选自H、CH3、CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CH2Cl、C(CH3)2CH2CH3、Ph、PhCH2、4-Cl-Ph、2，4-2Cl-PhCH2、2，6-2F-Ph、4-OCH3-PhCH2、2，4-2Cl-PhOCH2、
R4选自OCH2CH3或NHCH3；
或通式I化合物与盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、草酸、4-甲苯磺酸、苹果酸、马来酸或水杨酸形成的盐。
本发明中再进一步优选的化合物为：
或其与盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、草酸、4-甲苯磺酸、苹果酸、马来酸或水杨酸形成的盐。
上面给出的通式I化合物的定义中，汇集所用术语一般代表如下取代基：
卤素：指氟、氯、溴或碘。
烷基：直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基、戊基或己基异构体。
卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤素所取代，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、七氟异丙基等。
环烷基：取代或未取代的环状烷基，例如环丙基、环戊基或环己基；取代基如甲基、卤素等。
烷氧基：直链或支链烷基，经氧原子键连接到结构上，例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。
卤代烷氧基：直链或支链烷氧基，在这些烷氧基上的氢原子可部分或全部被卤素所取代。例如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、三氟乙氧基等。
烷基氨基：直链或支链烷基，经氮原子键连接到结构上，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基或同分异构的丁基胺。
卤代烷基氨基：直链或支链烷氨基，在这些烷氨基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。例如卤代烷氨基诸如氯甲氨基、二氯甲氨基、三氯甲氨基、氟甲氨基、二氟甲氨基、三氟甲氨基、氯氟甲氨基或三氟乙氨基。
烷硫基：直链或支链烷基，经硫原子键连接到结构上。
卤代烷硫基：直链或支链烷硫基，在这些烷硫基上的氢原子可部分或全部被卤素所取代。例如二氟甲硫基、三氟乙硫基等。
烯基：包括直链或支链烯类，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体；烯基还包括多烯类如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。
卤代烯基：可被卤原子取代至少一个或多个氢原子的烯基。
炔基：包括直链或支链炔类，如乙炔基、1-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体；炔基还包括由多个三键组成的基团，例如2，5-己二炔基。
卤代炔基：可被卤原子取代至少一个或多个氢原子的炔基。
烯氧基：直链或支链烯基，经氧原子键连接到结构上，例如丙烯氧基。
卤代烯氧基：直链或支链烯氧基，在这些烯氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。
炔氧基：直链或支链炔基，经氧原子键连接到结构上，例如丙炔氧基。
卤代炔氧基：直链或支链炔氧基，在这些炔氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。
烷基磺酰基：烷基-S(O)2-。
烷基羰基：烷基-CO-，如：乙酰基、丙酰基等。
卤代烷基羰基：直链或支链烷基羰基，在这些烷基羰基上的氢原子可部分或全部被卤素所取代，例如CF3CO-。
烷氧基羰基：烷基-O-CO-。
卤代烷氧基羰基：直链或支链烷氧基羰基，在这些烷氧基羰基上的氢原子可部分或全部被卤素所取代。
烷氧基烷基：烷基-O-烷基-，例如CH3OCH2-。
烷氧基羰基烷基：烷氧基羰基-烷基-，例如CH3OCOCH2-。
烷基羰基氧基：烷基-CO-O-。
烷氧基羰基氧基：烷基-O-CO-O-。
烷基氨基羰基氧基：烷基-NH2-CO-O-。
烷基磺酰基氧基：烷基-S(O)2-O-。
烷氧基烷氧基：烷基-O-烷基-O-，例如CH3OCH2O-。
卤代烷氧基烷氧基：直链或支链烷氧基烷氧基，在这些烷氧基烷氧基上的氢原子可部分或全部被卤素所取代。
烷氧基羰基烷氧基：烷基-O-CO-烷基-O-。
芳基以及芳甲基、芳氧基、芳氧基甲基的芳基部分包括苯基或萘基等。
芳甲基：芳基-CH2-，如苄基：PhCH2-。
芳氧基：芳基-O-，如：苯氧基、吡啶氧基。
芳氧基甲基：芳氧基-CH2-，如：PhOCH2-。
杂芳基：指含1个或多个N、O、S杂原子的五元环或六元环。例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、哒嗪酮基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、喹喔啉基等。
杂芳基氧基：杂芳基-O-。
本发明的部分化合物(如当通式I化合物的时)可以作为一种或多种立体异构体存在。本领域技术人员会理解，当一种立体异构体相对于其它立体异构体而言浓度大时，或者当其与其它立体异构体分离时，可能更有活性和/或可能表现出有利的作用。另外，本领域技术人员熟知如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体的方法。因此，本发明包括选自通式I、其N-氧化物或其盐的化合物。本发明的化合物(时)可以作为立体异构体的混合物、单个异构体或者作为旋光形式存在。
本发明的通式I化合物中(R1)n具体取代基例举于表1，但并不仅限此。
表1
表2中列出的具体化合物可以用来说明本发明，但并不限定本发明。
表2
(其中R4＝OR10，SR10或NR10R11)
本发明的通式I化合物可按照以下两种方法制备，除另有注明外，反应式中各基团的定义同前。
方法一(用于制备R4＝OR10、SR10的通式I化合物)：
由通式II所示的异噻唑类化合物与烷基化或酰基化试剂在碱性条件下通过一步或两步反应即可制得通式I-1化合物(R10≠H)，再进一步水解、酸化，即可制得通式I-2化合物(R10＝H)：
方法二(用于制备R4＝NR10R11的通式I化合物)：
由通式III所示的异噻唑类化合物与羧酸或酸酐反应制得噁嗪酮类化合物IV(制备方法参照WO03015519、WO2005118552、WO2009085945或US20070293667中描述的方法)，中间体IV再与取代胺反应即可制得通式I-3化合物(R2＝H)，I-3再进一步与烷基化或酰基化试剂在碱性条件下反应即可制得通式I-4化合物(R2≠H)：
反应在适宜的溶剂中进行，适宜的溶剂可选自如四氢呋喃、***、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二噁烷、甲苯、二甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮或丁酮等。
适宜的碱可选自如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠等。
反应温度可在室温至溶剂沸点温度之间，通常为20-100℃。
反应时间为30分钟至20小时，通常1-10小时。
上述制备方法中所涉及的原料及中间体来源如下：
中间体II可以按公知方法制备，例如参照US4539328、US6413997或US4346094等报道的方法制得。
中间体III可由中间体II通过常规方法制得，如与NaOH/H2O反应生成钠盐后，再与HCl反应制得，制备方法可参照EP48615或Journal of Heterocyclic Chemistry(1985)，22(6)，1497-1502所报道的方法制得。
烷基化与酰基化试剂、羧酸、酸酐、取代胺有市售，也可按照常规方法自制。
通式I化合物对农业、民用和动物技术领域中有害的病菌都显示出高杀菌活性。因此，本发明的另一技术方案涉及通式I化合物作为杀菌剂的用途，即通式I化合物用于制备农业或其他领域中防治病菌的药物的用途。尤其是，通式I化合物对黄瓜灰霉病、水稻稻瘟病、玉米锈病具有较好的活性。
本发明还提供了一种杀菌组合物，该组合物中含有通式I的化合物和农业上可接受的载体，组合物中活性组分的重量百分含量为0.1-99％。
本发明还提供了如上所定义的组合物的制备方法：将通式I的化合物与载体混合。这种组合物中的活性组分可以含本发明的单一化合物或几种化合物的混合物。
本发明的组合物可以制剂的形式施用。通式I化合物作为活性组分溶解或分散于载体中或配制成制剂以便作为杀菌剂使用时更易于分散。例如：这些化学制剂可被制成可湿性粉剂、悬浮剂、水分散性粒剂或乳油。在这些组合物中，至少加入一种液体或固体载体，并且当需要时可以加入适当的表面活性剂。
本发明组合物中的载体系满足下述条件的物质：它与活性成分配制后便于施用于待处理的位点，例如可以是植物、种子或土壤；或者有利于贮存、运输或操作。载体可以是固体或液体，包括通常为气体但已压缩成液体的物质，通常在配制杀菌组合物中所用的载体均可使用。
本发明的技术方案还包括防治病菌的方法：将本发明的杀菌组合物施于需要控制的杂草或其生长介质上。通常选择的较为适宜有效量为每公顷10克到1000克，优选有效量为每公顷20克到500克。
对于某些应用，例如在农业上可在本发明的杀菌组合物中加入一种或多种其它的杀菌剂、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂或肥料等，由此可产生附加的优点和效果。
应明确的是，在本发明的权利要求所限定的范围内，可进行各种变换和改动。
具体实施方式
以下具体实施例用来进一步说明本发明，但本发明绝非限于这些例子。(除另有注明外，所用原料均有市售)
合成实施例
实施例1：化合物5的制备
(1)苯甲酰腈肟钠盐的制备
称取氢氧化钠8.15克(0.20摩尔)，苯乙腈23.41克(0.20摩尔)放入装有机械搅拌、温度计和尾气吸收装置的1000毫升的三口瓶中，加入150毫升无水乙醇后，降温至10-20℃。在此温度下，向其中缓慢滴加亚硝酸异戊酯28.11克(0.24摩尔)的50毫升无水乙醇溶液。滴加完毕后，撤去冰浴，室温下继续反应2.5小时。TLC监测反应完毕后，向反应液中加入200毫升***，搅拌30分钟后过滤，滤饼用***洗涤，空气干燥、真空干燥(70-80℃)后得白色固体15.31克，熔点：286-288℃。
(2)1-(4-甲基苯磺酰基氧胺基)苯乙腈的制备
称取苯甲酰腈肟钠盐14.55克(87毫摩尔)和对甲苯磺酰氯16.51克(87毫摩尔)放入500毫升的两口瓶中，加入130毫升甲苯，升温至回流。反应3小时，TLC监测反应完毕后，冷却至室温，加入200毫升乙酸乙酯稀释，有机层依次用100毫升水、100毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥、过滤、减压脱溶后得黄色固体22.11克，熔点：130-132℃。
(3)中间体4-氨基-3-苯基-5-异噻唑甲酸乙酯(II-1)的制备
将1-(4-甲基苯磺酰基氧胺基)苯乙腈22.10克(74毫摩尔)，巯基乙酸乙酯10.68克(89毫摩尔)放入装有机械搅拌、温度计的1000毫升的三口瓶中，加入200毫升甲醇后，置于冰浴下操作。搅拌下向其中缓慢滴加三乙胺2021克(148毫摩尔)，滴加过程中维持反应温度不超过40℃。滴加完毕后撤去冰浴，室温下再继续反应3小时。TLC监测反应完毕后，加入150毫升乙酸乙酯稀释，有机层依次用100毫升水、100毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥、过滤、减压脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比为1∶10)纯化，得白色固体11.88克，熔点：46-48℃。
核磁数据如下：1H NMR(300MHz，内标TMS，溶剂DMSO)δ(ppm)：1.38(t，3H)，4.33(q，2H)，5.88(s，1H)，7.44(m，3H)，7.74(m，2H)。
(4)、化合物5的制备
将1.02克(4毫摩尔)中间体II-1与1.26克(6毫摩尔)三氟乙酸酐溶于20毫升甲苯中，回流反应5小时，TLC监测反应完毕后，冷却至室温，减压脱溶，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚，体积比为1∶10)纯化，得白色固体0.82克，熔点：116-118℃。
核磁数据如下：1H NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：1.42(t，3H)，4.46(q，2H)，7.46(m，3H)，7.64(m，2H)，9.02(s，1H)。
实施例2：化合物6的制备
将0.47克(1.37毫摩尔)化合物5与50毫升10％的NaOH水溶液置于100毫升单口瓶中，室温下搅拌12小时，TLC监测反应完毕后，用稀盐酸酸化，调pH＝2-3。将沉淀过滤干燥后得白色固体0.38克，熔点：180-182℃。
核磁数据如下：1H NMR(300MHz，内标TMS，溶剂DMSO)δ(ppm)：7.49(m，3H)，7.70(m，2H)，11.38(s，1H)。
实施例3：化合物69的制备
将0.57克(2.30毫摩尔)中间体II-1与0.54克(6.92毫摩尔)乙酰氯溶于20毫升甲苯中，回流反应5小时，TLC监测反应完毕后，冷却至室温，减压脱溶，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚，体积比为1∶10)纯化，得黄色油状物0.51克。
核磁数据如下：1H NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：1.38(t，3H)，2.23(s，6H)，4.39(q，2H)，7.47(m，3H)，7.60(m，2H)。
实施例4：化合物90的制备
将0.55克(2.22毫摩尔)中间体II-1与0.36克(3毫摩尔)特戊酰氯溶于20毫升甲苯中，回流反应4小时，TLC监测反应完毕后，反应液冷却至室温，减压脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比为1∶10)纯化，得白色固体0.33克，熔点：102-104℃。
核磁数据如下：1H NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：1.25(s，9H)，1.41(t，3H)，4.41(q，2H)，7.38(m，3H)，7.64(m，2H)，8.65(s，1H)。
实施例5：化合物194的制备
(1)、中间体III-1的制备
称取5.61克(23毫摩尔)中间体II-1、4.6克(115毫摩尔)NaOH和40毫升水置于100毫升单口瓶中，回流反应3小时。TLC监测反应完毕后，反应混合物冷却至室温，加入50毫升水稀释，用稀盐酸酸化，调Ph＝2-3。将沉淀过滤干燥后得黄色固体4.33克，熔点：221-223℃。
(2)、中间体IV-1的制备
称取0.32克(1.45毫摩尔)中间体III-1与10毫升三氟乙酸酐置于50毫升单口瓶中，回流反应3小时。TLC监测反应完毕后，反应混合物冷却至室温，减压脱溶，用乙酸乙酯与石油醚混合溶剂(体积比为1∶10)洗涤后得白色固体0.41克，熔点：166-168℃。
(3)、化合物194的制备
将0.41克(1.38毫摩尔)中间体IV-1与15毫升30％的甲胺水溶液置于250毫升单口瓶中，加入10毫升乙腈，室温下反应8小时。TLC监测反应完毕后，向反应混合物中加入100毫升乙酸乙酯稀释，有机层依次用100毫升水、100毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥、减压脱溶，得淡黄色固体0.19克，熔点：148-150℃。
核磁数据如下：1H NMR(300MHz，内标TMS，溶剂DMSO)δ(ppm)：2.38(d，3H)，7.47(m，3H)，7.64(m，2H)，7.95(br s，1H)，8.62(br s，1H)。
实施例6：化合物229的制备
(1)、中间体IV-2的制备
将0.38克(1.73毫摩尔)中间体III-1及0.61克(2.03毫摩尔)吡唑羧酸(制备方法参照WO2006062978、WO03015519方法)加入装有30毫升乙腈的100毫升两口瓶中，搅拌下滴加1毫升吡啶，室温反应30分钟。冰浴冷却至0℃，向其中慢慢滴加1.5毫升甲基磺酰氯，滴加完毕后室温反应5-8小时。TLC监测反应完毕后，减压脱去大部分溶剂，过滤洗涤得白色固体0.65克。
(2)、化合物229的制备
将0.65克(1.34毫摩尔)中间体IV-2与20毫升30％的甲胺水溶液置于反应瓶中，加入15毫升乙腈，室温下反应8小时。TLC监测反应完毕后，向反应混合物中加入100毫升乙酸乙酯稀释，有机层依次用100毫升水、100毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥、减压脱溶，得淡黄色固体0.33克，熔点：228-230℃。
核磁数据如下：1H NMR(300MHz，内标TMS，溶剂DMSO)δ(ppm)：2.74(d，3H)，7.41(m，4H)，7.55(m，1H)，7.70(m，2H)，8.05(m，1H)，8.34(m，1H)，8.43(q，1H)，10.57(s，1H)。
参照以上实施例可以制备本发明通式I中其它化合物。
部分化合物的物性数据及核磁数据(1H NMR，300MHz，内标TMS，化合物163、166、169、187、190、199、210、215、220、225、227溶剂为DMSO，其余化合物溶剂为CDCl3)如下：
化合物2：白色固体，熔点：108-110℃。δ(ppm)：1.41(t，3H)，2.12(s，1H)，4.41(q，2H)，7.42(m，3H)，7.68(m，2H)，8.19(br s，1H)。
化合物78：红色油状物。δ(ppm)：1.42(t，3H)，4.11(s，2H)，4.44(q，2H)，7.45(m，3H)，7.67(m，2H)，9.12(s，1H)。
化合物81：红色油状物。δ(ppm)：1.39(t，3H)，4.27(s，2H)，4.46(m，4H)，7.48(m，3H)，7.54(m，2H)。
化合物84：黄色油状物。δ(ppm)：1.14(t，3H)，1.39(t，3H)，2.33(q，2H)，4.39(q，2H)，7.40(m，3H)，7.66(m，2H)，8.24(s，1H)。
化合物156：白色固体，熔点：100-102℃。δ(ppm)：0.83(t，3H)，1.20(s，6H)，1.41(t，3H)，1.59(q，2H)，4.42(q，2H)，7.40(m，3H)，7.64(m，2H)，8.73(s，1H)。
化合物157：白色固体，熔点：186-188℃。δ(ppm)：7.37(m，3H)，7.47(m，2H)，7.55(m，1H)，7.75(d，1H)，7.78(d，1H)，7.89(d，2H)，9.51(s，1H)。
化合物159：白色固体，熔点：76-78℃。δ(ppm)：1.40(t，3H)，4.41(q，2H)，7.40(m，3H)，7.50(m，2H)，7.57(s，1H)，7.78(m，2H)，7.89(m，2H)，9.26(s，1H，NH)。
化合物162：白色固体，熔点：144-146℃。δ(ppm)：1.30(t，3H)，3.87(s，2H)，4.22(q，2H)，7.03(m，3H)，7.25(m，4H)，7.43(m，2H)，7.55(m，1H)。
化合物163：白色固体，熔点：128-130℃。δ(ppm)：0.67(d，3H)，0.86(d，3H)，2.27(m，1H)，4.06(d，1H)，6.91(m，4H)，6.98(m，3H)，7.39(m，2H)。
化合物165：白色固体，熔点：99-100℃。δ(ppm)：0.70(d，3H)，1.00(d，3H)，1.08(d，1H)，1.38(t，3H)，2.32(m，1H)，4.38(q，2H)，7.20(m，4H)，7.30(m，1H)，7.40(m，4H)，8.42(s，1H)。
化合物166：黄色固体，熔点：220-222℃。δ(ppm)：3.70(s，2H)，6.77(m，2H)，6.92(m，4H)，7.72(m，2H)。
化合物168：白色固体，熔点：117-119℃。δ(ppm)：1.29(t，3H)，4.27(q，2H)，4.68(s，2H)，6.78(d，1H)，6.99(d，1H)，7.19(m，2H)，7.40(d，1H)，7.47(m，3H)，8.28(br s，1H)。
化合物169：白色固体，熔点：176-178℃。δ(ppm)：7.14(m，1H)，7.51(m，3H)，7.84(m，2H)，7.96(m，1H)，8.49(m，1H)，10.51(br s，1H)。
化合物171：白色固体，熔点：160-162℃。δ(ppm)：1.41(t，3H)，4.43(q，2H)，7.37(t，1H)，7.44(m，3H)，7.77(m，2H)，8.07(d，1H)，8.51(d，1H)，9.08(s，1H)。
化合物172：白色固体，熔点：150-152℃。δ(ppm)：1.30(s，3H)，1.39(s，3H)，2.29(m，2H)，6.52(d，1H)，7.54(m，3H)，8.26(m，2H)。
化合物174：白色固体，熔点：104-106℃。δ(ppm)：1.10(s，3H)，1.31(s，3H)，1.43(t，3H)，2.21(t，1H)，4.43(q，2H)，3.59(d，1H)，6.08(d，1H)，7.41(m，3H)，7.70(m，2H)，8.62(s，1H)。
化合物187：白色固体，熔点：184-186℃。δ(ppm)：2.38(d，3H)，7.48(m，3H)，7.73(m，2H)，8.61(br s，1H)，8.96(s，1H)。
化合物190：白色固体，熔点：164-166℃。δ(ppm)：2.72(d，3H)，3.82(s，3H)，7.48(m，3H)，8.48(m，2H)。
化合物199：白色固体，熔点：96-98℃。δ(ppm)：2.80(d，3H)，7.43(m，5H)，7.71(m，2H)，7.84(br s，1H)，7.97(m，2H)，8.51(br s，1H)。
化合物210：白色固体，熔点：182-184℃。δ(ppm)：2.36(d，3H)，7.34(m，2H)，7.55(m，3H)，7.79(m，1H)，7.93(m，1H)，8.57(d，2H)，8.94(d，1H)。
化合物215：白色固体，熔点：154-156℃。δ(ppm)：2.72(d，3H)，3.52(s，2H)，3.83(s，3H)，6.83(m，2H)，7.16(m，2H)，7.34(m，3H)，7.57(m，2H)，7.91(m，1H)，9.83(s，1H)。
化合物220：白色固体，熔点：224-226℃。δ(ppm)：2.81(d，3H)，3.82(s，2H)，7.41(m，3H)，7.68(m，2H)，7.91(m，1H)，8.41(m，2H)，8.85(m，1H)，10.36(s，1H)。
化合物225：白色固体，熔点：86-88℃。δ(ppm)：2.50(s，3H)，7.12(br s，1H)，7.45(m，5H)，7.76(m，4H)，8.66(br s，1H)。
化合物227：白色固体，熔点：226-228℃。δ(ppm)：2.81(d，3H)，7.51(m，4H)，7.79(m，2H)，7.93(m，1H)，8.47(br s，1H)，8.49(m，1H)，10.44(br s，1H)。
制剂实施例
以下各组分加入量均为重量百分含量，活性化合物折百后计量加入。
实施例7：30％化合物5可湿性粉剂
将化合物5及其他组分充分混合，经超细粉碎机粉碎后，即得到30％的可湿性粉剂产品。
实施例8：40％化合物5浓悬浮剂
化合物5及其他组分充分混合，由此得到的浓悬浮剂，用水稀释所得悬浮剂可得到任何所需浓度的稀释液。
实施例9：60％化合物90水分散性粒剂
将化合物90及其他组分混合粉碎，再加水捏合后，加入10-100目筛网的造粒机中进行造粒，然后再经干燥、筛分(按筛网范围)。
生物活性测定实施例
实施例10杀菌活性测定
用本发明化合物对植物的各种菌病害进行了试验。试验的方法如下：
活体保护活性测定：采用活体盆栽测定方法。待测化合物原药用少量丙酮(丙酮与喷液量的体积比等于0.05)溶解，用含有0.1％吐温80的水稀释至所需的浓度。喷雾施药到植物试材上，24小时后进行病害接种。接种后，将植物放在人工气候室中培养，24小时后将植物试材移入温室培养。待对照充分发病后(通常为一周时间)进行化合物防病效果评估。
离体杀菌活性的测定：待测化合物原药用DMSO溶解，配制成2000毫克/升的待测液。取1微升待测液加到96孔培养板的小孔中，再将79微升病原菌孢子或孢子囊悬浮液加入其中，使药液的最终浓度为25毫克/升，处理后放置培养箱中培养。24小时后进行调查，调查时目测每个处理的孢子或孢子囊萌发情况，并根据DMSO处理的萌发情况，评价化合物抑菌率。
部分活体保护活性测试结果如下：
药液浓度为400毫克/升时，化合物90对玉米锈病的防效为100％；
药液浓度为100毫克/升时，化合物90对玉米锈病的防效为60％。
部分离体抑菌活性测试结果如下：
药液浓度为25毫克/升时，化合物5、90对水稻稻瘟病的防效均为100％，化合物69对水稻稻瘟病的防效为80％；
药液浓度为0.9毫克/升时，化合物5对水稻稻瘟病的防效为100％；
药液浓度为0.3毫克/升时，化合物5对水稻稻瘟病的防效为80％；
药液浓度为25毫克/升时，化合物5对黄瓜灰霉病的防效为100％；
药液浓度为8.3毫克/升时，化合物5对黄瓜灰霉病的防效为100％；
药液浓度为2.8毫克/升时，化合物5对黄瓜灰霉病的防效为80％。
实施例11杀菌活性对比试验
将US4539328A中的12号化合物(US-12)与杂志Journal of Heterocyclic Chemistry(1985)，22(6)，1497-1502中公开的化合物(JHC)作为对照化合物，选取本发明中的化合物5、69、90进行活性比较。对照化合物的结构如下所示：
防治玉米锈病的活性结果见表3，测定方法同前所述。
表3
防治水稻稻瘟病的活性结果见表4，测定方法同前所述。
表4
注：“-”表示未测
防治黄瓜灰霉病的活性结果见表5，测定方法同前所述。
表5

Claims (5)

1.一种异噻唑类化合物，结构如通式I所示：
式中：
R1选自氢；
R2选自氢或C1-C3烷基羰基；
R3选自C1-C6烷基或卤代C1-C3烷基；
R4选自OCH2CH3；
或通式I化合物与盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、草酸、4-甲苯磺酸、苹果酸、马来酸或水杨酸形成的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：通式I中
R1选自氢；
R2选自氢或乙酰基；
R3选自CH3、CH2CH3、C(CH3)3或CF3；
R4选自OCH2CH3；
或通式I化合物与盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、草酸、4-甲苯磺酸、苹果酸、马来酸或水杨酸形成的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：如下化合物
或其与盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、草酸、4-甲苯磺酸、苹果酸、马来酸或水杨酸形成的盐。
4.一种按照权利要求1所述的通式I化合物在农业和园艺领域中防治病菌的用途。
5.一种杀菌组合物，其特征在于：含有作为活性组分的通式I化合物和农业上可接受的载体，组合物中活性组分的重量百分含量为0.5-90％。
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