CN103282365A - 结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐 - Google Patents

结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐 Download PDF

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Abstract

本文提供了(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐形式，包括结晶形式，及其制备方法。还提供了包括(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐的药物组合物，以及利用(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐治疗疾病或病症例如癌症的方法。

Description

结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐
相关申请的引用
本申请要求2010年10月21日提交的美国临时申请No.61/405,476的优先权权益。本文将其全部内容并入作为参考。
技术领域
本申请涉及(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐形式，包括结晶形式；制备(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮及其甲苯磺酸盐形式的方法；和包括结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐形式的药物组合物。
背景技术
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白质家族中的酶参与许多细胞功能，包括帮助修复DNA损伤。抑制PARP活性是治疗某些癌症的有前途的治疗方法。大量PARP抑制剂处于作为治疗卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、***癌及其他癌症的候选药物的临床和临床前阶段。在美国公开号2010/0035883中公开的一类PARP抑制剂包括(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮。临床前研究表明，该化合物对一些癌症患者而言可以是有用的疗法。
美国公开号2010/0035883提供了5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的合成及其(8S,9R)对映异构体的手性拆分。参见，例如U.S.2010/0035883，实施例94和155，将其全部内容并入本文作为参考用于所有目的。制备该化合物的另一种方法描述在WO2011/097602中。为了将药物候选物如(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮转移到可行的药品中，可能重要的是，应当理解该药物候选物是否具有多晶型，以及这些形式在大规模生产、运输、贮存和使用前制备时可能遇到的条件下的相对稳定性和互变。采用强化的制备方法控制和生产稳定的多晶型物的能力可能是获得管理机构批准和销售的关键。寻求高纯度的5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的大规模生产方法，其受到以下事实制约：影响该化合物的稳定性的参数未知，且还无法获得该化合物的多晶型形式。
发明内容
在一个方面，本文提供了(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。在某些实施方式中，所述甲苯磺酸盐为结晶形式。在某些实施方式中，本文提供了(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐的固体形式，包括结晶形式、非晶形形式或其混合物。
在另一个方面，本文提供了合成呈游离碱形式（“游离碱”）的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的方法。
在另一个方面，提供了制备(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐的方法。在某些实施方式中，从在四氢呋喃(THF)中的悬浮液制备甲苯磺酸盐。
在另一个方面，本申请提供了药物组合物，其包括如本文描述的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐或其固体形式。
在另一个方面，本申请提供了用(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐（在另一个实施例中，为其结晶形式）或其组合物治疗癌症的方法。
附图说明
图1提供了结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐的粉末X射线粉末衍射（XRPD）图案的5个实施例的覆盖图。
图2a提供了从丙酮-THF制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物8的差示扫描量热（DSC）图。
图2b提供了从丙酮-THF制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物8的热重量分析（TGA）图。
图3a提供了从DCM-ACN制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物5的DSC图。
图3b提供了从DCM-ACN制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物5的TGA图。
图4a提供了从丙酮制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物6的DSC图。
图4b提供了从丙酮制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物6的TGA图。
图5a提供了从THF制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物7的DSC图。
图5b提供了从THF制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物7的TGA图。
图6提供了结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物X射线粉末衍射(XRPD)光谱图。
图7a提供了结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物的DSC图。
图7b提供了结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物的TGA图。
图8描述了从丙酮-THF制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物8的X射线粉末衍射(XRPD)光谱图。
图9提供了从丙酮-THF制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物8的动态蒸汽吸附等温线图。
图10a提供了在三种套细胞淋巴瘤细胞系（1000个细胞/孔）中对游离碱进行单一试剂细胞毒性测定的数据。
图10b提供了在三种外套细胞淋巴瘤细胞系（5000个细胞/孔）中对游离碱基进行单一试剂细胞毒性测定的数据。
图11a提供了在两种头颈癌细胞系中对游离碱进行单一试剂细胞毒性测定的数据。
图11b提供了在PE/CA-PJ34头颈癌细胞系中对游离碱进行单一试剂细胞毒性测定的数据。
图12提供了(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物的固态13C NMR光谱。
具体实施方式
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮是一种用于治疗包括例如下述癌症的有希望的候选药物：白血病（包括急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病）、骨髓发育不良综合征、结肠癌、EBV-相关肿瘤（包括伯基特淋巴瘤（Burkitt’slymphoma）、鼻咽癌、AIDS患者的淋巴瘤、AIDS患者的平滑肌肿瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、免疫抑制患者的淋巴组织增生病、免疫抑制患者的平滑肌肉瘤、EBV+胃癌、EBV+乳腺癌、T-细胞淋巴瘤）、子宫内膜癌（包括癌瘤和肉瘤）、胃肠基质肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、淋巴瘤（包括外套细胞淋巴瘤）、黑素瘤、乳腺癌（包括转移性、BRCA-阳性和BRCA-阴性的乳腺癌）、卵巢癌（包括晚期卵巢癌、高分化浆液性卵巢癌、铂敏感性卵巢癌、铂抗性卵巢癌、铂难治性卵巢癌、和BRCA-阴性的卵巢癌）、子***、胰腺癌（包括BRCA-阴性的胰腺癌）、腹膜癌、***癌（包括BRCA-阴性的、转移性的和***抗性的***癌）、遗传性非息肉病性结肠癌（HNPCC）、肺癌（包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌）、结肠直肠癌、子宫癌肉瘤、实体瘤（如膀胱、肠、脑、***、子宫内膜、心脏、肾、肺、非胰腺内分泌器官（甲状腺）癌和头颈的实体瘤）及血液学肿瘤。
本文提供了生产化合物、包含该化合物的甲苯磺酸盐形式的方法。本文提供的方法与之前报道的呈游离碱形式的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮（参见，例如US2010/0035883）的合成相比，提供了例如改善的产物回收和/或较少的处理步骤，且适合于化合物的大规模生产。在一个实施方式中，如下文实施例中证实的，制备的结晶形式的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的甲苯磺酸盐具有的稳定性超过与化合物的游离碱及其他盐相关的其他固体形式，或者具有其他有利的性质。本文提供了多个实施例来证实可以使用某些不同溶剂来形成(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的甲苯磺酸盐多晶型物。
术语
为了有助于理解本文阐述的公开内容，下文定义多个术语。通常，本文使用的命名法和本文描述的有机化学、药物化学和药理学中的实验方法是本领域众所周知的和通常应用的。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语通常具有该公开内容所属领域的普通技术人员所通常理解的相同的含义。
缩写
缩写 含义
CAN或CH3CN 乙腈
DCM 二氯甲烷
DSC 差示扫描量热法
DVS 动态蒸汽吸附
eqiv. 当量
ESI 电子喷雾电离
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
GMP 良好制造规范
h 小时
HPLC 高效液相色谱
IR 红外
kg 千克
缩写 含义
LC-MS 液相色谱-质谱
m 分钟
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
MHz 兆赫兹
MPa 兆帕
MS 质谱
MTBE 甲基叔丁基醚
NMR 核磁共振
PARP 聚(ADP-核糖)聚合酶
ppm 百万分率
PSA 粒径分析
PTEN 磷酸酶和张力蛋白同源物
RH 相对湿度
SEM 扫描电子显微术
TGA 热重量分析
THF 四氢呋喃
TsOH 对-甲苯磺酸
UV 紫外
XRPD X射线粉末衍射
如本文使用的，当提及“(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮”或其化学式时，
Figure BDA00003387881000061
除非其中使用其的上下文中另有说明或明确指出，否则指该化合物的游离碱形式。
应当理解(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的甲苯磺酸盐包括(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的阳离子（例如，在一种实施方式中，在一个原子位置质子化，或者在其他实施方式中，在超过一个原子位置质子化）和对甲苯磺酸的阴离子，其中该阴离子在本文中称为“甲苯磺酸根”。在某些实施方式中，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐的固体形式可包括约1:1的阳离子与阴离子的摩尔比。在某些实施方式中，固体盐中阳离子与阴离子的摩尔比为约1:1.33、约1:1.5或约1:2。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“约”和“大约”当结合组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分数使用时，意味着本领域普通技术人员所承认的剂量、量或重量百分数提供的药理学作用等效于从规定的剂量、量或重量百分数获得的。特别地，术语“约”和“大约”当在上下文中使用时，涵盖指定剂量、量或重量百分数的15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%或0.5%之内的剂量、量或重量百分数。
如本文使用的，且除非另有说明，术语“约”和“大约”当在结合提供用于描述特定固体形式的数值或数值范围（例如，具体温度或温度范围，例如描述熔化、脱水、去溶剂化或玻璃化转化的温度或温度范围；质量变化，例如随温度或湿度的质量变化；以例如质量或百分数表示的溶剂或水含量；或者峰位置，如，通过例如13C NMR、DSC、TGA和XRPD分析中的峰位置）使用时，指示该数值或数值范围可以偏离本领域普通技术人员认为合理的而仍然描述特定固体形式的程度。特别地，术语“约”和“大约”当在上下文中使用时，指示该数值或数值范围可以与所列举的值或数值范围变化5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%而仍然描述该特定固体形式。
术语“非晶形”或“非晶形形式”意味着指所述的物质、组分或产物如通过例如XRPD所测定的实质上不是结晶的，或者其中所述的物质、组分或产物当用显微镜观察时(例如)不是双折射的。在某些实施方式中，包含物质的非晶形形式的样品可以基本上不含其他非晶形形式和/或结晶形式。
术语“结晶形式”或“晶体形式”指化学化合物的结晶固体形式，包括，但不限于单一组分或多组分晶形，例如化合物的多晶型物；或化合物的溶剂化物、水合物、包合物、共晶体、盐，或其多晶型物。本文中的术语“晶体形式”和相关术语指给定物质的各种结晶修饰形式，包括，但不限于多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶体及其他分子复合物，以及盐、盐的溶剂化物、盐的水合物、盐的其他分子复合物、及其多晶型物。可以通过如本领域已知的多种方法获得物质的晶体形式。这样的方法包括，但不限于熔融再结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、在有限空间中（例如在纳米管或毛细管中）重结晶、在表面或模板上（例如在聚合物上）重结晶、在添加剂（例如共晶体抗衡分子）存在下重结晶、去溶剂化、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、研磨和溶剂滴落（solvent-drop）研磨。
表征晶体形式和非晶形形式的技术包括，但不限于TGA、DSC、XRPD、单晶X射线衍射法、振动光谱(例如IR和拉曼光谱)、固态NMR、光学显微术、高温载物台光学显微术（hot stage optical microscopy）、SEM、电子晶体学和定量分析、PSA、表面积分析、溶解度研究和溶出度研究。
如本文使用的，且除非另有说明，术语“水合物”指化合物或其盐，进一步包括化学计量或非化学计量量的非共价分子间力结合的水。如本文使用的，且除非另有说明，术语“溶剂化物”指通过使一种或多种溶剂分子结合本文提供的化合物或其盐形成的溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物（例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等）。(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的溶剂化物（例如水合物）可以是结晶的或非结晶的。
术语“可药用赋形剂”指药学可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。在一个实施方式中，每种组分为“可药用的”的含义是与药物制剂的其他成分相容，且适用于接触人类和动物的组织或器官而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性、或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比例相称。参见，例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第21版，Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版，Rowe et al.,Eds.;The Pharmaceutical Press and the American PharmaceuticalAssociation:2009;Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版，Ash andAsh Eds.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulationand Formulation,第2版，Gibson Ed.;CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。
术语“多晶型物”或“多晶型形式”指包括相同分子或离子的两种或多种晶体形式之一。不同的多晶型物可因晶格中分子或离子的排列或构型而具有不同的物理特性，例如熔化温度、熔化热、溶解度、溶出速率和/或振动光谱。多晶型物显示出物理特性的差异可影响药学参数，如贮存稳定性、压缩性、密度（在配制和产品制备中很重要）和溶出速率（生物利用度的一个重要因素）。稳定性的不同可由化学反应性的变化（例如，有差别的氧化反应，其使剂型由一种多晶型物组成时比由另一种多晶型物组成时褪色更快）、机械变化（例如，在储存中，随着动力学有利的多晶型物转换为热力学更稳定的多晶型物，片剂粉碎）或二者（例如，在高湿度下，一种多晶型物的片剂更易分解）导致。由于溶解度/溶出度不同，在极端情况下，一些多晶型物转化可导致效力不足，或者在另一个极端情况下，可产生毒性。另外，结晶形式的物理性质在加工中可能很重要；例如，一种多晶型物可能更易于形成溶剂化物或可能难于过滤和洗涤出杂质（例如，多晶型物之间，颗粒形状和尺寸分布可能不同）。
如本文使用的，且除非另有说明，术语“立体异构体纯”指包含化合物的一种立体异构体，且基本上不含该化合物的其他立体异构体的组合物。在某些实施方式中，本文提供了立体异构体纯的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮，其基本上不含包括例如(8R,9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的其他立体异构体。在某些实施方式中，立体异构体纯的化合物包括大于约80%重量的化合物的一种立体异构体和小于约20%重量的化合物的其他立体异构体、大于约90%重量的化合物的一种立体异构体和小于约10%重量的化合物的其他立体异构体、大于约95%重量的化合物的一种立体异构体和小于约5%重量的化合物的其他立体异构体、大于约97%重量的化合物的一种立体异构体和小于约3%重量的其他立体异构体、或大于约99%重量的化合物的一种立体异构体和小于约1%重量的化合物的其他立体异构体。在某些实施方式中，术语“立体异构体纯的”(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮意味着该化合物由约100%重量的这一特定立体异构体制成。上述百分数是基于化合物的组合立体异构体的总量。
如本文使用的“纯”（即，基本上不含其他结晶或非晶形形式）的结晶或非晶形形式包含小于约10%重量的一种或多种其他结晶或非晶形形式、小于约5%重量的一种或多种其他结晶或非晶形形式、小于约3%重量的一种或多种其他结晶或非晶形形式、小于约1%重量的一种或多种其他结晶或非晶形形式、或小于约0.5%重量的一种或多种其他结晶或非晶形形式。在某些情况中，如本文使用的术语“基本上纯的”(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮或其盐或溶剂化物可以指不含其他化学化合物，例如在制备(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的方法中可能存在的未反应的前体和副产物。在其他情况中，如本文使用的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮或其盐或溶剂化物的“基本上纯的”固体形式(例如结晶形式或非晶形形式)可以指不含(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮或其盐或溶剂化物的其他固体形式。因而，“基本上纯的”(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮可以包括小于约10%、5%、3%、2%、1%、0.75%、0.5%、0.25%或0.1%重量的该化合物的一种或多种其他晶体形式和/或其他化学化合物。在某些实施方式中，基本上纯的固体形式基本上不含一种或多种其他特定晶体形式、非晶形形式和/或其他化学化合物。
术语“受试者”指动物，包括，但不限于灵长类动物（例如人类）、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。在本文中，在提及例如哺乳动物受试者如人类时，术语“受试者”和“患者”可互换地使用。
术语“治疗”意味着包括减轻或消除紊乱、疾病或病症，或与紊乱、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减慢疾病、紊乱或病症或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。通常，受试者源自治疗剂的有利作用不会使疾病、紊乱或病症完全治愈。
术语“治疗有效量”意味着包括当给药时足以防止所治疗的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状发展或使之减轻至一定程度的化合物的量。术语“治疗有效量”也指研究人员、兽医、内科医生或临床医师所寻求的化合物足以引起生物反应或医学反应以（例如）抑制体内PARP活性、抑制癌细胞生长和/或增殖、和/或减少癌细胞数量的量。
如本文使用的术语“vol”指固体反应物与液体溶剂的重量/体积比。例如，在10体积溶剂中的250g的固态物质指该物质溶于10×250mL,或2.5L的溶剂中。
实施方式
在一个方面，本文提供了(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。
在某些实施方式中，本文提供的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐为结晶形式。在某些实施方式中结晶形式为未溶剂化的。在其他实施方式中，结晶形式为溶剂化物。例如，结晶溶剂化物形式可以是水合物。在其他实施方式中，本文提供的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐为非晶形形式。在其他实施方式中，本文提供了(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮或其盐或溶剂化物（例如，本文其他部分提供的盐）的固体形式（例如结晶形式、非晶形形式或各形式混合物）。在一种实施方式中，本文提供了(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮或其盐或溶剂化物的结晶形式。在一个实施方式中，本文提供了(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮或其盐或溶剂化物的非晶形形式。
在某些实施方式中，本文提供的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐结晶盐形式为基本上纯的。例如，在各个实施方式中，结晶甲苯磺酸盐的纯度为单结晶形式的至少约90%、至少约95%、至少约97%、至少约98%、至少约99%、至少约99.2%、至少约99.5%、至少约99.6%、至少约99.7%或至少约99.8%重量，总重量的其余部分可以为其他结晶或非晶形形式和/或其他化合物。在一个实施方式中，结晶甲苯磺酸盐基本上是单一组分结晶形式或单一多晶型物。在另一个实施方式中，结晶甲苯磺酸盐为多组分结晶形式，包括(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的第一结晶形式和至少一种其他结晶形式和/或非晶形形式。在某些或任何实施方式中，结晶形式基本上不含(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的非晶形形式。
除非另有说明，否则当以2θ角度表示XRPD峰时，应当理解，使用铜Kα1辐射。在某些实施方式中，本文提供的2θ角度值可以在约±0.2°θ范围内变化，且仍然描述同一XRPD峰。
在13C固态NMR中，峰位置可以根据如以下因素而变化：信噪比、峰宽度、温度、旋转速度、去耦合效率、魔角设定、数据处理程序和参数、及软件峰挑选算法（software peak picking algorithm）。另外，峰位置与化学位移参考程序有关。可以使用一些不同的化学位移参考标准，且未必得到相同的结果。这可导致峰位置相差几个ppm。然而，如果使用不同的参考标准或如果分析员对于同一标准的参考峰位置使用不同值，则通常所有峰位置都会在同一方向上出现***变化。在某些实施方式中，在13C固态NMR中，本文提供的ppm值可以在约±0.2ppm的范围内变化，同时仍然阐述同一个峰。
在某些实施方式中，提供(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮结晶的盐，其具有的XRPD图案包括一个或多个（例如一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、或大于十个；或者至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个）选自根据表9、11、13、15、17和25中任一个的d-值
Figure BDA00003387881000121
的峰的特征峰。在另一个实施方式中，结晶的盐为甲苯磺酸盐，其具有一个或多个（例如一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、或大于十个；或者至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个）选自根据表9、11、13、15、17和25中任一个的2θ角度的峰的XRPD峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有基本上如图1、图6或图8中提供的XRPD图案。
在某些实施方式中，本文提供的结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个（例如一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、或大于十个；或者至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个）选自具有如表15中提供的2θ角度或d值的峰的XRPD峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000122
为约11.79、5.86、4.90、4.42、4.35、3.93和3.70的峰。在某些实施方式中；结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000123
为约11.79；5.86；4.90；4.65；4.42；4.35；4.13；3.93和3.70的峰。在某些实施方式之内，结晶的甲苯磺酸盐的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000124
为约11.79；5.86；4.98；4.90；4.79；4.65；4.42；4.35；4.13；3.93；3.70和3.58的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000131
包括11.79；7.07；6.13；5.86；5.10；4.98；4.90；4.79；4.65；4.42；4.35；4.13；4.08；3.93；3.85；3.70；3.58；3.31和2.99的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自具有2θ角度为约7.49、15.10、18.10、20.06、20.40、22.61和24.01的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自具有2θ角度为约7.49、15.10、18.10、19.08、20.06、20.40、21.49、22.61和24.01的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自具有2θ角度为约7.49、15.10、17.78、18.10、18.49、19.08、20.06、20.40、21.49、22.61、24.01和24.84的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自具有2θ角度为约7.49、12.50、14.44、15.10、17.38、17.78、18.10、18.49、19.08、20.06、20.40、21.49、21.76、22.61、23.05、24.01、24.84、26.93和29.82的峰。
在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自具有如表15中提供的2θ角度或d值
Figure BDA00003387881000132
的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰(例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰)，所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000133
为约11.8、5.9、4.9、4.42、4.35、3.9和3.7的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000134
为约11.8；5.9；4.9；4.7；4.42；4.35；4.1；3.9和3.7的峰。在某些实施方式之内，XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000135
包括约11.8；5.9；5.0；4.9；4.8；4.7；4.42；4.35；4.1；3.9;3.70;和3.58的峰。在某些实施方式之内，XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值包括约11.8；7.1；6.1；5.9；5.1；5.0；4.9；4.8；4.7；4.42；4.35；4.1；4.1；3.9；3.9；3.7；3.6；3.3和3.0的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.5、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6和24.0的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.5、15.1、18.1、19.1、20.1、20.4、21.5、22.6和24.0的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.5、15.1、17.8、18.1、18.5、19.1、20.1、20.4、21.5、22.6、24.0和24.8的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.5、12.5、14.4、15.1、17.4、17.8、18.1、18.5、19.1、20.1、20.4、21.5、21.8、22.6、23.1、24.0、24.8、26.9和29.8的峰。
在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐包括如表9中提供的2θ角度或d值
Figure BDA00003387881000143
的XRPD峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.42、15.01、17.70、18.01、18.47、18.98、19.98、20.33、21.41、22.58、23.95和24.76的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.42、15.01、18.01、19.98、20.33、22.58和23.95。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.42、15.01、17.70、18.01、19.98、20.33、21.41、22.58、23.95和24.76的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000141
为约11.90、5.90、5.01、4.92、4.44、4.37、4.15、3.93、3.71和3.59的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值为约11.90、5.90、5.01、4.92、4.80、4.67、4.44、4.37、4.15、3.93、3.71和3.59的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000151
为约11.90、5.90、4.92、4.44、4.37、3.93和3.71的峰。
在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自具有如表9中提供的2θ角度或d值
Figure BDA00003387881000152
的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如,至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述蜂选自2θ角度为约7.4、15.0、17.7、18.0、18.5、19.0、20.0、20.3、21.4、22.6、24.0和24.8的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.4、15.0、18.0、20.0、20.3、22.6和24.0的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.4；15.0；17.7；18.0；20.0；20.3；21.4；22.6；24.0；和24.8的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000153
为约11.9、5.9、5.0、4.9、4.44、4.37、4.1、3.9、3.7和3.6的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000154
为约11.9、5.9、5.0、4.9、4.8、4.7、4.44、4.37、4.1、3.9、3.7和3.6的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐包括d值
Figure BDA00003387881000155
为约11.9、5.9、4.9、4.44、4.37、3.9和3.7的XRPD峰。
在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自具有如表11中提供的2θ角度或d值
Figure BDA00003387881000156
的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.42、15.02、17.38、17.74、18.03、18.54、19.02、20.08、20.39、21.44、22.63、24.00和24.83的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.42、15.02、18.03、20.08、20.39、22.63和24.00的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000161
为约11.91、5.89、5.10、5.00、4.92、4.78、4.66、4.42、4.35、4.14、3.93、3.71和3.58的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000162
为约11.91、5.89、4.92、4.44、4.35、3.93和3.71的峰。
在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自具有如表11中提供的2θ角度或d值
Figure BDA00003387881000163
的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.4、15.0、17.3、17.7、18.0、18.5、19.0、20.1、20.4、21.4、22.6、24.0和24.8的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.4、15.0、18.0、20.1、20.4、22.6和24.0的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000164
为约11.9、5.9、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.42、4.35、4.1、3.9、3.7和3.6的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值为约11.9、5.9、4.9、4.42、4.35、3.9和3.7的峰。
在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自具有如表13提供的2θ角度或d值的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自具有的2θ角度为约7.46、12.47、14.45、15.09、17.40、17.74、18.11、18.53、19.05、20.09、20.43、21.46、22.63、23.10、24.03、24.85和26.96的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.46、14.45、15.09、17.74、18.11、18.53、19.05、20.09、20.43、21.46、22.63、24.03、24.85和26.96的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.46、15.09、18.11、20.09、20.43、22.63和24.03的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000171
为约11.84、7.09、6.13、5.87、5.09、5.00、4.89、4.78、4,66、4.42、4.34、4.13、4.08、3.93、3.85、3.70、3.58、3.30、2.99和2.86的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000172
为约11.84、6.13、5.87、5.09、5.00、4.89、4.78、4.42、4.34、4.13、3.93、3.70、3.58和3.30的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值为约11.84、5.87、4.89、4.42、4.34、3.93和3.70的峰。
在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自具有如在表13中提供的2θ角度或d值
Figure BDA00003387881000174
的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.5、12.5、14.5、15.1、17.4、17.7、18.1、18.5、19.0、20.1、20.4、21.5、22.6、23.1、24.0、24.9和27.0的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.5、14.5、15.1、17.7、18.1、18.5、19.0、20.1、20.4、21.5、22.6、24.0、24.9和27.0.的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.5、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6、和24.0的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值为约11.8、7.1、6.1、5.9、5.1、5.0、4.9、4.8、4,7、4.4、4.3、4.13、4.08、3.9、3.8、3.7、3.6、3.3、3.0和2.9的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000176
为约11.8、6.1、5.9、5.0、4.9、4.8、4.7、4.4、4.3、4.1、3.9、3.7、3.6和3.3的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000181
为约11.8、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9和3.7的峰。
在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自具有如表17中提供的2θ角度或d值的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.50、12.51、14.48、15.12、17.38、17.78、18.17、18.58、19.11、20.09、20.54、21.54、21.86、22.65、23.19、24.08、24.86、26.98、29.97、30.44、30.84、32.07、32.49、和37.56的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自具有的2θ角度为约7.50、15.12、17.38、17.78、18.17、18.58、19.11、20.09、20.54、21.54、21.86、22.65、23.19、24.08、24.86和26.98的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自具有的2θ角度为约7.50、15.12、18.17、20.09、20.54、22.65和24.08的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000183
为约11.78、7.07、6.11、5.85、5.10、4.98、4.88、4.77、4.64、4.42、4.32、4.12、4.06、3.92、3.83、3.69、3.57、3.30、2.98、2.93、2.78、2.75、2.39的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值为约11.78、5.85、5.10、4.98、4.88、4.77、4.64、4.42、4.32、4.12、4.06、3.92、3.83、3.69、3.57和3.30的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000185
为约11.78、5.85、4.88、4.42、4.32、3.92和3.69的峰。
在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自具有如表17中提供的2θ角度或d值的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.5、12.5、14.5、15.1、17.4、17.8、18.2、18.6、19.1、20.1、20.5、21.5、21.9、22.6、23.2、24.1、24.9、27.0、30.0、30.4、30.8、32.1、32.5、和37.6的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自的2θ角度为约7.5、15.1、17.4、17.8、18.2、18.6、19.1、20.1、20.5、21.5、21.9、22.6、23.2、24.1、24.9和27.0的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ角度为约7.5、15.1、18.2、20.1、20.5、22.6和24.1的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000191
为约11.8、7.1、6.1、5.9、5.1、5.0、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.12、4.06、3.9、3.8、3.7、3.6、3.3、3.0、2.9、2.78、2.75、2.4的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值为约11.8、5.9、5.1、5.0、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.12、4.06、3.9、3.8、3.7、3.6和3.3的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值为约11.8、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9和3.7的峰。
在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有基本上如图6中提供的XRPD图案。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自具有如表25中提供的2θ角度的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ为约7.51、14.47、15.14、17.41、18.12、18.53、19.07、20.09、20.46、21.48、21.81、24.05、24.83和29.81.的（±约0.2）的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ为约7.51、14.47、15.14、20.09、21.48和24.05的（±约0.2）的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ为约7.51、15.14、18.12、20.09、20.46、22.65和24.05的（±约0.2）的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ为约7.51、20.09和24.05.的（±约0.2）的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ为约7.5、14.5、15.1、17.4、18.1、18.5、19.1、20.1、20.46、21.48、21.8、24.1、24.8和29.8的（±约0.2）的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ为约7.5、14.5、15.1、20.1、21.5和24.1的（±约0.2）的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ为约7.5、15.1、18.1、20.1、20.5、22.6和24.1的（±约0.2）的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自2θ为约7.5、20.1和24.1的（±约0.2）的峰。在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰(例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰)，所述峰选自具有如表25中提供的d值
Figure BDA00003387881000201
的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000202
为约11.8、6.1、5.9、5.1、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.1、4.1、3.7、3.6和3.0的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000203
为约11.8、6.1、5.9、4.4、4.1和3.7的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000204
为约11.8、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9和3.7的峰。在其他实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐具有的XRPD图案包括一个或多个峰（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰），所述峰选自d值
Figure BDA00003387881000205
为约11.8、4.4和3.7的峰。
在某些或任何实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐显示出基本上对应于图12中的光谱的13C NMR光谱或显示出基本上对应于表28中的峰的光谱。在某些或任何实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐显示出具有一个或多个峰的（例如，至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰）的13C NMR光谱，所述峰选自在约166.9、164.3、162.2、160.6、151.8、149.4、143.2、140.2、139.1、136.0、131.8、129.4、128.6、127.7、123.9、116.8、115.1、112.2、105.2、100.3、58.5、45.3、37.4和23.9（约±0.2ppm）的峰。在某些或任何实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐显示出具有在约151.8、149.4、143.2、136.0、131.8、123.9、116.8、115.1、112.2、105.2、100.3、58.5、45.3、37.4和23.9（约±0.2ppm）的峰的13C NMR光谱。在某些或任何实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐显示出具有在约143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2、100.3、58.5、45.3、37.4和23.9（约±0.2ppm）的峰的13C NMR光谱。在某些或任何实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐显示出具有在约143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2、和100.3（约±0.2ppm）的峰的13C NMR光谱。
在某些或任何实施方式中，结晶的盐具有在2θ角度为约7.4、15.1、17.4、17.8、18.1、18.5、19.1、20.1、20.4、21.5、22.6、24.0、24.8和27.0.的XRPD峰。在某些或任何实施方式中，结晶的盐具有在2θ角度为约7.4、15.1、18.1、19.1、20.1、20.4、21.5、22.6和24.0的XRPD峰。在某些或任何实施方式中，结晶的盐具有在2θ角度为约7.4、15.1、20.1、20.4、22.6、24.0和24.8的XRPD峰。在某些或任何实施方式中，结晶的盐具有在2θ角度为约7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6和24.0的XRPD峰。
在某些或任何实施方式中，结晶的盐具有包括d值
Figure BDA00003387881000211
为约11.9、5.9、5.1、5.0、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.1、3.9、3.7、3.6和3.3的峰的XRPD图案。在某些或任何实施方式中，结晶的盐具有包括d值为约11.9、5.9、4.9、4.6、4.4、4.3、4.1、3.9和3.7的峰的XRPD图案。在某些或任何实施方式中，结晶的盐具有包括d值
Figure BDA00003387881000213
为约11.9、5.9、4.4、4.3、3.9、3.7和3.6的峰的XRPD图案。在某些或任何实施方式中，结晶的盐具有包括d值
Figure BDA00003387881000214
为约11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9和3.7的峰的XRPD图案。
在某些或任何实施方式中，结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐为显示出下述至少一种的结晶多晶型物：
具有在143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2和100.3ppm±0.2ppm的峰的固态13C NMR光谱；
包括以约11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9和3.7的d-值
Figure BDA00003387881000221
表示的特征峰的X射线粉末衍射图案；和
包括在7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6和24.0的2θ角度±0.22θ角度的峰的X射线粉末衍射图案。
在某些实施方式中，结晶的甲苯磺酸盐显示出在差示扫描量热法中在室温和约350°C的单一吸热峰，其中该单一吸热峰最大值出现在约320°C至约335°C。在某些实施方式中，单一吸热峰最大值出现在约320°C至约335°C。在某些实施方式中，单一吸热峰最大值出现在约333°C至约334°C。
在某些实施方式中，如本文提供的结晶的8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐从约25°C至约250°C没有可观察到的吸热(如通过DSC测定)。在某些实施方式中，如本文提供的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐具有的DSC热分析图包括最大值为约320°C至约335°C之间、或330°C至约335°C之间、或约333°C至约334°C之间的吸热。在某些实施方式中，如本文提供的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐具有的DSC热分析图基本上对应于图2a、3a、4a、5a或7a的DSC热图像。
在某些实施方式中，如本文提供的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐具有的DVS等温线图基本上对应于图9的DVS等温线图。在某些实施方式中，如本文提供的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐在约0%至约95%相对湿度下没有显示出显著的重量变化（例如，小于约0.05wt%、小于约0.1wt%、小于约0.15wt%或小于约0.2wt%）。
在某些实施方式中，如本文提供的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐具有的TGA热分析图基本上对应于图2b、3b、4b、5b或7b的TGA热图像。在某些实施方式中，如本文提供的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐具有的TGA热分析图在从约室温至加热至约200°C、约210°C、约220°C、约230°C、约240°C、约250°C、约260°C、约270°C、约280°C、约290°C、约300°C、约310°C、约320°C、或大于约320°C的温度时，没有显示出显著重量损失（例如，小于约0.05wt%、小于约0.1wt%、小于约0.5wt%、小于约1wt%、小于约5wt%、小于约10wt%、小于约15wt%、小于约20wt%、或小于约25wt%）。在多个实施方式中，本文提供的结晶的甲苯磺酸盐在约25°C至约200°C的热重量热分析图中具有的重量损失不大于约1%、不大于约0.5%或不大于约0.1%。
在某些实施方式中，如本文提供的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐是非溶剂化的。在某些实施方式中，如本文提供的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐是无水的。在某些实施方式中，如本文提供的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐是热稳定的。在某些实施方式中，如本文提供的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐是非吸湿性的。
在某些实施方式中，如本文提供的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐在制备、加工和/或贮存包含该结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐的药物组合物或药物产品方面显示出期望的特性。
在另一个方面，提供了合成(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的方法。方案A提供了合成方法的示例性概述。在其各种实施方式中，所述方法包括3个步骤，其中第一个步骤是使5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯，即
与4-氟苯甲醛在包括一种或多种步骤(a)溶剂和氯化钛(III)的混合物中接触，以制得第一中间体（方案A中的b）。在某些实施方式中，一种或多种步骤(a)溶剂选自THF和MeOH，例如体积/体积比为6份THF：1份MeOH。可以在0°C至室温下，将氯化钛(III)加入到第一反应混合物中。
方案A
Figure BDA00003387881000241
在某些实施方式中，在约30°C至约50°C的温度下，搅拌包含5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯、一种或多种步骤(a)溶剂和氯化钛(III)的反应混合物。
所提供的合成方法的第二个步骤（步骤(b)）是通过手性分离第一中间体(b)的对映异构体(c)。将第一中间体(b)手性拆分成其对映异构体可以通过本领域技术人员已知的任何方法进行，例如，通过高效液相色谱和超临界流体色谱等色谱方法。方案A中显示为c的对映异构体可以在合成方法的第二个步骤中分离。
合成方法的第三个步骤（步骤(c)）包括使第一中间体(b)的分离对映异构体(c)接触一种或多种步骤(c)溶剂和一水合肼，以制备(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮。在某些实施方式中，一种或多种步骤(c)溶剂独立地选自甲醇、乙醇和乙腈在某些实施方式中，步骤(c)溶剂为甲醇。在某些实施方式中，步骤(c)溶剂为乙醇。在其他实施方式中，步骤(c)溶剂为乙腈。通常，第三个步骤可以在室温下进行，其中使反应过夜。
可选地，用溶剂如甲醇、乙醇或乙腈和一水合肼处理中间体b，以制备5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮，然后通过手性拆分将其拆分成(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮。手性拆分可以通过本领域技术人员已知的任何方法进行，例如色谱法，如高效液相色谱、超临界流体色谱和模拟移动床色谱。
在另一个方面，提供了制备(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐的方法。本文提供的制备所述甲苯磺酸盐的方法适合甲苯磺酸盐的大规模生产，且可满足GMP要求。
在某些实施方式中，制备方法包括使(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的游离碱在一种或多种溶剂中与对甲苯磺酸接触，且除去一种或多种溶剂，以制备(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。在某些实施方式中，根据本文描述的用于合成(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的方法获得该游离碱。
在甲苯磺酸盐形式的制备方法的某些或任何实施方式中，将游离碱悬浮或溶于一种或多种独立地选自THF、丙酮、甲醇、乙腈和DCM的溶剂中。在甲苯磺酸盐形式的制备方法的某些实施方式中，将游离碱悬浮或溶于甲醇和乙腈的混合物中。在甲苯磺酸盐形式的制备方法的某些实施方式中，将游离碱悬浮或溶于DCM和乙腈的混合物中。在甲苯磺酸盐形式的制备方法的某些实施方式中，将游离碱悬浮或溶于丙酮和THF的混合物中。在甲苯磺酸盐形式的制备方法的某些实施方式中，将游离碱悬浮或溶于丙酮中。在甲苯磺酸盐形式的制备方法的某些实施方式中，将游离碱悬浮或溶于THF中。在甲苯磺酸盐形式的制备方法的某些实施方式中，将游离碱悬浮或溶于一种或多种独立地选自THF、丙酮、甲醇、乙腈和DCM的溶剂中，并且在加入TsOH之前加热。在甲苯磺酸盐形式的制备方法的某些实施方式中，将游离碱悬浮或溶于丙酮和THF的混合物中，并且在加入TsOH之前加热。在某些实施方式中，将游离碱悬浮在基本上由THF组成的溶剂中。在甲苯磺酸盐形式的制备方法的某些实施方式中，将游离碱悬浮或溶于THF中，并且在加入TsOH之前加热。
在某些或任何实施方式中，将对甲苯磺酸溶解或悬浮在一种或多种溶剂中，然后将其加入到悬浮或溶于第二组一种或多种溶剂中的游离碱中。
在某些或任何实施方式中，将游离碱溶解或悬浮在一种或多种溶剂中，然后将其加入到悬浮或溶于第二组一种或多种溶剂中的对甲苯磺酸中。
在某些或任何实施方式中，在升高温度下，使(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮与对甲苯磺酸接触。在某些或任何实施方式中，TsOH和游离碱可以在约0°C至约70°C的温度下接触。通常，游离碱与TsOH接触时的温度为约20°C至55°C。在某些或任何实施方式中，当温度为下述时游离碱与TsOH接触：约30°C至约70°C、约25°C至约30°C、约30°C至约40°C、约40°C至约50°C、约50°C至约60°C、约60°C至约70°C、或约48°C至约58°C。可以根据本领域技术人员已知的方法除去溶剂并干燥盐。
在某些或任何实施方式中，在游离碱接触TsOH之后，将得到的溶液/悬浮液在足以使结晶形式沉淀的条件下静置且分离结晶形式。在某些或任何实施方式中，足以使结晶形式沉淀的条件包括冷却。在某些或任何实施方式中，足以使结晶形式沉淀的条件包括冷却至25°C或更低温度。
除了本文提供的方法之外，也可以使用本领域已知的技术制备本文提供的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮，所述技术包括，但不限于熔融冷却、快速熔融冷却、冷冻干燥、喷雾干燥、滚筒干燥、冷冻干燥、骤冷熔融物、快速溶剂蒸发、缓慢溶剂蒸发、溶剂重结晶、浆液重结晶、熔融结晶、去溶剂化、升华、在有限空间（例如，在纳米孔或毛细管中）重结晶、在表面或模板上（例如在聚合物上）重结晶、在添加剂（例如共晶体抗衡分子）的存在下重结晶、脱水、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、研磨、冰冻研磨、溶剂-滴落（solvent-drop）研磨、微波诱导沉淀、超声粉碎-诱导沉淀、激光诱导沉淀和从超临界流体沉淀。
另一个方面是制备(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐的方法，其包括：
步骤(1)：在升高温度下，在一种或多种独立地选自THF、丙酮、甲醇、乙腈和DCM的步骤1溶剂存在下，使(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮与对甲苯磺酸接触。
步骤(2)：使其在足以沉淀结晶形式的条件下静置；和
步骤(3)：分离该结晶形式。
在某些或任何实施方式中，升高温度为约30°C至约70°C。在某些或任何实施方式中，一种或多种步骤1溶剂独立地选自甲醇和乙腈。在某些或任何实施方式中，一种或多种步骤1溶剂独立地选自DCM和乙腈。在某些或任何实施方式中，一种或多种步骤1溶剂独立地选自丙酮和THF。在某些或任何实施方式中，一步骤1溶剂为丙酮。在某些或任何实施方式中，步骤1溶剂为THF。在某些或任何实施方式中，足以沉淀结晶形式的条件包括冷却。在某些或任何实施方式中，足以沉淀结晶形式的条件包括冷却至25°C或更低温度。在某些或任何实施方式中，所述方法进一步包括
步骤(a)：使
Figure BDA00003387881000271
与4-氟苯甲醛在包括一种或多种步骤(a)溶剂和氯化钛(III)的混合物中接触，以制备第一中间体；
步骤(b)：通过手性拆分来分离第一中间体的对映异构体；和
步骤(c)：使第一中间体的分离的对映异构体与一水合肼在一种或多种步骤(c)溶剂中接触，以制备(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮。在某些或任何实施方式中，使第一中间体的分离的对映异构体与一水合肼在一种或多种独立地选自甲醇、乙醇和乙腈的步骤(c)溶剂中接触。在某些或任何实施方式中，一种或多种步骤(a)溶剂独立地选自THF和甲醇。在某些或任何实施方式中所述方法进一步包括
步骤(x)：使
与一水合肼在一种或多种步骤x溶剂中接触，得到5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；和
步骤(y)：通过手性拆分来分离(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮。在某些或任何实施方式中，一种或多种步骤(x)溶剂独立地选自甲醇、乙醇和乙腈。
在某些实施方式中，提供了根据前述段落中描述的或在如在下述实施例中实质性描述的方法制备的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。例如，在某些实施方式中，提供了从基本上由四氢呋喃(THF)组成的溶剂结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。
在某些或任何实施方式中，甲苯磺酸盐在等于或低于约280°C的温度下通过TGA显示出小于2%的热重量损失。
在某些或任何实施方式中，甲苯磺酸盐在DVS中在25°C和RH0%至RH95%下显示出小于约1%的滞后（hystersis）值。
组合物，包括药物组合物
在仍然另一个方面，提供了包括基本上纯的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐（在另一种实施方式中，呈如提供的其结晶形式）或基本上由其组成的组合物。
在某些实施方式中，提供了包括(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐(包括如本文描述的其结晶形式)和可药用赋形剂和/或载体的药物组合物。赋形剂的选择在很大程度上取决于因素如特定给药方式、赋形剂对活性成分溶解度和稳定性的影响、及剂型的性质。
本文提供的药物组合物可以是以单位剂型或多次剂型提供。如本文使用的的单位-剂型指物理上独立单元单位，其适于给药至人和动物受试者，并且按本领域已知的单独包装。每个单位剂量包含足以产生期望治疗效果的预定量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐以及所需药物载体或赋形剂。单位剂型的实例包括安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊剂。单位剂型可以分不分给药或多次给药。多次剂型为数个相同单位剂型，其包装在单一容器中而以分开的单位剂型给药。多次剂型的实例包括小瓶、多瓶片剂或胶囊剂、或品脱瓶或加仑瓶。
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐在单位剂型中的量可以为例如约5μg至约1500μg、约20μg至约1250μg、约25μg至约1000μg、或约25μg到约250μg。在某些实施方式中，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐在单位剂型中的量包括(其中，以下不包括盐中甲苯磺酸根部分贡献的质量)约5μg至约30μg、约20μg至约60μg、约50μg至约100μg、约120μg至约250μg、约20μg至约112μg或约25μg至约250μg的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮。在某些实施方式中，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的量为约10μg、约20μg、约25μg、约30μg、约50μg、约75μg、约100μg、约150μg、约200μg、约250μg或约1000μg。
口服剂型在某些实施方式中，如本文提供的药物组合物配制用于口服给药至受试者。适用于口服给药的可以以分散剂型提供，例如但不限于片剂、咀嚼片、囊片剂、胶囊和液体（例如，调味糖浆）。这样的剂型包含预定量的活性成分，且可以用本领域那些技术人员熟知的制药方法来制备。通常参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,MackPublishing,Easton PA(1990)。
例如，本文提供的口服剂型可以通过以下方法制备：根据常规药物混合技术混合(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐（在一个实施方式中，呈如本文提供的其结晶形式，下文称为“活性成分”）与至少一种赋形剂的充分混合物。根据期望的给药制剂形式，赋形剂可以采取多种形式。由于片剂和胶囊易于给药，它们代表最有利的口服剂量单位形式，在该情形下，采用固体赋形剂。如果需要，片剂可以通过标准水性或非水性技术来包衣。这样的剂型可以通过任一种药学方法来制备。通常，药物组合物和剂型是通过均匀地和充分地混合所述活性成分与液体载体、细分的固体载体或两者组合制备的，然后，如有必要，使所述产物形成期望的递送形式。崩解剂和润滑剂可以用于本发明的药物组合物和剂型中。根据本发明的药物组合物或剂型的生产，除了治疗药物成分之外，可能需要赋形剂或添加剂，包括但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、甜味剂等及其混合物。通过结合这些和其他添加剂，可以制备各种剂型（例如，片剂、胶囊、囊片剂、锭剂等）。这些包括例如硬明胶胶囊、囊片剂、糖衣片、肠包衣片剂（例如，用于延迟作用）、多压制片、长效片、溶液用片剂、泡腾片、口腔片和舌下片剂、锭剂等。剂量形式或剂量制剂可以通过本领域已知的方法形成。参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版和第18版,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.(1980和1990)。还参见U.S.Pharmacopeia XXI,U.S.Pharmacopeia Convention,Inc.,Rockville,Md.(1985)。
其他剂型。在某些实施方式中，可以将如本文提供的药物组合物配制成肠胃外剂型。肠胃外剂型可以通过各种途径给药至患者：包括，但不限于皮下、静脉内（包括快速推注）、肌内和动脉内。由于它们的给药通常绕过患者对抗污染物的天然防御，肠胃外剂型在某些实施方式中是无菌的或者能够在向患者给药之前进行灭菌。肠胃外剂型的实例包括，但不限于即用注射溶液、溶解或悬浮于注射用可药用载体中的即用干燥产品、即用注射悬浮液和乳剂。可用于提供本文提供的肠胃外剂型的合适的载体是本领域技术人员所熟知的。
在仍然其他实施方式中，如本文提供的药物组合物可以配制成透皮、局部或粘膜剂型。本文提供的透皮、局部和粘膜剂型包括，但不限于眼用溶液、喷雾剂、气雾剂、乳膏、洗剂、软膏、凝胶、溶液、乳剂、悬浮液或本领域技术人员已知的其他形式。参见，例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16版和第18版，Mack Publishing,Easton PA(1980&1990);和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。可用于提供到本文公开内容涵盖的透皮、局部和粘膜剂型的合适的赋形剂（例如载体和稀释剂）及其他物质是药物领域的那些技术人员熟知的，并且取决于施用该给定药物组合物或剂型的具体组织。
治疗方法
本文提供了用于治疗疾病或病症或其症状的方法，如下文所阐述的。
在某些或任何实施方式中，本文提供了(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐用于治疗受试者中的疾病或病症、或其症状的用途。
在某些或任何实施方式中，治疗癌症或其症状的方法包括向患有癌症的受试者给药治疗有效量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。
某些或任何实施方式提供了在确认需要这样的治疗的受试者中增强细胞毒性的癌症疗法的方法，其包括向受试者给药治疗可接受量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。
在某些或任何实施方式中，本文提供了一种用于治疗癌症的方法，其包括向需要治疗的受试者给药治疗有效量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐与电离辐射和/或一种或多种化疗剂的组合。在某些或任何实施方式中，同时给药本文描述的化合物与电离辐射和/或一种或多种化疗剂。在某些或任何实施方式中，顺序给药本文描述的化合物与电离辐射和/或一种或多种化疗剂。电离辐射和化疗剂是本领域技术人员已知的。
在某些或任何实施方式中，治疗剂为烷化剂，如甲磺酸甲酯（MMS）、替莫唑胺和达卡巴嗪（DTIC）；拓扑异构酶-1抑制剂，如托泊替康、依立替康、卢比替康、依沙替康、勒托替康、Gimetecan、二氟替康（Diflomotecan）（高喜树碱(homocamptothecins)）、7-取代的非西拉替康（non-silatecans）、7-甲硅烷基喜树碱（BNP1350）、SN38、NK012（通过使SN-38共价附着嵌段共聚物PEG-PGlu且随后在水性介质中自组装两亲性阻断共聚物来构建的SN-38-释放纳米装置）、和XR11576/MLN576；阿仑单抗；三氧化二砷；门冬酰胺酶（聚乙二醇化的或非聚乙二醇化的）；贝伐单抗；西妥昔单抗；铂基化合物，如顺铂、卡铂、奥沙利铂和四硝酸三铂；克拉屈滨；柔红霉素；多柔比星；伊达比星；氟达拉滨；5--氟尿嘧啶；吉妥珠单抗；甲氨蝶呤；PaclitaxelTM；紫杉酚；替莫唑胺；硫鸟嘌呤；激素治疗剂，如抗***药、抗雄激素药和***释放激素类似物；干扰素，如α干扰素，氮芥，如白消安、美法仑和氮芥；类视黄醇，如维甲酸；酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼（gefinitinib）和伊马替尼；蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米；或治疗这样的疗法诱导的体征或症状的试剂，包括别嘌醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼和屈***酚。
在某些或任何实施方式中，提供了一种治疗癌症的方法，其包括向需要治疗的受试者给药治疗有效量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐与拓扑异构酶抑制剂的组合。在某些或任何实施方式中，拓扑异构酶抑制剂为SN38、依立替康或NK012。在某些或任何实施方式中，拓扑异构酶抑制剂为依立替康。在某些或任何实施方式中，癌症为乳腺癌。
在某些或任何实施方式中，提供了一种治疗癌症的方法，其包括向需要治疗的受试者给药治疗有效量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐与铂的组合。在某些或任何实施方式中，铂为顺铂、卡铂、奥沙利铂或四硝酸三铂。在某些或任何实施方式中，拓扑异构酶抑制剂为顺铂。在某些或任何实施方式中，癌症为乳腺癌。
在某些或任何实施方式中，提供了一种治疗癌症的方法，其包括向需要治疗的受试者给药治疗有效量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐与替莫唑胺的组合。在某些或任何实施方式中，癌症为结肠直肠癌。
在某些实施方式中，本文提供了一种治疗同源重组（HR）依赖性DNA双链断裂(DSB)修复途径缺陷的癌症，其包括向需要治疗的受试者给药治疗有效量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。在某些实施方式中，癌症包括一个或多个通过HR修复DNA DSB的能力相对于正常细胞降低或消除的癌细胞。在某些实施方式中，癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺陷表型。在某些实施方式中，癌细胞在BRCA1或BRCA2方面有缺陷。在某些实施方式中，本文提供的方法包括治疗编码HR依赖性DNA DSB修复途径的组分的基因突变为杂合的个体。在某些实施方式中，个体在BRCA1和/或BRCA2种的突变是杂合的。
在某些实施方式中，待治疗的癌症包括磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)缺陷细胞(例如，其中PTEN突变或其表达最小或不存在的细胞)。
在某些实施方式中，待治疗的癌症包含具有PTEN基因突变的细胞。与PTEN缺陷有关的示例性的癌症可以包括例如成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、***癌、肺癌和乳腺癌。
在某些实施方式中，待治疗的癌症为Wnt信号通路的激活突变导致的（“Wnt介导的癌症”）。应当理解，“Wnt信号通路的激活突变”意味着包括例如基因中导致β-连环蛋白在癌细胞中累积的致癌基因突变、CTNNB1基因（其编码β-连环蛋白）中功能获得（gain-of-function）突变\APC肿瘤抑制基因中的突变或AXIN2基因中的突变。例如，据信且不意欲受任何理论或基制的限制，对Wnt介导的癌症有用的治疗可以通过抑制端锚聚合酶（tankyrase）（一种具有聚(ADP-核糖)聚合酶活性的酶）来实现。可以根据本文提供的方法治疗的示例性的Wnt介导的癌症包括，例如膀胱癌、乳腺纤维瘤病、子***、结肠直肠癌、结肠癌、硬纤维瘤、食管腺癌、家族性腺瘤性息肉病、胃底腺息肉、胃癌、胃腺瘤、胃肠道类癌瘤、肝胚细胞瘤、肝细胞癌、青少年鼻咽血管纤维瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺腺癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌（包括，例如非导管实体假***状瘤和非导管腺细胞癌）、胰腺母细胞瘤、毛母质瘤、***癌、小肠腺癌、滑膜肉瘤、甲状腺癌、子***、子宫内膜癌和Wilm’s肿瘤。
在本文提供的治疗癌症或其症状的某些实施方式中，癌症为膀胱癌、乳腺癌（包括转移性乳腺癌、BRCA-阳性乳腺癌和BRCA-阴性乳腺癌）、子***、结肠癌、结肠直肠癌、EBV-相关肿瘤（包括伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、AIDS患者中的淋巴瘤、AIDS患者中的平滑肌肿瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、免疫抑制患者的淋巴组织增生病、免疫抑制患者的平滑肌肉瘤、EBV+胃癌、EBV+乳腺癌、T-细胞淋巴瘤）、子宫内膜癌（包括癌瘤和肉瘤）、胃肠基质肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤（包括例如多形性成胶质细胞瘤和退行性星形细胞瘤）、头颈癌、肝细胞癌、遗传性非息肉病性结肠癌（HNPCC）、肾癌、白血病（包括急性髓性白血病慢性淋巴细胞性白血病）、肺癌（包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌）、淋巴瘤（包括外套细胞淋巴瘤）、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、骨髓发育不良综合征、卵巢癌（包括晚期卵巢癌、高分化浆液性卵巢癌、铂敏感性卵巢癌、铂抗性卵巢癌、铂难治性卵巢癌、和BRCA-阴性的卵巢癌）、胰腺癌（包括BRCA-阴性的胰腺癌）、腹膜癌、***癌（包括BRCA-阴性的、转移性的和***抗性的***癌）、肾癌、甲状腺癌、子宫癌肉瘤或子宫癌。
在某些实施方式中，本文提供一种治疗与PTEN缺陷相关的疾病或病症或其症状的方法，其包括向患有与PTEN缺陷相关的疾病或病症的受试者给药治疗有效量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。与PTEN缺陷相关的示例性的疾病和病症包括，例如考登综合征（Cowden syndrome）、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、Lhermitte-Duclos病（小脑发育不良性神经节细胞瘤）、Proteus综合征、变形综合征（Proteus syndrome）或下丘脑错构瘤综合征（hamartome syndrome）。
某些实施方式提供一种治疗承认需要这样的治疗的受试者中炎症疾病的方法，所述炎症疾病包括，但不限于关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症、多发性硬化症、变应性脑炎、败血症、败血症性休克、出血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎，所述方法包括向受试者给药治疗可接受量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。
某些实施方式提供一种治疗承认需要这样的治疗的受试者中免疫性疾病或病症（如类风湿性关节炎和败血症性休克）的方法，所述方法包括向受试者给药治疗可接受量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。
某些实施方式提供一种治疗承认需要这样的治疗的受试者中退行性疾病(包括，但不限于糖尿病和帕金森症)的方法，所述方法包括向受试者给药治疗可接受量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。
在该用途的某些实施方式中，所给药(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐的精确量取决于患者的健康状态、体重等。在某些实施方式中，应当由护理者通过常规实验（例如，剂量递增临床试验）来确定这样的治疗有效量。在某些实施方式中，当用于患者时，用于该用途的有效量将取决于疾病、紊乱或病症的严重程度和病程、之前的疗法、患者的健康状况和药物反应、及治疗医师的判断。
在本文提供的治疗方法的某些实施方式（包括上述提供的那些）中，可以以固体形式给药(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。在某些实施方式中，盐是以结晶形式给药。
在本文提供的治疗方法的某些实施方式中，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐以约1周、约2周、约3周、约1个月、约2个月或约6个月的方案给药至受试者。在某些实施方式中，按照方案每日给药甲苯磺酸盐。在其他实施方式中，每周2天、3天或4天给药甲苯磺酸盐，其间或之后按每周数天方案不给药甲苯磺酸盐。
在某些情况下，在给药(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐（包括其结晶形式）之后，患者的情况并没有改善或者没有显著改善，并且根据医嘱，可选地长期（即，经延长的时间，包括在患者的整个生命期间）给药该化合物，以改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病症的症状。
在某些情况下，患者的状况并没有改善或者没有显著改善，则根据医嘱，任选地继续给药活性成分；或者，任选地给药药物的剂量暂时减少或暂时中止一段时间（即，“停药期”）。在某些实施方式中，停药期的长度在2天至1年之间变化，包括（仅为举例）2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。
在某些实施方式中，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐对应于有效量的量根据如下因素而变化：特定化合物、疾病或病症及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的个性（例如体重）。然而，在某些实施方式中，根据关于病例的特定情况来确定有效量，这些情况包括例如所给药的特定试剂、给药途径、正治疗的病症和正治疗的受试者或宿主。然而，在某些实施方式中，用于成人治疗的剂量为约5至约8000μg/天，在一个特定实施方式中，其为约10至约5000μg/天。在某些实施方式中，要给药(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐的量为约50μg至约5000μg之间、约50μg至约1500μg之间、约50μg至约1000μg之间、约50μg至约500μg之间、约50μg至约250μg之间、约50μg至约200μg之间、约50μg至约150μg之间、约50μg至约100μg之间、约25μg至约2500μg之间、约25μg至约1000μg之间、约25μg至约250μg之间、约25μg至约150μg之间、或约25μg至约75μg之间。在各个实施方式中，期望的剂量方便地以单一剂量或同时（或在短时期内）或以合适的间隔（例如每天两次、三次、四次或更多次分剂量）给药的分开剂量存在。
在某些实施方式中，本文描述的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐的合适每日剂量是从约0.1至约200μg/kg体重。在某些实施方式中，每日剂量为约0.3μg/kg至约3.0μg/kg体重。在某些实施方式中，较大受试者（包括，但不限于人类）的指定每日剂量范围为约25μg至约8000μg，其方便地以分开剂量（包括，但不限于每天至多四次）或以延长释放形式给药。在某些实施方式中，用于口服给药的合适单位剂型包括上述那些。由于关于个体治疗方案的变量数目较多，前述范围仅仅是说明性的，且常常显著偏离这些推荐值。在某些实施方式中，剂量根据多个变量而变化，该变量并不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病症、给药方式、个体受试者的需要、待治疗疾病或病症的严重程度和执业医师的判断。
实施例
方法和程序下文使用的试剂和溶剂可以从如Aldrich Chemical Co.（Milwaukee,Wis.,USA）的商业来源获得。使用NMR、MS和HPLC进行常规化学分析。将有效NMR峰按照化学位移制表且采用峰裂数（s，单峰；d,双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m,多重峰；br s,宽单峰）和质子数来标记。提供关于母离子质量M的质谱数据。以纯百分数提供HPLC数据。
除非另有说明，否则XRPD图案是在Bruker D8Advance衍射计（Bruker AXS Inc.,Madison,WI,USA）上获得。将样品轻轻地平铺在零背景硅***样品架上。使用4°至40°范围的连续2θ扫描，其中使用Cu Kα(λ1.54056
Figure BDA00003387881000361
)放射源和40kV和40mA的发生器功率。使用0.05度/步的2θ步长与1秒/步的脉冲时间。在室温和环境湿度下进行实验。标准误差为约0.22θ角度。在XRPD图案中所鉴定的全部峰列表或其亚组都可组以表征所得到的多晶型物。
除非另有说明，使用TA仪器Q2000差示扫描量热计（New Castle,DE,USA）获得DSC热分析图。将样品直接称重到DSC铝盘中。通过用手加压且将盘的每一部分推至一起（也称为松散盖构型）来密封。除下文所说明的之外，温度以10.00°C/分钟从25.00°C升高至400.00°C。在DSC图中，沿向上的方向绘制放热事件。
除非另有说明，使用TA仪器Q500热重分析仪（New Castle,DE,USA）获得TGA热分析图。将样品称重到盘中。除如下文所说明的之外，温度以10.00°C/分钟从25.00°C升高至400.00°C。
除非另有说明，否则使用在来自Surface Measurement Systems Ltd.（Alperton,Middlesex，UK）的DVS ADVANTAGE1模型上，使用标准方法获得DVS。如下文概述的绘制湿度吸附解吸等温线。标准等温线运行是一个循环，从RH0%开始以5%间隔至RH95%，之后以5%RH间隔干燥至RH0%。
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶 并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的示例性合成
该实施例提供根据本发明内容的一个方面制备(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的一个代表性的方法。合成概述在方案A中。
b的制备。在室温下，向a（5g，15.5mmol，1当量）和4-氟苯甲醛2（3.6g，29mmol，1.87当量）在溶剂THF（30mL）和MeOH（5mL）的混合物中的悬浮液中滴加氯化钛(III)（20%w/w溶液，在2N盐酸中）（80mL,6当量），同时搅拌。在30°C～50°C下，将反应混合物搅拌2小时。然后，将该混合物用水（160mL）稀释，用EtOAc（100mL×4）萃取得到的溶液。将合并的有机层用饱和的NaHCO3（50mL×3）和NaHSO3水溶液（100ml×3）洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色固体，用石油醚（120mL）洗涤粗固体。在真空中干燥之后，得到呈黄色固体的标题化合物（5.9g，产率：95%，纯度：97%）。LC-MS(ESI)m/z:399(M+1)+。1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ(ppm):3.58(s,3H),3.87(s,3H),4.16-4.19(d,J2=13.2Hz,1H),4.88(s,1H),5.37-5.40(d,J2=13.2Hz,1H),6.47-6.53(m,2H),6.97-7.01(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.80(s,1H)。
按照上述程序的修饰形式制备化合物b，其中将经洗涤的合并有机层浓缩至1-2体积，然后加入6体积的庚烷，之后重复洗涤、浓缩和加入庚烷。然后，将溶液浓缩至1-2体积，且加入6体积的MTBE。将该混合物搅拌1小时，并且过滤，得到浅黄色固体（产率92%，纯度98%）。
c的制备。使用超临界流体色谱（SFC）手性分离b以获得c。使用甲醇作为溶剂（b:45mg/mL），通过在注射之前加热到40-50°C并过夜制备样品。采用CHIRALPAK IC,250*30mm（I.D.）柱和CO2/甲醇(80/20)流动相，流速为65g/分钟。柱温保持在35°C。期望级分作为第一峰从柱中流出，保留时间为2.3分钟，并且另一对映异构体具有的保留时间为4.3分钟。在254nm下进行UV检测。c的回收率为92%，且ee>98%。
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H- 吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮.向c的甲醇溶液中加入一水合肼，并且将该混合物在25°C下搅拌10小时。然后，将该混合物过滤且干燥，得到呈白色固体的标题化合物。在某些情况下，当使用含3当量的一水合肼（10体积）而不是甲醇时，反应可以在35°C下在5小时内完成。按照该过程，产率为约77%至80%。
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶 并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮盐和游离碱形式的制备和比较
下述实施例提供(8S,9R)-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮盐和游离碱多晶型物的制备和表征。显示(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的甲苯磺酸盐的性质优于其他盐和游离碱形式的性质。这些改善的性质包括，但不限于存在单一结晶形式、无溶剂化、高熔点、非吸湿性和/或热稳定性。
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮盐形式是通过在给定条件下用酸处理该化合物来制备。下表1鉴定了1-18号盐形式，其中在“酸”一栏中提供了用于处理(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的酸，并在“条件”一栏中提供了处理期间所用的条件。
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的游离碱多晶型物是从不同溶剂制备的溶液中制备。19-24号的游离碱形式的表征概述在表2和提及表2的段落中。
采用显微术及其他标准实验室测量来表征盐形式和游离碱多晶型物的固体形式、熔化温度、溶剂化和/或水合及其他生物化学性质（包括，但不限于溶解度、PKa和Log P）。
表1:(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-
基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的盐形式
Figure BDA00003387881000381
Figure BDA00003387881000391
表2:制备(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基
-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的的多晶型物中的溶剂
Figure BDA00003387881000392
HCl盐1：显微术，大的结晶。基于显微术，XRPD（表3）、DSC（表4）和TGA（表5）表明该HCl盐是呈结晶和非晶形形式的混合形式，且可能溶剂化。
表3∶X射线粉末衍射：1的选择峰*
*没有报告相对强度小于20%的峰
Figure BDA00003387881000393
Figure BDA00003387881000401
表4:1的差示扫描量热法的结果
以10.00°C/分钟升高到300.00°C
Figure BDA00003387881000402
表5:1的热重量分析的结果
以10.00°C/分钟升高到300.00°C
起始温度=25.7°C
Figure BDA00003387881000403
甲磺酸盐3：显微术：结晶和非晶形的混合形式。熔点：179°C～184°C，通过熔点装置测定。基于显微术、XRPD（表6）、DSC（表7）和TGA（表8）的结果表明该甲磺酸盐呈混合形式，且可能是溶剂化的。
表6:X射线粉末衍射：3的选择峰*
*没有报告相对强度小于20%的峰
表7:3的差示扫描量热法的结果
以10.00°C/分钟升高到300.00°C
Figure BDA00003387881000405
Figure BDA00003387881000411
表8:3的热重量分析的结果
以10.00°C/分钟升高到300.00°C
起始温度=25.64°C
甲苯磺酸盐,4，来自甲醇-乙腈：将(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮（190mg,0.5mmol）在50°C下溶于MeOH（2mL）和CH3CN（2mL）中。然后，加入溶于MeOH（2ml）和CH3CN（2mL）的混合物中的TsOH（190mg,1mmol）。在30秒之后，从溶液中沉淀出白色固体，并且使溶液冷却到25°C。在25°C下继续搅拌约2小时。过滤收集白色固体，用CH3CN（2mL）洗涤，并且在45°C和真空下干燥3天。制备三种制剂，产率分别为47%、56%和56%，通过显微术、XRPD、DSC和TGA（以10.00°C/分钟升高至300.00°C）测定的结果类似。本文提供的结果来自这些制剂之一。显微术∶结晶的。基于显微术、XRPD（表9）和DSC（表10）的结果表明该甲苯磺酸盐是基本上单一结晶形式。
表9:X射线粉末衍射：4的选择峰*
*没有报告相对强度小于8%的峰
Figure BDA00003387881000413
Figure BDA00003387881000421
表10:4的差示扫描量热法的结果
以10.00°C/分钟升高到400.00°C
Figure BDA00003387881000422
甲苯磺酸盐,5,来自二氯甲烷-乙腈：在40°C下，将(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮（120mg,0.316mmol）悬浮在CH2Cl2（5mL）和CH3CN（5mL）中，然后加入TsOH（66mg,0.348mmol），加入之后，溶液澄清。在5秒之后，从溶液中沉淀出白色固体，在25°C下继续搅拌1小时，过滤，得到白色晶体固体，通过CH3CN（2mL）洗涤该固体，在45°C下真空干燥3天。显微术：双折射，结晶的。基于显微术、XRPD（表11）、DSC（表12a和图3a）、和TGA（表12b和图3b）的结果表明该甲苯磺酸盐是基本上单一结晶形式
表11:X射线衍射：5的选择峰*
*没有报告相对强度小于10%的峰
Figure BDA00003387881000423
表12a:5的差示扫描量热法的结果
以10.00°C/分钟升高到400.00°C
Figure BDA00003387881000431
表12b:5的TGA结果
以10.00°C/分钟升高到400.00°C
Figure BDA00003387881000432
甲苯磺酸盐,6,来自丙酮：在25°C下，将(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮（120mg,0.316mmol）悬浮在丙酮（15mL）中。在加热至60°C之后，混合物变澄清，且将温度降低至45°C。然后，加入TsOH（70mg，0.35mmol），并且在30秒之后，从冷却至25°C的溶液中沉淀出白色固体。在25°C下继续搅拌1小时。过滤收集白色固体，用丙酮（8mL）洗涤，并且在45°C和真空下干燥3天。显微术：双折射，结晶的。基于显微术、XRPD（表13）、DSC（表14a和图4a）、和TGA（表14b和图4b）的结果表明该甲苯磺酸盐是基本上单一结晶形式。
表13:X射线粉末衍射：6的选择峰*
*没有报告相对强度小于10%的峰
Figure BDA00003387881000433
Figure BDA00003387881000441
表14a:6的差示扫描量热法的结果
以10.00°C/分钟升高到400.00°C
Figure BDA00003387881000442
表14b:6的TGA结果
以10.00°C/分钟升高到400.00°C
Figure BDA00003387881000443
甲苯磺酸盐,7,来自THF：在25°C下，将(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮（120mg,0.316mmol）悬浮在THF（6mL）中。在加热至回流之后，混合物变澄清，且将温度降低至45°C。然后，加入TsOH（66mg，0.35mmol），并且在1.5分钟之后，从冷却至25℃的溶液中沉淀出白色固体。在25°C下继续搅拌30分钟。过滤收集白色固体，用CH2Cl2（10mL）洗涤，并且在45°C和真空下干燥3天。显微术：双折射，结晶的。基于显微术、XRPD（表15）、DSC（表16a和图5a）、和TGA（表16b和图5b）的结果表明该甲苯磺酸盐是基本上单一结晶形式。
表15:X射线粉末衍射：7的选择峰*
*没有报告相对强度小于10%的峰
Figure BDA00003387881000444
Figure BDA00003387881000451
表16a:7的差示扫描量热法的结果
以10.00°C/分钟升高到400.00°C
Figure BDA00003387881000452
表16b:7的TGA结果
以10.00°C/分钟升高到400.00°C
Figure BDA00003387881000453
甲苯磺酸盐,8，来自丙酮-THF：在25°C下，将(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮（400mg,1.05mmol）悬浮在丙酮（27mL）和THF（6mL）的混合物中，在加热至回流之后，反应混合物变澄清。然后，加入TsOH（220mg，1.16mmol），在30秒之后，从溶液中沉淀出白色固体，在25°C下继续搅拌30分钟。过滤得到白色晶体固体，将其通过丙酮（10mL）和1,4-二噁烷（4mL）的混合物洗涤，在45°C和真空下干燥3天。显微术：双折射，结晶的。基于显微术、XRPD（表17和图8）、DSC（表18a和图8）、和TGA（表18b和图2b）的结果表明该甲苯磺酸盐是基本上单一结晶形式。对该多晶型物进行DVA，显示从0%-95%RH重量增加0.1574%（图8）。
表17:X射线粉末衍射：8的选择峰*
*没有报告相对强度小于2%的峰
Figure BDA00003387881000454
Figure BDA00003387881000461
表18a:8的差示扫描量热法的结果
以10.00°C/分钟升高到400.00°C
Figure BDA00003387881000462
表18b:8的TGA结果
以10.00°C/分钟升高到400.00°C
起始值，°C 起始值，% 停止值，°C 停止值，°C 重量变化%
24.9 99.81 120 99.81 0.06696
24.9 99.81 274.33 99.81 2.071
24.9 99.81 320 99.81 19.97
24.9 99.81 335 99.81 34.56
24.9 99.81 363.03 99.81 50.39
24.9 99.81 394.92 99.81 54.39
来自结晶的甲苯磺酸盐形式4、5、6、7和8的制剂的XRPD峰类似。5、6、7和8的XRPD图表的覆盖显示在图1中。如通过DSC测定，甲苯磺酸盐形式4、5、6、7和8各自具有高于300°C的单一吸热峰，而其他盐和游离碱形式全都具有远低于300°C的吸热峰。这些结果表明，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的甲苯磺酸盐存在单一相对稳定的多晶型物。
羟乙磺酸盐，11、12和13，来自THF：显微术∶结晶的。11、12和13之间的DSC结果不一致，但是三种制剂具有至少2个、有时3个吸热峰，包括低于150°C的宽的吸热峰和在272°C至282°C附近的尖吸热峰。与上述甲苯磺酸盐（其通过TGA在低于200°C下没有显示出任何重量变化）不同，羟乙磺酸盐11在134.8°C下具有5.72%重量损失，且羟乙磺酸盐12在139.06°C下具有7.034%重量的损失。对羟乙磺酸盐得到的结果表明，该盐形式以超过一种形式存在。
磷酸盐16、17和18：显微术，XRPD和DSC结果与三种磷酸盐制剂的每种中存在的结晶和非晶形混合形式一致。
游离碱，19，来自丙酮：显微术，XRPD和DSC结果与形式混合物一致。
表19:X射线粉末衍射∶游离碱19的选择峰*
*没有报告相对强度小于30%的峰
Figure BDA00003387881000471
表20:游离碱19的差示扫描量热法的结果
以10.00°C/分钟升高到300.00°C
Figure BDA00003387881000472
表21:游离碱19的热重量分析的结果
以10.00°C/分钟升高到300.00°C
起始温度=25.64°C
Figure BDA00003387881000481
游离碱，20，来自MeOH/EtOAc：显微术显示双折射结晶形式；
XRPD和DSC结果与形式混合物一致。
表22:X射线粉末衍射：游离碱20的选择峰*
*没有报告相对强度小于14%的峰
表23:游离碱20的差示扫描量热法的结果
以10.00°C/分钟升高到300.00°C
表24:游离碱20的热重量分析的结果
以10.00°C/分钟升高到300.00°C
起始温度=25.64°C
Figure BDA00003387881000484
游离碱形式21，来自乙腈∶观察到结晶形式和非晶体形式的混合物。DSC：宽的吸热峰具有的最大值接近133.05°C，放热峰最大量接近209.21°C，且尖吸热峰具有的最大值在253.85°C。TGA重量损失在142.46°C为3.7%，并且在256.48°C为4.259%。通过XRPD解析且相对强度大于19%的峰的d值以埃
Figure BDA00003387881000491
表示如下：16.58486；11.49904；6.33021；和6.01178。
游离碱形式22，来自甲醇：观察到结晶形式和非晶体形式的混合物，其性质类似于游离碱形式20。
游离碱形式23，来自异丙醇：所得到的物质是非晶形的。
游离碱形式24，来自DMS/乙醇：观察到结晶形式和非晶体形式的混合物。DSC：吸热峰：52.20°Cmax（12.54J/g）；202.63°Cmax（120.9J/g）;249.34°Cmax（40.65J/g）。TGA∶环境温度至120°C，重量损失0.9388%；在223.8°C下，重量损失17.47%。
这些结果证实可以由某些溶剂制备(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮游离碱的结晶形式，然而，人们发现这些制剂并不是具有稳定性相当于本文提供的结晶的甲苯磺酸盐形式的单一结晶形式。
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶 并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐的示例性制备
下述示例了适用于GMP大规模生产呈单一结晶形式的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮单-甲苯磺酸盐的方法。
变化1：在50°C～54°C下，向(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮（12.4g）在THF（40体积）中的溶液中慢慢地加入TsOH（1.05当量）在THF（5vol）中的溶液。在该温度下，将该混合物再搅拌30分钟。然后，通过在30-40°C下，在减压（真空：-0.07MPa至-0.08MPa）下蒸馏，将该混合物浓缩至3～5体积。通过如下方式进一步除去THF溶剂：加入丙酮（20vol），然后在减压下蒸馏至3～5体积，且重复三次。将该混合物冷却至5°C，且在氮气保护下过滤。将固体在60°C下干燥17小时。得到呈白色晶体固体的标题化合物（16.0g，产率89%）。LC-MS(ESI)m/z:381(M+1)+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.29(s,3H),3.67(s,3H),4.97-5.06(m,2H),6.91-6.94(dd,J1=2,J2=10.8Hz,1H),7.06-7.19(m,5H),7.19-7.51(m,4H),7.74(s,1H),7.87(s,1H),10.32(brs,1H),12.36(s,1H)。
变化2：在50°C～54°C下，向(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮（0.24kg）在THF（40体积）中的溶液中慢慢地加入TsOH（1.05当量）在THF（5vol）中的溶液。将该混合物在该温度下再搅拌30分钟。然后，通过在30°C-40°C下，在减压（真空：-0.07MPa至-0.08MPa）下蒸馏，将该混合物浓缩至3～5vol。通过如下方式进一步除去THF溶剂：加入丙酮（20体积），然后在减压下蒸馏至3～5体积，且重复三次。在除去THF溶剂和蒸馏之后，在50°C～54°C下，将该混合物用12体积的丙酮再浆液化14～15小时。然后，将该混合物冷却至5°C，且在氮气保护下过滤。将固体在60°C下干燥17小时。得到呈白色晶体固体的标题化合物（0.31kg，产率91.7%，纯度99.65%）。
当进行1H-NMR时，来自游离碱的在3.67ppm的N-甲基与来自甲苯磺酸的2.29ppm的甲基的一对一积分比利表明形成单甲苯磺酸盐。
当在25℃下进行DVS时，使用在变化2中描述的步骤产生的甲苯磺酸盐显示，随着湿度从0%提高到95%，甲苯磺酸盐的增重（小于1%）可忽略不计，这表明其不是吸湿性的。（参见表29）
图6中的XRPD图案是使用PANalytical X'Pert PRO MPD PW3040衍射计收集的，该衍射计使用Optix长焦微调来源产生的Cu辐射的入射光束。使用椭圆渐变多层镜来使Cu KαX射线穿过样品且聚焦到检测器上。
在分析之前，分析硅样品（NIST SRM640d）以验证观察到的Si111峰的位置与NIST-证实的位置一致。将样品的试样夹在3-μm厚膜之间，且分析透射几何学。使用光束截捕器、短的防散射延长部分、防散射刀刃状物使空气产生的背景最小化。对入射光束和衍射光束使用索勒狭缝（0.02×0.02弧度）使轴向发散的增宽最小化。使用位于距试样240mm的扫描位置灵敏探测器（X'Celerator）和数据收集软件v.2.2b来收集衍射图案。XRPD数据采集参数为∶透射模式，45kV和40mA的X射线管设定、1.00-39.99°2　扫描范围、0.017°2　步长、1939秒收集时间、1.2°/分钟扫描速度、1/2°发散狭缝及1.0秒样品旋转时间。在XRPD图案中所鉴定的整个峰的列表或其亚组可足以表征获得的多晶型物。提供的XRPD结果（表25）是使用变化2中所述步骤制备的甲苯磺酸盐。表25中的数据来自提供于图6中的XRPD光谱图。
对使用上述的变化1和变化2制备的甲苯磺酸盐进行DSC分析，且观察到类似结果。
使用Mettler Toledo差示扫描量热计1来获得使用在变化2中描述步骤制备的甲苯磺酸盐的DSC热分析图。温度为以10°C/分钟从25°C升高到400℃。在DSC图中，沿向上方向绘制放热事件。表26中的数据来自图7a中提供的DSC图。热分析图显示熔化的极急剧起始，且熔化完成之后放热显示熔化伴随分解发生。在到达熔化起始之前的平坦基线显示在熔化之前没有热转化，表明美有溶剂化物形成且未从一种结晶形式转化为另一种。
使用Mettler Toledo热解重量分析1来获得使用在变化2中描述步骤制备的甲苯磺酸盐的TGA热分析图。温度为以10°C/分钟从25°C升高到400°C。TGA图提供在图7b中。迹线表明稳定的基线，直到开始熔化和分解。这表明，在结晶产物中存在很少（如果存在）残留溶剂或吸附水，并且产物在达到熔点并开始分解之前对热稳定。
使用在变化2中所述步骤制备的固态13C交叉极化魔角自旋（CP/MAS）NMR光谱在25°C下，在Varian UNITYINOVA-400光谱仪（Larmor频率：13C=100.543MHz,1H=399.787MHz)）上获取。将样品填充到4mm PENCIL型氧化锆转子中，并且在12kHz和魔角下旋转。在采集时间期间，用调相SPINAL-64高功率1H去耦合获取光谱，其中使用2.6μs（90°）的1H脉冲宽度、5ms的升高振幅交叉极化接触时间、30ms采集时间、20秒的扫描间盐池、～45kHz的谱宽与2799个数据点、以及400次共加入（co-added）扫描。使用具有65536个点和10Hz的指数线增宽因子的Varian/AgilentVNMR6.1C软件处理自由感应衰减（FID），以改善信噪比。使用VNMR线性预测算法回测FID的前三个数据点，以产生平坦基线。光谱峰的化学位移是以176.5ppm处甘氨酸的羰基碳共振为外部基准。在13C NMR光谱中鉴定的全部峰列表或其亚组可以表征所获得的多晶型物。表28中的数据来自提供在图12中的光谱。
表25:XRPD：从大规模方法制备的甲苯磺酸盐的选择峰*
*没有报告相对强度小于2%的峰
Figure BDA00003387881000511
Figure BDA00003387881000521
表26:从大规模方法制备的甲苯磺酸盐的DSC结果
以10.00°C/分钟从25.00°C升高至400.00°C
Figure BDA00003387881000522
表28:从大规模方法制备的甲苯磺酸盐的固态 13 C NMR的结果
PPM 高度
166.911 32.9
164.316 60.5
162.171 30.3
160.573 76.8
PPM 高度
151.804 81.5
149.359 71.3
143.198 54.1
140.166 143.0
139.142 122.0
135.959 110.3
131.752 85.5
129.361 83.6
128.597 93.3
127.736 140.3
123.857 128.3
116.822 56.8
115.142 62.6
112.219 80.5
105.212 68.7
100.335 61.4
58.483 68.6
45.288 90.8
37.379 102.1
23.911 123.0
表29:从大规模方法制备的甲苯磺酸盐的DVS等温线
Figure BDA00003387881000531
生物学实施例
实施例1：套细胞淋巴瘤细胞系中的单一试剂细胞毒性测定
在包含10%FBS、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/mL链霉素的Dulbecco’sMEM（4.5g/l葡萄糖）中培养套细胞淋巴瘤细胞系Granta-519。在包含10%FBS、100U/ml青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI1640中培养套细胞淋巴瘤细胞系Jeko-1。在包含10%马血清、100U/ml青霉素和100μg/mL链霉素的IMDM中培养套细胞淋巴瘤细胞系Z138。将所有细胞系保持在具有5%CO2的37°C的培养箱中，直到准备测定。以1000或5000个细胞/孔将Granta-519、Jeko-1和Z138细胞接种在96-孔板中。将细胞在37°C下培养过夜，之后使用其相应生长培养基处理，该生长培养基包含从1000nM至0.32nM的各种浓度范围的0.1%DMSO中的游离碱。使用0.1%DMSO作为模拟处理或对照。在培养4天之后，通过CellTiter Glo(Promega)测量细胞存活且相对于对照计算细胞存活比例。使用GraphPad Prism5软件绘图，且计算IC50值。参见图10a和10b。
表28:4天分析的IC50(nM)
细胞密度 Jeko-1 Granta-519 Z-138
5000/孔 356.96 8.83 59.40
1000/孔 64.20 1.70 10.43
实施例2：头&颈肿瘤细胞系中的单一试剂细胞毒性测定
在MEM+10%FBS中培养口腔鳞癌HSC-3和HSC-4细胞。在DMEM+10%FBS中培养口腔鳞癌CAL27。在IMDM+10%FBS中培养细胞样鳞状细胞PE/CA-PJ34（克隆12）。在具有5%CO2的37°C培养箱中，将所有细胞系都维持在包含100U/ml青霉素和100μg/mL链霉素的其相应生长培养基中，直到准备测定。根据单独的细胞系生长率，在测定时，将细胞以如每个图所示的不同密度接种在96-孔板中。将细胞在37°C下培养过夜，之后用其相应生长培养基处理，该生长培养基包含5000nM至0.064nM的各种浓度范围的0.1%DMSO中的游离碱。使用0.1%DMSO作为模拟处理或对照。每5天补充培养基和化合物。在培养7、10、11或13天（如每一幅附图中所示）之后，通过CellTiter Glo(Promega)测量细胞存活，且相对于对照计算细胞存活比例。使用GraphPad Prism5软件绘制数据且计算IC50值。参见图11a和图11b。
表29:IC50(nM)
预期本领域技术人员可以想到对上述说明性实施例中阐述的主题的修饰和变化。任何所述发明都应当仅受到如附加权利要求书中描述的这种限制。
出于所有目的，将本文引用的所有出版物，包括专利、专利申请和公布的专利申请都并入作为参考。

Claims (36)

1.一种(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。
2.权利要求1的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐，其中，所述盐为基本上纯的结晶形式。
3.权利要求1或2的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐，其中，所述盐为显示出下述至少一种的结晶形式：
具有在143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2和100.3ppm±0.2ppm的峰的固态13C NMR光谱；
具有最大值为约320°C至约335°C之间的吸热的差示扫描热分析图；
指示非溶剂化物质的热重量分析热分析图；
从0至95%相对湿度下未显示出显著重量变化的动态蒸汽吸附等温线图；
包括以约11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9和3.7的d-值
Figure FDA00003387880900011
表示的特征峰的X射线粉末衍射图案；和
包括在7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6和24.0的2θ角度±0.22θ角度的峰的X射线粉末衍射图案。
4.权利要求1或2的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐，其中，所述盐为显示出下述至少一种的结晶形式：
具有在143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2和100.3ppm±0.2ppm的峰的固态13C NMR光谱；
包括以约11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9和3.7的d-值
Figure FDA00003387880900012
表示的特征峰的X射线粉末衍射图案；和
包括在7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6和24.0的2θ角度±0.22θ角度的峰的X射线粉末衍射图案。
5.权利要求1或2的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐，其中，所述盐为显示出包括以约11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9和3.7的d-值
Figure FDA00003387880900021
表示的特征峰的X射线粉末衍射图案的结晶形式。
6.权利要求1或2的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐，其中，所述盐为显示出包括以7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6和24.0的2θ角度±0.22θ角度表示的特征峰的X射线粉末衍射图案的结晶形式。
7.权利要求1或2的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐，其中，所述盐为显示出具有在143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2和100.3ppm±0.2ppm的峰的固态13C NMR光谱的结晶形式。
8.权利要求1-7中任一项的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐，其中，所述结晶形式具有的纯度为至少约99.5%。
9.权利要求1-8中任一项的甲苯磺酸盐，其中，所述结晶形式基本上不含(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮或其盐或溶剂化物的非晶形形式。
10.一种制备(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐的结晶形式的方法，其包括
步骤(1)：在升高温度下，在一种或多种独立地选自THF、丙酮、甲醇、乙腈和DCM的步骤1溶剂的存在下，使(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮与对甲苯磺酸接触；
步骤(2)：使其在足以使该结晶形式沉淀的条件下静置；和
步骤(3)：分离该结晶形式。
11.权利要求10的方法，其中所述升高温度为约30°C至约70°C。
12.权利要求10或11的方法，其中，所述一种或多种步骤1溶剂独立地选自甲醇和乙腈。
13.权利要求10或11的方法，其中，所述一种或多种步骤1溶剂独立地选自DCM和乙腈。
14.权利要求10或11的方法，其中，所述一种或多种步骤1溶剂独立地选自丙酮和THF。
15.权利要求10、11或14的方法，其中，所述步骤1溶剂为丙酮。
16.权利要求10、11或14的方法，其中，所述步骤1溶剂为THF。
17.权利要求10-15中任一项的方法，其中，足以使结晶形式沉淀的条件包括冷却。
18.权利要求17的方法，其中，足以使结晶形式沉淀的条件包括冷却至25°C或更低温度。
19.权利要求10-18中任一项的方法，其进一步包括：
步骤(a)：使
Figure FDA00003387880900031
与4-氟苯甲醛在包括一种或多种步骤(a)溶剂和氯化钛(III)的混合物中接触，以制备第一中间体；
步骤(b)：通过手性拆分来分离第一中间体的对映异构体；和
步骤(c)：通过使该第一中间体的分离的对映异构体与一水合肼在一种或多种步骤(c)溶剂中接触，以制备(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮。
20.权利要求19的方法，其中，使该第一中间体的分离的对映异构体与一水合肼在一种或多种独立地选自甲醇、乙醇和乙腈的步骤(c)溶剂中接触。
21.权利要求19或20的方法，其中，一个或多个步骤(a)溶剂独立地选自THF和甲醇。
22.权利要求10-18中任一项的方法，其进一步包括：
步骤(x)：使
Figure FDA00003387880900041
与一水合肼在一种或多种步骤x溶剂中接触，得到5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；和
步骤(y)：通过手性拆分分离(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮。
23.权利要求22的方法，其中，所述一种或多种步骤(x)溶剂独立地选自甲醇、乙醇和乙腈。
24.一种根据权利要求10-23中任一项的方法制备的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。
25.权利要求24的甲苯磺酸盐，其中，所述盐为显示出包括以约7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6和24.0的d-值表示的特征峰的X射线粉末衍射图案的结晶形式。
26.权利要求24或25的甲苯磺酸盐，其中，所述盐在差示扫描量热法中显示出在室温至约350°C之间的单一吸热峰，其中所述单一吸热峰最大值出现在约320°C至约335°C之间。
27.权利要求24-26中任一项的甲苯磺酸盐，其中，通过热解重量分析，所述盐显示出在约280°C或更低温度下小于2%的热重量损失。
28.权利要求24-27中任一项的甲苯磺酸盐，其中，所述盐在动态蒸汽吸附中，在约25°C下，从RH0%至RH95%显示出小于约1%的滞后值。
29.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-8和24-28中任一项的甲苯磺酸盐和可药用赋形剂。
30.根据权利要求29的药物组合物，其中，所述组合物配制用于口服给药至受试者。
31.一种治疗癌症或其症状的方法，包括向患有癌症的受试者施用治疗可接受量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。
32.权利要求31的方法，其中，所述癌症为膀胱癌、乳腺癌、子***、结肠癌、结肠直肠癌、伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、EBV+胃癌、子宫内膜癌、胃肠道间质瘤、成胶质细胞瘤、头颈癌、肝细胞癌、肾癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、小细胞肺癌瘤、甲状腺癌或子宫癌。
33.权利要求31或32的方法，其中，每天向受试者施用约0.3μg/kg体重至约3.0μg/kg体重的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。
34.权利要求31-33中任一项的方法，其中，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐为根据权利要求3-9中任一项的结晶形式。
35.结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐用于治疗受试者中疾病或病症的用途。
36.权利要求35的用途，其中，所述疾病或病症为癌症。
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