CN103261194A - 作为alx受体激动剂的噁唑基-甲醚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的噁唑基-甲醚衍生物，其中R1、R2、R3、R4及R5如说明书中所定义，其制备方法及其作为医药活性化合物的用途。

Description

作为ALX受体激动剂的噁唑基-甲醚衍生物
技术领域
本发明涉及式(I)的噁唑基-甲醚衍生物及其作为药物的用途。本发明亦涉及相关方面，包括制备化合物的方法、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物，且尤其为其作为ALX受体激动剂的用途。
背景技术
ALXR(别名脂氧素A4受体(Lipoxin A4Receptor)、FPRL1、FPR2；已在WO2003/082314中揭示其核苷酸序列SEQ ID NO:1及氨基酸序列SEQ IDNO:2)为G蛋白偶合受体家族的成员。发现ALXR可回应于高浓度甲酰基-甲硫胺酸-白胺酰基-***酸肽而介导钙移动。此外，发现脂质代谢物脂氧素A4(LXA4)及其类似物以高亲和力结合ALXR且增加ALXR转染细胞中的二十碳四烯酸产生及G蛋白活化(Chiang等人，Pharmacol.Rev.,2006,58,463-487)。已在多种疾病动物模型中评估LXA4的作用；且已证明LXA4具有有效消炎及促消退活性。LXA4或衍生物或稳定类似物显示活体内活性的疾病模型为例如皮肤炎症、背气囊(dorsal air pouch)、局部缺血/再灌注损伤、腹膜炎、结肠炎、系膜增生性肾炎、胸膜炎、哮喘、囊肿性纤维化、败血症、角膜损伤、血管生成、牙周炎、角叉菜胶诱发的痛觉过敏及移植物抗宿主疾病(GvHD)(Schwab及Serhan,Current Opinion in Pharmacology,2006,414-420)。ALXR亦鉴别为多种肽的功能性受体，该等肽包括：朊病毒蛋白片段、来源于人类免疫缺乏病毒(HIV)-1LAI病毒株的gp120的肽及类淀粉蛋白-β1-42(Ab42)(关于评述，参见Le等人，Protein Pept Lett.,2007,14,846-853)，且已提出其以若干种重要方式参与阿兹海默症(Alzheimer's Disease，AD)的发病机制(Yazawa等人，FASEB J.,2001,15,2454-2462)。活化巨噬细胞及小神经胶质细胞上的ALXR起始G蛋白介导的信号传导级联，该信号传导级联增加定向细胞迁移、吞噬作用及介体释放。该等事件可造成单核细胞募集至过度产生及积累Ab42的AD脑患病区域中的老年斑附近。尽管可认为组织损伤部位白血球的积累为一种旨在清除有害因子(noxious agent)的先天性宿主反应，但活化的单核吞噬细胞亦释放各种可能对神经元有毒性的物质(诸如超氧化物阴离子)。因此，ALXR可介导AD脑中由Ab42引发的促发炎性反应且加剧疾病进展。亦已报导humanin(HN)(一种具有神经保护能力的肽)可与单核吞噬细胞及神经元细胞株上的Ab42共享人类ALXR，且已提出HN的神经保护活性可能归因于其竞争性占据ALXR(Ying等人，J.Immunol.,2004,172,7078-7085)。
ALXR激动剂的生物性质包括(但不限于)单核细胞/巨噬细胞/小神经胶质细胞/树突状细胞迁移/活化、嗜中性白血球迁移/活化、调节淋巴细胞活化、增殖及分化、调节炎症、调节细胞激素产生及/或释放、调节促发炎性介体产生及/或释放、调节免疫反应。
发明内容
本发明提供噁唑基-甲醚衍生物，其为人类ALX受体的非肽激动剂。该等化合物适用于预防或治疗对调节ALX受体有反应的疾病，诸如发炎性疾病、阻塞性气管疾病、过敏性病状、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经炎症、神经病症、疼痛、朊病毒介导的疾病及类淀粉蛋白介导的病症(尤其为阿兹海默症)；此外其适用于预防或治疗自体免疫性疾病及调节免疫反应(尤其由疫苗接种引发的免疫反应)。
WO2009/077990及WO2010/143116中揭示其他氨基***衍生物，其亦为ALX受体激动剂。其他ALX受体激动剂揭示于WO2009/077954及WO2010/143158中。
与WO2009/077990中揭示的化合物不同，连接至烷氧基-烷基醚部分的杂芳基的种类对本发明所主张化合物的促效活性具有显着较大的影响。此外，当在血浆稳定性分析中进行测试时，本发明化合物具有较高稳定性，从而可能在血浆存在下产生较弱共价结合。
本发明的各种实施例提供于下文中：
1)本发明涉及式(I)的噁唑基-甲醚衍生物，
Figure BDA00003299782700031
其中
R1表示未经取代或经卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)氟烷基或(C1-C2)氟烷氧基单取代的苯基；
R2表示氢、甲基或环丙基(且较佳为氢或甲基)；
R3与R4相同且表示氢或甲基；且
R5表示(C1-C2)烷基；
及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
实施例1)的式(I)化合物可含有一或多个立体对称或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。除非另外指出，否则双键处的取代基可以(Z)或(E)构型存在。因此，式(I)化合物可以立体异构体混合物形式或较佳以纯立体异构体形式存在。可以本领域技术人员已知的方式分离立体异构体混合物。
以下段落提供对本发明化合物的各种化学部分的定义，且除非另外明确阐述的定义提供较宽或较窄的定义，否则前述定义意欲一致地适用于整篇说明书及申请专利范围。
单独或组合使用的术语“烷基”系指含有1至4个碳原子的直链或分支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。举例而言，(C1-C4)烷基含有1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。
在(C1-C4)烷基为苯基-的取代基的情况下，术语“(C1-C4)烷基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳为甲基。
在“R5”表示“(C1-C2)烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C2)烷基。该等基团的实例为甲基及乙基。较佳为甲基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”系指烷基-O-基团，其中烷基如先前所定义。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基。举例而言，(C1-C4)烷氧基含有1至4个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基。
术语“氟烷基”系指其中一或多个(且可能所有)氢原子经氟置换的含有一个或两个碳原子的如先前所定义的烷基。术语“(Cx-Cy)氟烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的氟烷基。举例而言，(C1-C2)氟烷基含有一个或两个碳原子，其中1至5个氢原子经氟置换。氟烷基的代表性实例包括二氟甲基、三氟甲基及2,2,2-三氟乙基。较佳为(C1)氟烷基，诸如三氟甲基及二氟甲基。最佳为三氟甲基。
术语“氟烷氧基”系指其中一或多个(且可能所有)氢原子经氟置换的含有一个或两个碳原子的如先前所定义的烷氧基。术语“(Cx-Cy)氟烷氧基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的氟烷氧基。举例而言，(C1-C2)氟烷氧基含有一个或两个碳原子，其中1至5个氢原子经氟置换。氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。较佳为(C1)氟烷氧基，诸如三氟甲氧基及二氟甲氧基。最佳为三氟甲氧基。
术语卤素意谓氟、氯、溴或碘，较佳为氟、氯或溴且最佳为氟或氯。
2)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的噁唑基-甲醚衍生物，其中
R1表示未经取代或经卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)氟烷基或(C1-C2)氟烷氧基单取代的苯基；
R2表示氢、甲基或环丙基(且较佳为氢或甲基)；
R3与R4相同且表示氢或甲基；且
R5表示甲基；
及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
3)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的噁唑基-甲醚衍生物，其中
R1表示未经取代或经氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基单取代(且较佳为未经取代或经氟、氯、甲基或三氟甲基单取代)的苯基；
R2表示氢或甲基(且较佳为甲基)；
R3与R4相同且表示氢或甲基；且
R5表示甲基；
及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
4)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至3)中任一项的噁唑基-甲醚衍生物，其中
R1表示未经取代或经氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基单取代的苯基；
及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
5)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至3)中任一项的噁唑基-甲醚衍生物，其中
R1表示未经取代或经卤素或(C1-C4)烷基单取代(且较佳为未经取代或经氟、氯或甲基单取代)的苯基；
及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
6)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至3)中任一项的噁唑基-甲醚衍生物，其中
R1表示未经取代或经(C1-C4)烷基单取代(且较佳为经甲基单取代)的苯基；
及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
7)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至6)中任一项的噁唑基-甲醚衍生物，其中
在R1表示经单取代的苯基的情况下，该苯基于间位处经取代；
及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
8)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至7)中任一项的噁唑基-甲醚衍生物，其中
R2表示氢或甲基；
及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
9)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至7)中任一项的噁唑基-甲醚衍生物，其中
R2表示氢；
及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
10)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至7)中任一项的噁唑基-甲醚衍生物，其中
R2表示甲基
及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
11)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至10)中任一项的噁唑基-甲醚衍生物，其中
R3及R4均表示氢；
及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
12)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至10)中任一项的噁唑基-甲醚衍生物，其中
R3及R4均表示甲基；
及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
13)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至12)中任一项的噁唑基-甲醚衍生物，其中
R5表示甲基；
及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
14)较佳的如实施例1)中定义的式(I)化合物选自由以下组成的群：
N-(2-((4-(2-甲氧基丙-2-基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-苯基噁唑-4-甲酰胺；
5-(3-氯苯基)-N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺；
5-(3-氯苯基)-N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺；
5-(3-氟苯基)-N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺；
2-环丙基-N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺；及
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺；
或该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
15)其他较佳的如实施例1)中定义的式(I)化合物选自由以下组成的群：
N-(2-((4-(乙氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺；及
N-(2-((4-(乙氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺；
或该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
本发明亦包括经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物，除一或多个原子各自置换为具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中通常发现的原子质量的原子外，该等化合物与式(I)化合物相同。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐属于本发明的范畴内。用较重同位素2H(氘)取代氢可产生较高代谢稳定性，从而例如使活体内半衰期增加或剂量需求减少，或可导致对细胞色素P450酶的抑制降低，从而例如产生改良的安全型态。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅用一或多个氘原子标记。在一子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式(I)化合物可类似于下文所述的方法，但使用合适试剂或起始物质的适当同位素变体来制备。
术语“医药学上可接受的盐”系指无毒的无机或有机酸及/或碱加成盐，参考文献例如“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
在化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似物使用复数形式的情况下，此复数形式亦意欲意谓单一化合物、盐或其类似物。
实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适合用作药物。详言之，式(I)化合物调节ALX受体，亦即其充当ALX受体激动剂，且适用于预防或治疗对ALX受体活化有反应的疾病，诸如发炎性疾病、阻塞性气管疾病、过敏性病状、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经炎症、神经病症、疼痛、朊病毒介导的疾病及类淀粉蛋白介导的病症(尤其为阿兹海默症)；此外其适用于调节免疫反应(尤其由疫苗接种引发的免疫反应)。式(I)化合物尤其适用于预防或治疗诸如以下的疾病：发炎性疾病、阻塞性气管疾病、过敏性病状、心血管病症、神经炎症、神经病症、疼痛、朊病毒介导的疾病及类淀粉蛋白介导的病症(尤其为阿兹海默症)。
详言之，实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗选自发炎性疾病、阻塞性气管疾病及过敏性病状的疾病。
发炎性疾病、阻塞性气管疾病及过敏性病状包括(但不限于)以下疾病及病症群中的一者、若干者或全部：
1)急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺病(COPD或COLD)或慢性阻塞性气管疾病(COAD)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难；气肿；以及因其他药物疗法(尤其其他吸入药物疗法)引起的气管过度反应性加剧。发炎性疾病、阻塞性气管疾病及过敏性病状尤其包括COPD、COAD及COLD。
2)其他发炎性疾病、阻塞性气管疾病及过敏性病状包括任何类型或起因的支气管炎。
3)其他发炎性疾病、阻塞性气管疾病及过敏性病状包括任何类型或起因的支气管扩张症及肺尘埃沉着病。
4)其他发炎性疾病、阻塞性气管疾病及过敏性病状包括任何类型或起因的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘及外因性(过敏性)哮喘、控制型哮喘、不受控型哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘及细菌性感染后诱发的哮喘。
5)在另一实施例中，实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐尤其适用于预防或治疗发炎性疾病。发炎性疾病包括以下疾病及病症群中的一者、若干者或全部：
5a)详言之，发炎性疾病系指嗜中性白血球相关病症，尤其气管的嗜中性白血球相关病症，包括影响气管及/或肺的嗜中性白血球过多症。其他嗜中性白血球相关病症亦包括牙周炎、丝球体肾炎及囊肿性纤维化。
5b)其他发炎性疾病包括皮肤病，诸如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、疱疹样皮炎、硬皮病、过敏性血管炎、荨麻疹、红斑狼疮及表皮松解。
5c)其他发炎性疾病亦与具有发炎性组分的疾病或病状有关。具有发炎性组分的疾病或病状包括(但不限于)影响眼睛的疾病及病状，诸如葡萄膜炎(前部、中间及后部)、白塞氏症候群葡萄膜炎(
Figure BDA00003299782700091
syndrome uveitis)、结膜炎、干燥性角膜结膜炎、休格连氏症候群干燥性角膜结膜炎
Figure BDA00003299782700092
syndrome keratoconjunctivitis sicca)及春季结膜炎(且尤其为结膜炎、干燥性角膜结膜炎及春季结膜炎)；影响鼻的疾病，包括鼻炎及过敏性鼻炎(且尤其为过敏性鼻炎)；及涉及自体免疫性反应或具有自体免疫性组分或病因的发炎性疾病，诸如全身性红斑狼疮、僵直性脊椎炎、白塞氏症候群
Figure BDA00003299782700093
syndrome)、休格连氏症候群(
Figure BDA00003299782700094
syndrome)、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-琼森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自体免疫性发炎性肠道疾病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病(Crohn's disease))、内分泌眼病、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、干燥性角膜结膜炎及春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎及丝球体肾炎(且尤其为全身性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-琼森症候群、特发性口炎性腹泻、自体免疫性发炎性肠道疾病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏症)、内分泌眼病、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、干燥性角膜结膜炎及春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎及丝球体肾炎)。
5d)涉及自体免疫性反应或具有自体免疫性组分或病因的其他发炎性疾病包括类风湿性关节炎、桥本氏甲状腺(Hashimoto's thyroid)及I型或II型糖尿病。
此外，实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗器官或组织移植排斥反应，例如治疗心脏、肺、组合心肺、肝脏、肾脏、胰脏、皮肤或角膜移植物的接受者，及预防移植物抗宿主疾病(诸如有时在骨髓移植之后发生的移植物抗宿主疾病)，尤其适用于治疗急性或慢性同种异体移植及异种移植排斥反应或移植产生胰岛素的细胞(例如胰岛细胞)。
此外，实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗HIV介导的逆转录病毒感染。
HIV介导的逆转录病毒感染包括(但不限于)由HIV-1及HIV-2病毒株(诸如GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309)引起的疾病及病症的群中的一者、若干者或全部。
此外，实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗心血管病症。
心血管病症系指心血管树(包括心脏)的一或多种疾病病况及附属器官的疾病。心血管树的疾病病况及附属器官的疾病包括(但不限于)心肌病症(心肌病或心肌炎)，诸如特发性心肌病、代谢心肌病，其包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、药物诱发的心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病；主要血管(诸如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、肠骨动脉、股动脉及腘动脉)的动脉粥样化病症(大血管疾病)；小血管(诸如视网膜小动脉、肾小球小动脉、神经滋养血管(vasa nervorum)、心脏小动脉以及眼睛、肾脏、心脏及中枢与周边神经***的相关毛细血管床)的中毒性、药物诱发性及代谢性(包括高血压性及/或糖尿病性)病症(微血管疾病)；及主要血管(诸如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、肠骨动脉、股动脉及腘动脉)的动脉粥样化病变的斑块破裂。
此外，实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗神经炎症。神经炎症系指细胞信号传导分子产生；神经胶质或神经胶质活化路径及反应、促发炎性细胞激素或趋化因子的活化；星形胶质细胞或星形胶质细胞活化路径及反应的活化；微神经胶质或微神经胶质活化路径及反应、氧化应力相关反应(诸如氧化氮合成酶产生及氧化氮积累)、急性期蛋白的活化；突触素(synaptophysin)及突触后致密蛋白95(PSD-95)、补体级联组分的损失；突触功能、蛋白激酶活性(例如死亡相关的蛋白激酶活性)的损失或降低；行为缺陷；细胞损伤(例如神经元细胞损伤)；细胞死亡(例如神经元细胞死亡)；及/或类淀粉蛋白斑块的类淀粉蛋白β沉积。
此外，实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗神经病症。
详言之，神经病症包括(但不限于)癫痫症、中风、大脑缺血、脑性瘫痪、复发缓解型多发性硬化、进行性多发性硬化、视神经脊髓炎、临床分离症候群、阿尔珀斯病(Alpers'disease)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、老年痴呆症、路易体性痴呆(dementia with Lewy bodies)、莱特症候群(Rett syndrome)、脊髓创伤、创伤性脑损伤、三叉神经痛、慢性发炎性脱髓鞘多发性神经病变、格-巴二氏症候群(Guillain-Barrésyndrome)、舌咽神经痛、伯耳氏瘫痪(Bell's palsy)、重症肌无力、肌肉萎缩、进行性肌肉萎缩、进行性延髓遗传性肌肉萎缩、椎间盘突出、破裂或脱垂症候群、颈脊椎病、丛病症(plexusdisorder)、胸廓出口损坏症候群、周边神经病变、轻度认知功能下降、认知功能下降、阿兹海默症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington's chorea)、脊髓性肌肉萎缩、聚谷氨酰胺疾病(诸如脊髓延髓性肌肉萎缩(肯尼迪氏病(Kennedy disease))、1型、2型、3型(马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease))、6型、7型、17型脊髓小脑共济失调及脑型疟疾(且尤其为癫痫症、中风、大脑缺血、脑性瘫痪、复发缓解型多发性硬化、进行性多发性硬化、阿尔珀斯病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、老年痴呆症、路易体性痴呆、莱特症候群、脊髓创伤、创伤性脑损伤、三叉神经痛、舌咽神经痛、伯耳氏瘫痪、重症肌无力、肌肉萎缩、进行性肌肉萎缩、进行性延髓遗传性肌肉萎缩、椎间盘突出、破裂或脱垂症候群、颈脊椎病、丛病症、胸廓出口损坏症候群、周边神经病变、轻度认知功能下降、认知功能下降、阿兹海默症、帕金森氏病及亨廷顿氏舞蹈病)。
此外，实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗疼痛。疼痛包括(但不限于)神经痛，例如以下病状：诸如糖尿病性神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、疼痛性糖尿病多神经病变、中风后疼痛、切除术后疼痛、骨髓病性或神经根病性疼痛、非典型颜面疼痛及灼性神经痛样症候群。
此外，实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗朊病毒介导的疾病。朊病毒介导的疾病(亦称为可传播性海绵状脑病(TSE))包括(但不限于)库鲁症(kuru)、格-斯-斯症候群(Gerstmann-Scheinker syndrome，GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)及库贾氏症(Creutzfeldt-Jakob Disease，CJD)。
此外，实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于治疗类淀粉蛋白介导的病症。类淀粉蛋白介导的病症定义为由类淀粉蛋白或类淀粉样蛋白引起或与其相关的疾病及病症。由类淀粉蛋白或类淀粉样蛋白引起或与其相关的疾病及病症包括(但不限于)阿兹海默症(AD)，包括特征为丧失认知记忆能力的疾病或病状，诸如轻度认知障碍(MCI)；路易体性痴呆；唐氏症候群(Down's syndrome)；出现淀粉样变性的脑出血。在另一实施例中，由类淀粉蛋白或类淀粉样蛋白引起或与其相关的疾病及病症包括进行性核上麻痹、类淀粉蛋白轻链淀粉样变性病、家族性类淀粉神经病变、多发性硬化症、库贾氏症、帕金森氏病、血管性痴呆、HIV相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、成年发作型糖尿病及老年心脏淀粉样变性病(且尤其为进行性核上麻痹、多发性硬化症、库贾氏症、帕金森氏病、HIV相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、成年发作型糖尿病及老年心脏淀粉样变性病)。
此外，实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于调节免疫反应。
调节免疫反应包括(但不限于)基于投与个体至少一种抗原及至少一种实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的组合物的方法。在一些情况下，首先投与含抗原组合物，接着投与至少一种实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的组合物。在其他情况下，最后投与含抗原组合物。不同组合物可同时给药，依序接连给药或按时间分开给药。提供该等方法及组合物用于治疗性及预防性免疫(亦即有意诱发、增强、强化或调节适应性及/或先天性免疫反应)。特定优势可包括以下中的一或多者：
1)相较于仅投与抗原，在投与至少一种实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐及抗原之后使免疫反应加速；
2)对少量抗原(例如毒素或病原体)或惯常不能诱发强免疫反应的抗原的敏感性提高；及
3)更有效的抗肿瘤疗法。
此外，实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗囊肿性纤维化、肺纤维化、肺部高血压、创口愈合、糖尿病性肾病变，减少移植组织的炎症或由病原生物体引起的发炎性疾病。
实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐尤其适用于预防或治疗选自以下疾病及病症群中的一者、若干者或全部的疾病：
1)发炎性疾病、阻塞性气管疾病及过敏性病状，诸如急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺病(COPD或COLD)或慢性阻塞性气管疾病(COAD)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难；及任何类型或起因的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘及外因性(过敏性)哮喘、控制型哮喘、不受控型哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘及细菌性感染后诱发的哮喘(且尤其为急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；及任何类型或起因的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘及外因性(过敏性)哮喘、控制型哮喘、不受控型哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘及细菌性感染后诱发的哮喘)；
2)发炎性疾病，诸如嗜中性白血球相关病症，尤其气管的嗜中性白血球相关病症，包括影响气管及/或肺的嗜中性白血球过多症；牙周炎；丝球体肾炎；囊肿性纤维化；及皮肤病，诸如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、疱疹样皮炎、硬皮病、过敏性血管炎、荨麻疹、红斑狼疮及表皮松解；
3)具有发炎性组分的疾病，诸如影响眼睛的疾病及病状，诸如结膜炎、干燥性角膜结膜炎及春季结膜炎；涉及自体免疫性反应或具有自体免疫性组分或病因的发炎性疾病；及自体免疫性发炎性肠道疾病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏症)；
4)HIV介导的逆转录病毒感染，诸如由HIV-1及HIV-2病毒株(诸如GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309)引起的疾病及病症；
5)神经炎症，其系指细胞信号传导分子产生；神经胶质或神经胶质活化路径及反应、促发炎性细胞激素或趋化因子的活化；星形胶质细胞或星形胶质细胞活化路径及反应的活化；微神经胶质或微神经胶质活化路径及反应、氧化应力相关反应的活化，诸如类淀粉蛋白斑块的类淀粉蛋白β沉积；
6)神经病症，诸如中风、大脑缺血、阿兹海默症及帕金森氏病；
7)朊病毒介导的疾病(亦称为可传播性海绵状脑病(TSE))，诸如库鲁症、格-斯-斯症候群(GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)及库贾氏症(CJD)；
8)类淀粉蛋白介导的病症；
9)囊肿性纤维化、创口愈合及由病原生物体引起的发炎性疾病。
本发明亦涉及实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物的用途，其系用于制备用以治疗及/或预防上述疾病的医药组合物。
本发明亦涉及实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物的医药学上可接受的盐以及医药组合物及其制剂(formulations)。
本发明的医药组合物含有作为活性剂的至少一种实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物(或其医药学上可接受的盐)及视情况选用的载体及/或稀释剂及/或佐剂。
实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如呈用于经肠(尤其诸如经口)给药或非经肠给药(包括局部施用或吸入)的医药组合物形式。
可以任何本领域技术人员熟知的方式(参见例如Remington,The Scienceand Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[Lippincott Williams&Wilkins出版])藉由使所描述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐视情况与其他有治疗价值的物质的组合与合适无毒、惰性、治疗上兼容的固体或液体载体物质及必要时常用医药佐剂一起制成盖伦给药剂型(galenical administration form)来进行医药组合物的制备。
本发明亦涉及预防或治疗本文中提及的疾病或病症的方法，其包含给予个体医药活性量的实施例1)至15)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。
适当及适宜时，本文中任何对式(I)化合物的提及应理解为亦提及该等化合物的盐(且尤其为医药学上可接受的盐)。关于式(I)化合物说明的较佳情形在加以必要变更的情况下当然适用于式(I)化合物的盐及医药学上可接受的盐。相同情况亦适用于作为药剂的该等化合物、含有该等化合物作为活性成分的医药组合物或该等化合物用于制造用以治疗本发明的疾病的药剂的用途。
除非关于温度使用，否则在本申请案中置于数值“X”前方的术语“约”(或者“大约”)系指自X减去X的10%延伸至X加上X的10%的区间，且较佳指自X减去X的5%延伸至X加上X的5%的区间。在温度的特定情况下，在本申请案中置于温度“Y”前方的术语“约”(或者“大约”)系指自温度Y减去10℃延伸至Y加上10℃的区间，且较佳指自Y减去5℃延伸至Y加上5℃的区间。此外，如本文中所用的术语“室温”(rt)系指约25℃的温度。
当使用词语“在…之间”描述数值范围时，应理解，所述范围的端点明确包括于该范围中。举例而言：若温度范围描述为介于40℃与80℃之间，则此意谓端点40℃及80℃包括于该范围中；或若变量定义为介于1与4之间的整数，则此意谓变量为整数1、2、3或4。
式(I)化合物可藉由以下所给的方法、藉由实例中所给的方法或藉由类似方法制造。虽然最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而改变，但该等条件可由本领域技术人员藉由常规优化程序来确定。
若未另外说明，则通用基团R1、R2、R3、R4及R5如关于式(I)所定义。所使用的其他缩写于实验部分中定义。
视所用反应条件而定，醇与甲烷磺酰氯(Ms-Cl)的反应可形成各别氯化物或各别甲磺酸酯衍生物；在本领域中熟知，该等反应条件的很小变化已可能对该等反应的结果产生影响；应理解，通常两种试剂(氯化物与甲磺酸酯)均可能适用作下述反应中的亲电子剂。
A.合成最终产物
A.a)可在约室温的温度下于合适溶剂(诸如CH2Cl2)中在碱(诸如Et3N或DIPEA)存在下自结构1的胺藉由与适当酰氯化物反应来制备式(I)化合物。可在约室温的温度下于合适溶剂(诸如甲苯)中在DMF存在下自结构5的相应羧酸藉由与诸如乙二酰氯的试剂反应来制备适当酰氯化物。或者，可在约室温的温度下于合适溶剂(诸如CH2Cl2(或CH2Cl2与DMF的混合物))中在碱(诸如DIPEA或Et3N)存在下使用标准酰胺偶合条件(诸如EDC/HOBt/DMAP或TBTU或HBTU或PyBOP)使结构1的胺与结构5的适当羧酸偶合，以得到式(I)化合物。
结构1
B.合成中间物
可自结构2的化合物藉由在约室温的温度下于合适溶剂(诸如MeOH或EtOH)中在金属催化剂(诸如Pd/C、Pt/C或PtO2)存在下以氢化作用还原硝基，或藉由在室温至约95℃范围内的温度下于溶剂混合物(诸如H2O/EtOH)中在氯化铵存在下用金属(诸如铁)进行还原来获得结构1的化合物。
Figure BDA00003299782700171
结构2
可藉由在约室温或80℃的温度下于溶剂(诸如丙酮或AcCN)中在碱(诸如K2CO3或Cs2CO3)存在下使结构3的化合物与4-硝基-2H-[1,2,3]***(T.E.Eagles等人，Organic preparations and procedures2(2),117-119,1970；P.N.Neuman J.Heterocycl.Chem.8,51-56,1971)反应(添加或不添加溴化四丁基铵)来制备结构2的化合物。或者，反应可在约室温或50℃的温度下于溶剂(诸如DMF、丙酮或两者的混合物)中在碱(诸如DIPEA)存在下进行。
Figure BDA00003299782700172
Z=Cl或MsO
结构3
可藉由在诸如CH2Cl2的溶剂中在氧化银(I)(Ag2O)存在下利用烷基碘化物对结构4的醇进行烷基化来制备结构3的化合物。
Figure BDA00003299782700173
结构4
可藉由在低于室温的温度下(较佳约-78℃)于诸如THF的溶剂中向2-(氯甲基)噁唑-4-甲酸甲酯中添加甲基格林纳试剂(methyl Grignard reagent)(OrganicProcess Research&Development2001,5,37-44)，或藉由在约0℃的温度下于诸如CH2Cl2的溶剂中添加三甲基铝试剂来制备其中R3及R4表示甲基的结构4的化合物。
可藉由在约0℃的温度下于诸如THF的溶剂中使用氢化二异丁基铝或LiAlH4还原2-(氯甲基)噁唑-4-甲酸甲酯来制备其中R3及R4表示氢的结构4的化合物。
结构5的酸可购得，在此项技术中熟知或可根据WO2009/077990(第112至116页)中描述的方法或类似方法制备。
结构5
具体实施方式
实验部分
缩写(如本文及以上说明书中所用)：
Ac       乙酰基
AcCN     乙腈
AlMe3    三甲基铝
aq.      水性
COAD     慢性阻塞性气管疾病
COLD     慢性阻塞性肺病(chronic obstructive lung disease)
COPD     慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary
          disease)
DAD      二极管数组检测器
DCC      N,N'-二环己基碳化二亚胺
dcm      每分钟的衰变数
DIPEA    二异丙基乙胺
DiBAL-H  氢化二异丁基铝
DMAP     4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMEM     杜贝克改良伊格尔培养基(dulbecco's modified eagle's
          medium)
DMF      二甲基甲酰胺
DMSO     二甲亚砜
EA       乙酸乙酯
EC50     半数有效浓度
EDC      N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳化二亚胺盐酸盐
ELSD     蒸发光散射检测
eq.      当量
Et       乙基
Ether或Et2O ***
Et3N     三乙胺
EtOH     乙醇
FC       快速硅胶管柱层析
FLIPR    荧光成像板读取器
FPRL1    类甲酰肽受体1（formyl-peptide receptor like-1）
GSH      谷胱甘肽
h        小时
HBTU     O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
(Hank's)BSS (亨克氏(hanks'))平衡盐溶液
hept     庚烷
HIV      人类免疫缺乏病毒
HLM      人类肝微粒体
HOBt     羟基苯并***
HPLC     高效液相层析
IU       国际单位
LC-MS    液相层析-质谱分析
lem      发射波长
lex      激发波长
Me       甲基
MeOH     甲醇
min      分钟
mM       毫摩尔浓度
μm      微摩尔浓度
MS       质谱分析
Ms       甲烷磺酰基
NADPH    烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
nm       纳米
nM       纳摩尔浓度
NMR      核磁共振
org.     有机
p        对
PG       保护基
PTFE     聚四氟乙烯
PyBOP    六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-三-吡咯烷基鏻
罗谢尔盐酒石酸钾钠
(Rochelle's salt)
RCP      放射化学纯度
rf       比移值
rpm      每分钟的转数
rt       室温
sat.     饱和
SDS      十二烷基硫酸钠
sol.     溶液
TBAF     氟化四正丁基铵
TBDMS    叔丁基二甲基硅烷基
TBTU     O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
TLC      薄层层析
tR       滞留时间
UV       紫外线
Vis      可见光
I化学反应
通则。所有温度均以摄氏度(℃)表示。除非另有说明，否则反应在室温下进行。
用0.2mm板：Merck，硅胶60F254进行分析型薄层层析(TLC)。用0.2mm或0.5mm板：Merck，硅胶60F254进行制备型薄层层析(TLC)。用UV或用KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、5%NaOH(3mL)及H2O(300mL)的溶液在后续加热下进行检测。
使用硅胶60Merck(0.063-0.200mm)或Macherey-Nagel硅胶(0.063-0.200mm)进行快速管柱层析(FC)及过滤；用EA、庚烷、CH2Cl2、CHCl3、MeOH、NH4OH或其混合物进行洗脱。
LC-MS条件10(若未另外说明)：分析型：Dionex HPG-3000二元泵，MS：Thermo MSQ MS，DAD：Dionex PDA3000，ELSD：PolymerLab ELS2100。管柱：来自Sigma-Aldrich的Ascentis Express C182.7μm，2.1×30mmID，于Dionex TCC-3000区室中恒温。洗脱剂：A:H2O+0.05%NH4OH+2%AcCN；B:AcCN。方法：梯度：经2.00分钟5%B→95%B。流速：1.8mL/min。检测：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。
LC-MS条件02(若未另外说明)：分析型：具有Agilent1100二元泵及DAD的Thermo Finnigan MSQ Plus MS。管柱：来自Agilent Technologies的Zorbax SB-AQ5μm，4.6×50mm ID。洗脱剂：A:H2O+0.04%TFA；B:AcCN；梯度：经1分钟5%B→95%B。流速：4.50mL/min。检测：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。
LC-MS条件04(若未另外说明)：分析型：Dionex P680，MS:ThermoMSQ Plus，DAD:Agilent G1315A，ELSD:Sedere Sedex85。管柱：WatersXBridge C185μm，4.6×50mm。洗脱剂：A：水/NH3([NH3]=13mmol)；B：AcCN。方法：梯度：经0.75分钟5%B→95%B。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。
LC-MS条件06(若未另外说明)分析型：泵：Dionex HPG-3200RS，MS:Thermo MSQ Plus，DAD:Dionex DAD-3000RS，ELSD:Sedere Sedex85。管柱：来自Waters的Atlantis T35μm，4.6×30mm ID，于Dionex TCC-3200区室中恒温(40℃)。洗脱剂：A:H2O+0.04%TFA；B:AcCN。方法：梯度：经1.00分钟5%B→95%B。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。
LC-MS条件07(若未另外说明)分析型：泵：Dionex HPG-3200RS，MS:Thermo Finnigan MSQ Plus，DAD:Dionex DAD-3000RS，ELSD:Sedere Sedex85。管柱：来自Agilent Technologies的Zorbax SB-AQ3.5μm，4.6×50mmID，于Dionex TCC-3200区室中恒温(40℃)。洗脱剂：A:H2O+0.04%TFA；B:AcCN；梯度：经1分钟5%B→95%B。流速：4.50mL/min。检测：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。
制备型HPLC：来自Waters的X-Bridge C185μm，50×19mm ID。洗脱剂：A:H2O+0.5%NH4OH；B:AcCN；梯度：经5分钟10%B→90%B。流速：40.0mL/min。检测：UV/Vis及/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。
NMR:Bruker Avance400(400MHz)；Varian Mercury300(300MHz)；化学位移相对于所用溶剂以ppm表示；多重性：s=单峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰，hex=六重峰，hept=七重峰，m=多重峰，br=宽峰，偶合常数以Hz表示。
以下实例说明本发明但完全不限制其范畴。
一般程序
一般程序1(GP1)：酰胺偶合：
在配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的小瓶中，相继用a)含0.4M2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(0.1mmol，1.0当量)的CH2Cl2/DMF的4:1混合物(0.25mL)，b)HOBT(2.0当量)、DMAP(0.25当量)及DIPEA(2.0当量)于CH2Cl2(0.25mL)中的混合物，及c)含EDC(1.5当量)的CH2Cl2(0.5mL)处理所需酸(1.5当量)。接着在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。所得溶液装入用水(0.6mL)调节的来自International SorbentTechnology的含有硅藻土的注射器(isolute HM-N)(800mg)中，且注射器用CH2Cl2(5×1mL)洗涤。在减压下移除溶剂。藉由制备型HPLC纯化得到所需物质。
合成参考化合物
参考化合物1：
N-(2-((2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(9.8mg，0.08mmol)、HOBt(52mg，0.39mmol)、EDC(154mg，0.81mmol)及DIPEA(0.22mL，1.3mmol)处理2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酸(WO2009/077990，第112页)(70.0mg，0.32mmol)于CH2Cl2(1.5mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物30分钟。接着添加2-((2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(73mg，0.32mmol)于CH2Cl2(1.5mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(5.0mL)稀释，分离各层且有机相用水(5.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(4:6庚烷-EA)纯化残余物得到呈无色油状的标题化合物：TLC：比移值(4:6庚烷-EA)=0.29。LC-MS条件07：tR=0.94min，[M+H]+=425.09。
参考化合物2：
N-(2-((5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(8.5mg，0.07mmol)、HOBt(45.6mg，0.34mmol)、EDC(135mg，0.70mmol)及DIPEA(0.19mL，1.12mmol)处理2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酸(WO2009/077990，第112页)(61.0mg，0.28mmol)于CH2Cl2(1.5mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物30分钟。接着添加2-((5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(63mg，0.28mmol)于CH2Cl2(1.5mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(5.0mL)稀释，分离各层且有机相用水(5.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(4:6庚烷-EA)纯化残余物得到呈无色油状的标题化合物：TLC：比移值(4:6庚烷-EA)=0.29。LC-MS-条件07：tR=0.92min，[M+H]+=425.09。
参考化合物3：
N-(2-((5-(甲氧基甲基)呋喃-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(8.1mg，0.07mmol)、HOBt(42.8mg，0.32mmol)、EDC(127mg，0.66mmol)及DIPEA(0.2mL，1.17mmol)处理市售5-苯基噁唑-4-甲酸(52mg，0.26mmol)于CH2Cl2(3.0mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物30分钟。接着添加2-((5-(甲氧基甲基)呋喃-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(55mg，0.26mmol)于CH2Cl2(3.0mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(10.0mL)稀释，分离各层且有机相相继用水(10.0mL)及盐水(10.0mL)洗涤且经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(6:4庚烷-EA)纯化残余物得到呈无色油状的标题化合物：TLC：比移值(6:4庚烷-EA)=0.23。LC-MS条件07：tR=0.87min，[M+H]+=380.26。
参考化合物4：
N-(2-((5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(19mg，0.15mmol)、HOBt(103mg，0.74mmol)、EDC(301mg，1.54mmol)及DIPEA(0.5mL，2.17mmol)处理市售5-苯基噁唑-4-甲酸(120mg，0.62mmol)于CH2Cl2(4.0mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物15分钟。接着添加2-((5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(131mg，0.61mmol)于CH2Cl2(8.0mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(15.0mL)稀释，分离各层且有机相用1NHCl(15.0mL)、水(15.0mL)洗涤且随后用盐水(15.0mL)洗涤且经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(梯度自85:15庚烷-EA至70:30庚烷-EA)纯化残余物得到呈白色固体状的标题化合物。TLC：比移值(7:3庚烷-EA)=0.2。LC-MS条件07：tR=0.90min，[M+H]+=396.03。
参考化合物5：
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(10mg，0.08mmol)、HOBt(55mg，0.39mmol)、EDC(157mg，0.82mmol)及DIPEA(0.25mL，1.48mmol)处理市售5-苯基噁唑-4-甲酸(64mg，0.33mmol)于CH2Cl2(3.0mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物15分钟。接着添加2-((4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(74mg，0.33mmol)于CH2Cl2(3.5mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(10.0mL)稀释，分离各层且有机相用1N HCl(15.0mL)、水(10.0mL)洗涤且随后用盐水(10.0mL)洗涤且经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(梯度自90:10庚烷-EA至60:40庚烷-EA)纯化残余物得到呈白色固体状的标题化合物。TLC：比移值(7:3庚烷-EA)=0.15。LC-MS条件07：tR=0.83min，[M+H]+=397.21。
参考化合物6：
N-(2-((2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(6.6mg，0.05mmol)、HOBt(36mg，0.26mmol)、EDC(102mg，0.53mmol)及DIPEA(0.16mL，0.96mmol)处理市售5-苯基噁唑-4-甲酸(42mg，0.21mmol)于CH2Cl2(3.0mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物45分钟。接着添加2-((2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(48mg，0.21mmol)于CH2Cl2(3.0mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(15.0mL)稀释，分离各层且有机相用1N HCl(10.0mL)、水(5.0mL)洗涤且随后用盐水(10.0mL)洗涤且经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(60:40庚烷-EA)纯化残余物得到呈白色固体状的标题化合物。TLC：比移值(7:3庚烷-EA)=0.15。LC-MS条件07：tR=0.83min，[M+H]+=397.23。
参考化合物7：
N-(2-((2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(4.8mg，0.04mmol)、HOBt(26mg，0.19mmol)、EDC(76mg，0.40mmol)及DIPEA(0.11mL，0.63mmol)处理市售5-苯基噁唑-4-甲酸(30.0mg，0.16mmol)于CH2Cl2(1.0mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物30分钟。接着添加2-((2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(36mg，0.16mmol)于CH2Cl2(0.6mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化残余物得到呈米色固体状的标题化合物。TLC：比移值(4:6庚烷-EA)=0.30。LC-MS条件07：tR=0.87min，[M+H]+=397.39。
参考化合物8：
N-(2-((5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(4.8mg，0.04mmol)、HOBt(26mg，0.19mmol)、EDC(76mg，0.40mmol)及DIPEA(0.11mL，0.63mmol)处理市售5-苯基噁唑-4-甲酸(30mg，0.16mmol)于CH2Cl2(1.0mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物30分钟。接着添加2-((5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(36mg，0.16mmol)于CH2Cl2(0.6mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。在减压下移除溶剂。藉由制备型HPLC纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：比移值(4:6庚烷-EA)=0.31。LC-MS条件07：tR=0.85min，[M+H]+=397.40。
参考化合物9：
N-(2-((2-(2-甲氧基丙-2-基)噁唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(3.0mg，0.02mmol)、HOBt(15.7mg，0.12mmol)、EDC(46.5mg，0.24mmol)及DIPEA(0.07mL，0.39mmol)处理市售5-苯基噁唑-4-甲酸(18mg，0.10mmol)于CH2Cl2(1.0mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物45分钟。接着添加2-((2-(2-甲氧基丙-2-基)噁唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(23.0mg，0.10mmol)于CH2Cl2(0.5mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(10.0mL)稀释，分离各层且有机相用水(5.0mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(50:50庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：比移值(50:50庚烷-EA)=0.27。LC-MS条件07：tR=0.86min，[M+H]+=408.89。
参考化合物10：
N-(2-((2-(甲氧基甲基)噁唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(2mg，0.02mmol)、HOBt(10mg，0.08mmol)、EDC(31mg，0.16mmol)及DIPEA(0.04mL，0.26mmol)处理2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酸(WO2009/077990，第112页)(14mg，0.06mmol)于CH2Cl2(0.3mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物45分钟。接着添加2-((2-(甲氧基甲基)噁唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(13mg，0.06mmol)于CH2Cl2(0.3mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(5mL)稀释，有机相用水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(1:2庚烷-EA)纯化残余物得到呈无色油状的标题化合物：TLC：比移值(1:2庚烷-EA)=0.36。LC-MS条件07：tR=0.88min，[M+H]+=408.69。
参考化合物11：
N-(2-((4-乙酰基噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(82mg，0.68mmol)、HOBt(441mg，3.62mmol)、EDC(1.3g，6.79mmol)及DIPEA(1.8mL，10.86mmol)处理2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酸(WO2009/077990，第112页)(590mg，2.72mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物30分钟。接着添加1-(2-((4-氨基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噁唑-4-基)乙酮(WO2009/077990，第105页)(562mg，2.72mmol)于CH2Cl2(7.0mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，有机相用水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(4:6庚烷-EA)纯化残余物得到呈白色固体状的标题化合物：TLC：比移值(4:6庚烷-EA)=0.35。LC-MS条件07：tR=0.88min，[M+H]+=407.05。
合成中间物
2-((5-(甲氧基甲基)呋喃-2-基)甲基)-4-硝基-2H-1,2,3-***：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，(5-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)呋喃-2-基)甲醇(WO2009077990A1)(186mg，0.83mmol)于CH2Cl2(3.0mL)中的溶液添加至Ag2O(288mg，1.24mmol)及MeI(0.06mL，0.99mmol)的悬浮液中。在40℃下搅拌所得混合物(避光)隔夜。过滤反应混合物且在减压下移除溶剂。藉由FC(7:3庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(7:3庚烷-EA)=0.27。LC-MS条件07：tR=0.74min。
2-((5-(甲氧基甲基)呋喃-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在90℃下搅拌2-((5-(甲氧基甲基)呋喃-2-基)甲基)-4-硝基-2H-1,2,3-***(97mg，0.35mmol)、铁粉(59mg，1.04mmol)及NH4Cl(94mg，1.74mmol)于EtOH(1.6mL)与水(0.8mL)的混合物中的混合物2小时。反应混合物趁热过滤且在减压下浓缩。相继添加CH2Cl2(20mL)及1N NaOH(10mL)。分离各层且水层用CH2Cl2(10mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(95:5CH2Cl2-MeOH)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(95:5CH2Cl2-MeOH)=0.39。LC-MS条件07：tR=0.51min，[M+H]+=209.34。
2-(甲氧基甲基)噻吩：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，市售噻吩-2-基甲醇(1.46g，12.8mmol)于CH2Cl2(7.5mL)中的溶液相继用MeI(3.0mL，48.2mmol)及Ag2O(4.44g，19.1mmol)处理且在40℃下搅拌所得混合物(避光)隔夜。过滤反应混合物且在减压下移除溶剂。藉由FC(95:5庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS条件07：tR=0.67。
5-(甲氧基甲基)噻吩-2-甲醛：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在-75℃下用N,N,N',N'-四甲基-乙二胺(2.69ml，17.7mmol)及n-BuLi(6.5mL2.7M的庚烷溶液，17.7mmol)逐滴处理2-(甲氧基甲基)噻吩(1.23g，9.58mmol)于THF(50.0mL)中的溶液。在-70℃下搅拌所得混合物90分钟。接着添加DMF(4.03mL，52.1mmol)且所得混合物温和升温至室温。接着混合物倾至NH4Cl饱和水溶液(40mL)上且有机层用EA(3×20mL)萃取，且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(梯度自95:5庚烷-EA至85:15庚烷-EA)纯化残余物得到呈橙色油状的标题化合物。LC-MS条件07：tR=0.62min。
(5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲醇：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在0℃下用NaBH4(379mg，10.0mmol)处理5-(甲氧基甲基)噻吩-2-甲醛(782mg，5.01mmol)于EtOH(10mL)中的溶液且在0℃下搅拌所得溶液5分钟且接着升温至室温。添加水(5mL)及EA(5mL)。水层用EA(2×15mL)萃取且合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS条件07：tR=0.51min。
2-((5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-4-硝基-2H-1,2,3-***：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在0℃下相继用Et3N(1.19mL，8.53mmol)以及DMAP(70mg，0.57mmol)及Ms-Cl(0.57mL，7.39mmol)处理(5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲醇(900mg，5.69mmol)于无水CH2Cl2(20.0mL)中的溶液。在0℃下搅拌1小时后，反应物用水(5mL)淬灭。分离各层且水层用CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到1.38g呈橙色油状的粗甲烷磺酸(5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲酯。LC-MS条件07：tR=0.51min。此粗物质于DMF(10.0mL)中的溶液添加至用DIPEA(1.96mL，11.9mmol)预处理30分钟的4-硝基-2H-[1,2,3]***(7.05g于DMF中的9.6%溶液，5.93mmol)于DMF(15.0mL)中的溶液中且在50℃下搅拌反应混合物隔夜。相继添加水(10mL)及EA(10mL)。水层用EA(2×15mL)萃取且合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(梯度自95:5庚烷-EA至80:20庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：比移值(8:2庚烷-EA)=0.36。LC-MS条件07：tR=0.80min。
2-((5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在50℃下搅拌2-((5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲基)-4-硝基-2H-1,2,3-***(169mg，0.67mmol)、铁粉(131mg，2.33mmol)及NH4Cl(215mg，3.99mmol)于EtOH(4.6mL)与水(0.8mL)的混合物中的混合物30分钟。反应混合物趁热过滤且在减压下浓缩。相继添加CH2Cl2(20mL)及3N NaOH(5mL)。分离各层且水层用CH2Cl2(3×15mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS条件07：tR=0.58min，[M+H]+=225.18。
2-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噻唑-4-甲酸甲酯：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，2-(氯甲基)噻唑-4-甲酸甲酯(S.A.Hermitage等人，Organic Process Research&Development,5,37-44,2001)(2.05g，10.7mmol)于DMF(20.0mL)中的溶液添加至经DIPEA(3.21mL，19.4mmol)预处理30分钟的4-硝基-2H-[1,2,3]***(T.E.Eagles等人，Organic preparations and procedures2(2),117-119,1970；P.N.Neuman J.Heterocycl.Chem.8,51-56,1971)(11.53g于DMF中的8%溶液，9.70mmol)于DMF(20.0mL)中的溶液中且在50℃下搅拌反应混合物隔夜。相继添加水(50mL)及EA(50mL)。分离各层且水层用EA(2×50mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(梯度自60:40庚烷-EA至50:50庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色固体状的标题化合物。TLC：比移值(6:4庚烷-EA)=0.31。LC-MS条件07：tR=0.67min，[M+H]+=270.21。
(2-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噻唑-4-基)甲醇：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在0℃下用DiBAL-H(14.3mL于THF中的1.0M溶液，14.3mmol)逐滴处理2-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噻唑-4-甲酸甲酯(1.10g，4.08mmol)于THF(30mL)中的溶液且在0℃下搅拌所得溶液1小时。添加罗谢尔盐溶液(100mL)且在室温下搅拌混合物1小时。水层用EA(2×40mL)萃取且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS条件07：tR=0.53min；[M+H]+=241.95。
4-(甲氧基甲基)-2-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噻唑：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，(2-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噻唑-4-基)甲醇(672mg，2.79mmol)于CH2Cl2(15.0mL)中的溶液添加至Ag2O(968mg，4.18mmol)及MeI(0.52mL，8.36mmol)的悬浮液中。在40℃下搅拌所得混合物(避光)隔夜。过滤反应混合物且在减压下移除溶剂。藉由FC(6:4庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS条件07：tR=0.66min，[M+H]+=226.27。
2-((4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在75℃下搅拌4-(甲氧基甲基)-2-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噻唑(85mg，0.31mmol)、铁粉(66mg，1.17mmol)及NH4Cl(108mg，2.0mmol)于EtOH(2.0mL)与水(1.0mL)的混合物中的混合物25分钟。反应混合物趁热过滤且在减压下浓缩。相继添加CH2Cl2(15mL)及1N NaOH(10mL)。分离各层且水层用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS条件07：tR=0.47min，[M+H]+=226.30。
4-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，4-(氯甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(WO2009077990A1)(2.16g，10.5mmol)于DMF(15.0mL)中的溶液添加至经DIPEA(1.82mL，2.33mmol)预处理30分钟的4-硝基-2H-[1,2,3]***(T.E.Eagles等人，Organic preparations andprocedures2(2),117-119,1970；P.N.Neuman J.Heterocycl.Chem.8,51-56,1971)(8.0g于DMF中的10%溶液，7.01mmol)于DMF(15.0mL)中的溶液中且在50℃下搅拌反应混合物隔夜。相继添加水(50mL)及EA(50mL)。分离各层且水层用水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(60:40庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：比移值(7:3庚烷-EA)=0.36。LC-MS条件07：tR=0.76min，[M+H]+=284.28。
(4-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噻唑-2-基)甲醇：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在0℃下用DiBAL-H(11.3mL于甲苯中的1.0M溶液，11.3mmol)逐滴处理4-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(845mg，2.98mmol)于THF(30mL)中的溶液且在0℃下搅拌所得溶液1小时。添加罗谢尔盐溶液(100mL)且在室温下搅拌混合物1小时。水层用EA(2×40mL)萃取且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(40:60庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：比移值(4:6庚烷-EA)=0.25。LC-MS条件07：tR=0.54min，[M+H]+=241.95。
2-(甲氧基甲基)-4-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噻唑：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，(4-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噻唑-2-基)甲醇(419mg，1.74mmol)于CH2Cl2(15.0mL)中的溶液添加至Ag2O(604mg，2.61mmol)及MeI(0.33mL，5.21mmol)的悬浮液中。在40℃下搅拌所得混合物(避光)隔夜。过滤反应混合物且在减压下移除溶剂。藉由FC(1:1庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：比移值(1:1庚烷-EA)=0.36。LC-MS条件07：tR=0.68min，[M+H]+=256.27。
2-((2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在100℃下搅拌2-(甲氧基甲基)-4-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噻唑(200mg，0.78mmol)、铁粉(133mg，2.35mmol)及NH4Cl(212mg，3.92mmol)于EtOH(10.0mL)与水(5.0mL)的混合物中的混合物2小时。反应混合物趁热过滤且在减压下浓缩。相继添加CH2Cl2(40mL)及1N NaOH(20mL)。分离各层且水层用CH2Cl2(10mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到标题化合物，藉由制备型HPLC纯化得到无色油状物。LC-MS条件07：tR=0.47min，[M+H]+=226.30。
(E)-(2-苯乙烯基噁唑-4-基)甲醇：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在0℃下用DiBAL-H(85.0mL于甲苯中的1.0M溶液，85.0mmol)逐滴处理(E)-2-苯乙烯基噁唑-4-甲酸乙酯(WO2009077990A1)(8.5g，34.9mmol)于THF(28.3mL)中的溶液且在0℃下搅拌所得溶液1.5小时。相继添加罗谢尔盐溶液及EA且在室温下搅拌混合物24小时。水层用EA(3×40mL)萃取且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到呈橙色油状的标题化合物。TLC：比移值(1:1庚烷-EA)=0.20。LC-MS条件07：tR=0.71min，[M+H]+=202.15。
(E)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-苯乙烯基噁唑：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下相继用叔丁基氯二甲基硅烷(8.52g，53.67mmol)及咪唑(3.69g，53.67mmol)处理(E)-(2-苯乙烯基噁唑-4-基)甲醇(5.40g，26.8mmol)于CH2Cl2(56.0mL)中的溶液且在室温下搅拌所得悬浮液1小时。添加水。萃取水层且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(梯度自庚烷至9:1庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：比移值(9:1庚烷-EA)=0.35。LC-MS条件07：tR=1.08min，[M+H]+=316.13。
4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)噁唑-2-甲醛：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，NaIO4(726mg，3.33mmol)于水(6.6mL)中的溶液缓慢添加至剧烈搅拌的硅胶(4.46g)于丙酮(13.2mL)中的悬浮液中。接着在减压下浓缩混合物且团块状固体于CH2Cl2中制成浆液且在减压下蒸发溶剂。添加CH2Cl2(16.5mL)且在室温下用(E)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-苯乙烯基噁唑(350mg，1.1mmol)及RuCl3水合物(7.8mg，0.03mmol)处理反应混合物。在黑暗中在室温下搅拌反应混合物隔夜，经硅胶过滤且在减压下浓缩得到呈红色油状的标题化合物。TLC：比移值(1:3EA-庚烷)=0.51。LC-MS条件07：tR=0.64min。
1-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)噁唑-2-基)乙醇：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在0℃下用三甲基铝(1.11mL于甲苯中的2.0M溶液，2.22mmol)逐滴处理4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)噁唑-2-甲醛(268mg，1.11mmol)于CH2Cl2(9.2mL)中的溶液且在0℃下搅拌所得黄色溶液45分钟。NH4Cl饱和水溶液添加至反应混合物中，用CH2Cl2(3×25mL)萃取且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(1:1庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(1:1庚烷-EA)=0.40。LC-MS条件07：tR=0.85min，[M]+=257.81。
1-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)噁唑-2-基)乙酮：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用MnO2(1488mg，5.05mmol)处理1-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)噁唑-2-基)乙醇(260mg，1.01mmol)于AcCN(7.1mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物隔夜。过滤反应混合物且在减压下移除溶剂得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：比移值(2:1庚烷-EA)=0.55。LC-MS条件07：tR=0.96min，[M]+=255.89。
2-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)噁唑-2-基)丙-2-醇：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在0℃下用三甲基铝(0.56mL于甲苯中的2.0M溶液，1.12mmol)逐滴处理1-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)噁唑-2-基)乙酮(171mg，0.67mmol)于CH2Cl2(5.6mL)中的溶液且在0℃下搅拌所得黄色溶液90分钟。NH4Cl饱和水溶液添加至反应混合物中，用CH2Cl2(3×25mL)萃取且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS条件07：tR=0.88min，[M+H]+=272.20。
4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-甲氧基丙-2-基)噁唑：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，相继用MeI(0.08mL，1.35mmol)及Ag2O(196mg，0.85mmol)处理2-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)噁唑-2-基)丙-2-醇(153mg，0.56mmol)于CH2Cl2(0.4mL)中的溶液。在40℃下搅拌所得混合物(避光)隔夜。过滤反应混合物且在减压下移除溶剂。藉由FC(7:3庚烷-EA)纯化残余物得到呈橙色油状的标题化合物。TLC：比移值(7:3庚烷-EA)=0.40。LC-MS条件07：tR=0.99min，[M+H]+=286.20。
(2-(2-甲氧基丙-2-基)噁唑-4-基)甲醇：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在0℃下用TBAF(0.39mL于THF中的1M溶液，0.39mmol)处理4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-甲氧基丙-2-基)噁唑(110mg，0.39mmol)于THF(1.8mL)中的溶液且在0℃下搅拌所得混合物45分钟。反应混合物用EA(10mL)稀释，用NH4Cl饱和水溶液(5mL)及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(3:7庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(3:7庚烷-EA)=0.20。LC-MS条件07：tR=0.44min，[M+H]+=172.01。
2-(2-甲氧基丙-2-基)-4-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噁唑：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在0℃下相继用Et3N(0.03mL，0.23mmol)以及DMAP(2.2mg，0.02mmol)及Ms-Cl(0.02mL，0.23mmol)处理(2-(2-甲氧基丙-2-基)噁唑-4-基)甲醇(31mg，0.18mmol)于无水CH2Cl2(1.4mL)中的溶液。在0℃下搅拌30分钟后，反应物用水(10mL)淬灭。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到44mg呈黄色油状的粗甲烷磺酸(2-(2-甲氧基丙-2-基)噁唑-4-基)甲酯。LC-MS条件07：tR=0.62min，[M+H]+=250.00。此粗物质(44mg)于DMF(0.4mL)中的溶液添加至经DIPEA(0.06mL，0.34mmol)预处理30分钟的4-硝基-2H-[1,2,3]***(T.E.Eagles等人，Organic preparations and procedures2(2),117-119,1970；P.N.Neuman J.Heterocycl.Chem.8,51-56,1971)(203mg于DMF中的9.6%溶液，0.17mmol)于DMF(0.4mL)中的溶液中且在50℃下搅拌反应混合物24小时。相继添加水(5mL)及EA(5mL)。水层用EA(10mL)萃取且合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(1:1庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(1:1庚烷-EA)=0.43。LC-MS条件07：tR=0.72min，[M]+=267.96。
2-((2-(2-甲氧基丙-2-基)噁唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在85℃下搅拌2-(2-甲氧基丙-2-基)-4-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噁唑(33mg，0.12mmol)、铁粉(21mg，0.37mmol)及NH4Cl(33mg，0.62mmol)于EtOH(0.4mL)与水(0.2mL)的混合物中的混合物30分钟。反应混合物趁热过滤且在减压下浓缩。相继添加CH2Cl2(5mL)及1N NaOH(5mL)。分离各层且水层用CH2Cl2(5×5mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到呈橙色油状的标题化合物。LC-MS条件07：tR=0.51min；[M]+=237.17。
2-溴-5-(甲氧基甲基)噻唑：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，相继用MeI(0.46mL，7.33mmol)及Ag2O(2.12g，9.16mmol)处理(2-溴噻唑-5-基)甲醇(WO2009/077990，第92页)(1.19g，6.11mmol)于CH2Cl2(4.0mL)中的溶液且在40℃下搅拌所得混合物(避光)隔夜。过滤反应混合物且在减压下移除溶剂。藉由FC(7:3庚烷-EA)纯化残余物得到呈无色油状的标题化合物：TLC：比移值(7:3庚烷-EA)=0.33。LC-MS条件07：tR=0.66min，[M+H]+=209.93。
(5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲醇：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在-70℃下用n-BuLi(2.98mL于己烷中的1.6M溶液，4.76mmol)逐滴处理2-溴-5-(甲氧基甲基)噻唑(944mg，4.54mmol)于Et2O(10.0mL)中的溶液。在-70℃下搅拌所得混合物30分钟。接着添加DMF(0.56mL，7.26mmol)且在-70℃下搅拌所得混合物20分钟。添加NH4Cl饱和水溶液，有机层用EA(3×20mL)萃取且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到543mg呈黄色油状的5-(甲氧基甲基)噻唑-2-甲醛：TLC：比移值(庚烷-EA)=0.32。在0℃下用NaBH4(169mg，4.29mmol)处理此物质于MeOH(10mL)中的溶液。在0℃下15分钟后，相继添加水及EA。有机层用EA(3×20mL)萃取且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(1:2庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(1:2庚烷-EA)=0.25。LC-MS条件07：tR=0.42min，[M+H]+=160.17。
5-(甲氧基甲基)-2-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噻唑：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在0℃下相继用Et3N(0.23mL，1.63mmol)以及DMAP(15.6mg，0.13mmol)及Ms-Cl(0.13mL，1.59mmol)处理(5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲醇(201mg，1.26mmol)于无水CH2Cl2(10.0mL)中的溶液。在0℃下搅拌30分钟后，反应物用水(10mL)淬灭。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到300mg呈橙色油状的粗甲烷磺酸(5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基)甲酯。LC-MS条件07：tR=0.59min，[M+H]+=238.07。此粗物质(300mg)于DMF(3.0mL)中的溶液添加至经DIPEA(0.43mL，2.53mmol)预处理30分钟的4-硝基-2H-[1,2,3]***(1.50g于DMF中的9.6%溶液，1.26mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液中且在50℃下搅拌反应混合物24小时。相继添加水(10mL)及EA(10mL)。水层用EA(10mL)萃取且合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(1:1庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(1:1庚烷-EA)=0.29。LC-MS条件07：tR=0.70min，[M+H]+=255.85。
2-((5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在85℃下搅拌5-(甲氧基甲基)-2-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噻唑(80mg，0.31mmol)、铁粉(53mg，0.93mmol)及NH4Cl(84mg，1.56mmol)于EtOH(1.0mL)与水(0.5mL)的混合物中的混合物30分钟。反应混合物趁热过滤且在减压下浓缩。相继添加CH2Cl2(5mL)及1N NaOH(5mL)。分离各层且水层用CH2Cl2(2×5mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS条件07：tR=0.49min；[M+H]+=226.17。
(5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)甲醇：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在-70℃下用n-BuLi(4.25mL于己烷中的1.6M溶液，6.81mmol)逐滴处理2-溴-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)噻唑(WO2009/077990，第92页)(2.0g，6.49mmol)于Et2O(14.0mL)中的溶液。在-70℃下搅拌所得混合物30分钟。接着添加DMF(0.80mL，10.38mmol)且在-70℃下搅拌所得混合物20分钟。添加NH4Cl饱和水溶液，有机层用EA(3×20mL)萃取且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到1.50g呈黄色油状的5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-甲醛：TLC：比移值(庚烷-EA)=0.31。LC-MS条件07：tR=1.00min，[M+H]+=257.93。在0℃下用NaBH4(286mg，7.25mmol)处理此物质于MeOH(10mL)中的溶液。在0℃下30分钟后，相继添加水及EA。有机层用EA(3×20mL)萃取且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(1:1庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(1:1庚烷-EA)=0.33。LC-MS条件07：tR=0.87min，[M+H]+=260.06。
5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(甲氧基甲基)噻唑：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，相继用MeI(0.35mL，5.57mmol)及Ag2O(1.61g，6.97mmol)处理(5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)甲醇(1.21g，4.65mmol)于CH2Cl2(3.0mL)中的溶液且在40℃下搅拌所得混合物(避光)隔夜。过滤反应混合物且在减压下移除溶剂。藉由FC(4:1庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(4:1庚烷-EA)=0.27。LC-MS条件07：tR=0.99min，[M+H]+=273.95。
(2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)甲醇：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在0℃下用TBAF(5.30mL于THF中的1M溶液，5.30mmol)处理5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(甲氧基甲基)噻唑(721mg，2.64mmol)于THF(20mL)中的溶液且在0℃下搅拌所得混合物45分钟。反应混合物用EA稀释，用NH4Cl饱和水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(1:9庚烷-EA)纯化残余物得到呈无色油状的标题化合物：TLC：比移值(1:9庚烷-EA)=0.27。LC-MS条件07：tR=0.41min，[M+H]+=160.01。
2-(甲氧基甲基)-5-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噻唑：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在0℃下相继用Et3N(0.36mL，2.59mmol)以及DMAP(25mg，0.20mmol)及Ms-Cl(0.20mL，2.53mmol)处理(2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)甲醇(319mg，2.00mmol)于无水CH2Cl2(15.0mL)中的溶液。在0℃下搅拌30分钟后，反应物用水(10mL)淬灭。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到469mg(定量)呈黄色油状的粗甲烷磺酸(2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)甲酯：TLC：比移值(1:4庚烷-EA)=0.39。此粗物质(469mg)于DMF(4.5mL)中的溶液添加至经DIPEA(0.68mL，3.96mmol)预处理30分钟的4-硝基-2H-[1,2,3]***(2.35g于DMF中的9.6%溶液，1.98mmol)于DMF(4.5mL)中的溶液中且在50℃下搅拌反应混合物4天。相继添加水(10mL)及EA(10mL)。水层用EA(10mL)萃取且合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(1:1庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(1:1庚烷-EA)=0.33。LC-MS条件07：tR=0.72min，[M+H]+=255.95。
2-((2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在85℃下搅拌2-(甲氧基甲基)-5-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噻唑(109mg，0.43mmol)、铁粉(72mg，1.28mmol)及NH4Cl(115mg，2.14mmol)于EtOH(2.0mL)与水(1.0mL)的混合物中的混合物15分钟。反应混合物趁热过滤且在减压下浓缩。相继添加CH2Cl2(5mL)及1N NaOH(5mL)。分离各层且水层用CH2Cl2(2×5mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS条件07：tR=0.50min；[M+H]+=225.93。
2-(2-(氯甲基)噁唑-4-基)丙-2-醇：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在0℃下用氯化甲基镁(51.8mL于THF中的3.0M溶液，155.49mmol)逐滴处理2-(氯甲基)噁唑-4-甲酸甲酯(Organic Process Research&Development2001,5,37-44)(13.00g，74.04mmol)于THF(433mL)中的溶液且在0℃下搅拌所得橙色溶液1.5小时。反应混合物小心倾至冰冷NH4Cl饱和水溶液(300mL)上。其用EA(3×200mL)萃取且合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(6:4庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(6:4庚烷-EA)=0.24。LC-MS条件06：tR=0.49min。
2-(氯甲基)-4-(2-甲氧基丙-2-基)噁唑：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，用Ag2O(396mg，1.71mmol)处理2-(2-(氯甲基)噁唑-4-基)丙-2-醇(200mg，1.14mmol)于MeI(3.5mL)中的溶液且在40℃下搅拌所得混合物(避光)26小时。过滤反应混合物且在减压下移除MeI。藉由FC(7:3庚烷-EA)纯化残余物得到呈无色油状的标题化合物：TLC：比移值(7:3庚烷-EA)=0.33。LC-MS条件06：tR=0.64min，[M+H]+=190.17。
4-(2-甲氧基丙-2-基)-2-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噁唑：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，2-(氯甲基)-4-(2-甲氧基丙-2-基)噁唑(134mg，0.71mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液添加至经DIPEA(0.24mL，1.41mmol)预处理30分钟的4-硝基-2H-[1,2,3]***(T.E.Eagles等人，Organic preparations and procedures2(2),117-119,1970；P.N.Neuman J.Heterocycl.Chem.8,51-56,1971)(1.01g于DMF中的8%溶液，0.71mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中且在50℃下搅拌反应混合物隔夜。相继添加水(16mL)及EA(16mL)。分离各层且有机层用水(3×6mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(1:1庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(1:1庚烷-EA)=0.33。LC-MS条件06：tR=0.69min，[M+H]+=268.13。
2-((4-(2-甲氧基丙-2-基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在85℃下搅拌4-(2-甲氧基丙-2-基)-2-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噁唑(56mg，0.21mmol)、铁粉(35mg，0.63mmol)及NH4Cl(57mg，1.05mmol)于EtOH(1.0mL)与水(0.5mL)的混合物中的混合物15分钟。反应混合物趁热过滤且在减压下浓缩。相继添加CH2Cl2(2mL)及1N NaOH(2mL)。分离各层且水层用CH2Cl2(2mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS条件06：tR=0.46min；[M+H]+=238.09。
(2-(氯甲基)噁唑-4-基)甲醇：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在0℃下用DiBAL-H(242mL于THF中的1.0M溶液，242.0mmol)逐滴处理2-(氯甲基)噁唑-4-甲酸甲酯(Organic Process Research&Development2001,5,37-44)(12.50g，71.20mmol)于THF(400mL)中的溶液且在0℃下搅拌所得溶液1小时且接着升温至室温。反应混合物小心倾至罗谢尔盐溶液(600mL)上且添加EA(250mL)。搅拌混合物1.5小时。水层用EA(2×250mL)萃取且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(1:4庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(1:4庚烷-EA)=0.28。LC-MS条件07：tR=0.39min；[M+H]+=147.98。
2-(氯甲基)-4-(甲氧基甲基)噁唑：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，相继用MeI(4.05mL，65.06mmol)及Ag2O(18.85g，81.32mmol)处理(2-(氯甲基)噁唑-4-基)甲醇(8.00g，54.22mmol)于CH2Cl2(32.0mL)中的溶液且在40℃下搅拌所得混合物(避光)隔夜。过滤反应混合物且在减压下移除溶剂。藉由FC(6:4庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(6:4庚烷-EA)=0.31。LC-MS条件07：tR=0.54min，[M+H]+=162.00。
4-(甲氧基甲基)-2-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噁唑：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，2-(氯甲基)-4-(甲氧基甲基)噁唑(1.38g，8.55mmol)于DMF(24.0mL)中的溶液添加至经DIPEA(2.93mL，17.10mmol)预处理30分钟的4-硝基-2H-[1,2,3]***(T.E.Eagles等人，Organic preparations and procedures2(2),117-119,1970；P.N.Neuman J.Heterocycl.Chem.8,51-56,1971)(10.16g于DMF中的9.6%溶液，8.55mmol)于DMF(24.0mL)中的溶液中且在50℃下搅拌反应混合物隔夜。相继添加水(200mL)及EA(200mL)。分离各层且有机层用水(70mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(4:6庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(4:6庚烷-EA)=0.38。LC-MS条件07：tR=0.63min。
2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在85℃下搅拌4-(甲氧基甲基)-2-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噁唑(1.46g，6.10mmol)、铁粉(1.03g，18.31mmol)及NH4Cl(1.65g，30.52mmol)于EtOH(30.0mL)与水(15.0mL)的混合物中的混合物15分钟。反应混合物趁热过滤且在减压下浓缩。相继添加CH2Cl2(55mL)及1N NaOH(33mL)。分离各层且水层用CH2Cl2(5×50mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS条件07：tR=0.42min；[M+H]+=210.09。
2-(乙酰氧基甲基)噁唑-4-甲酸甲酯：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，相继用乙酸酐(8.0mL)及乙酸钠(39.72g，484.14mmol)处理2-(氯甲基)噁唑-4-甲酸甲酯(Organic Process Research&Development2001,5,37-44)(20.00g，113.91mmol)于乙酸(80mL)中的溶液。在120℃下搅拌反应混合物3小时。在室温下添加EA(400mL)且悬浮液用碳酸钠饱和水溶液中和。分离各层且水层用EA(2×400mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS条件06：tR=0.48min，[M+H]+=200.41。
2-(羟甲基)噁唑-4-甲酸甲酯：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，钠(1.32g，57.42mmol)逐份添加至MeOH(145mL)中。接着添加2-(乙酰氧基甲基)噁唑-4-甲酸甲酯(23.30g，116.99mmol)且在室温下搅拌反应混合物1小时。接着添加NH4Cl饱和水溶液(760mL)且混合物用EA(2×760mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到呈白色固体状的标题化合物：TLC：比移值(1:9庚烷-EA)=0.33。LC-MS条件06：tR=0.31min，[M+H]+=158.15。
2-(甲氧基甲基)噁唑-4-甲酸甲酯：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，相继用MeI(0.11mL，1.76mmol)及Ag2O(511mg，2.21mmol)处理2-(羟甲基)噁唑-4-甲酸甲酯(231mg，1.47mmol)于CH2Cl2(0.9mL)中的溶液且在40℃下搅拌所得混合物(避光)隔夜。过滤反应混合物且在减压下移除溶剂。藉由FC(1:1庚烷-EA)纯化残余物得到呈无色油状的标题化合物：TLC：比移值(1:1庚烷-EA)=0.33。LC-MS条件07：tR=0.49min，[M+H]+=172.20。
(2-(甲氧基甲基)噁唑-4-基)甲醇：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在0℃下用LiAlH4(1.35mL于THF中的1.0M溶液，1.35mmol)逐滴处理2-(甲氧基甲基)噁唑-4-甲酸甲酯(192mg，1.12mmol)于THF(11mL)中的溶液且在0℃下搅拌所得溶液20分钟。反应混合物用水(1.0mL)、1N NaOH(1.0mL)小心处理，接着用水(1.0mL)处理且在室温下搅拌混合物1小时。过滤所得悬浮液，用EA萃取且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到呈棕色油状的标题化合物。LC-MS条件07：tR=0.33min；[M+H]+=144.08。
2-(甲氧基甲基)-4-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噁唑：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在0℃下相继用Et3N(0.10mL，0.69mmol)以及DMAP(6.6mg，0.05mmol)及Ms-Cl(0.05mL，0.67mmol)处理(2-(甲氧基甲基)噁唑-4-基)甲醇(76mg，0.53mmol)于无水CH2Cl2(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌30分钟后，反应物用水(5mL)淬灭。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到118mg呈棕色油状的粗甲烷磺酸(2-(甲氧基甲基)噁唑-4-基)甲酯。LC-MS条件07：tR=0.51min，[M+H]+=222.02。此粗物质(118mg)于DMF(1.3mL)中的溶液添加至经DIPEA(0.18mL，1.07mmol)预处理30分钟的4-硝基-2H-[1,2,3]***(635mg于DMF中的9.6%溶液，0.53mmol)于DMF(1.3mL)中的溶液中且在50℃下搅拌反应混合物24小时。相继添加水(10mL)及EA(10mL)。水层用EA(10mL)萃取且合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(1:1庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(1:1庚烷-EA)=0.31。LC-MS条件07：tR=0.62min，[M+H]+=240.10。
2-((2-(甲氧基甲基)噁唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在85℃下搅拌2-(甲氧基甲基)-4-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噁唑(21mg，0.09mmol)、铁粉(15mg，0.26mmol)及NH4Cl(24mg，0.44mmol)于EtOH(1.0mL)与水(0.5mL)的混合物中的混合物15分钟。反应混合物趁热过滤且在减压下浓缩。相继添加CH2Cl2(5mL)及1N NaOH(5mL)。分离各层且水层用CH2Cl2(2×5mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS条件07：tR=0.41min；[M+H]+=210.22。
2-(氯甲基)-4-(乙氧基甲基)噁唑：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，相继用EtI(0.28mL，3.39mmol)及Ag2O(1.18g，5.08mmol)处理(2-(氯甲基)噁唑-4-基)甲醇(500mg，3.39mmol)于CH2Cl2(2.0mL)中的溶液且在40℃下搅拌所得混合物(避光)隔夜。过滤反应混合物且在减压下移除溶剂。藉由FC(7:3庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(7:3庚烷-EA)=0.29。LC-MS条件07：tR=0.62min，[M+H]+=176.26。
4-(乙氧基甲基)-2-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噁唑：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，2-(氯甲基)-4-(乙氧基甲基)噁唑(260mg，1.48mmol)于DMF(4.2mL)中的溶液添加至经DIPEA(0.51mL，2.96mmol)预处理30分钟的4-硝基-2H-[1,2,3]***(T.E.Eagles等人，Organic preparations and procedures2(2),117-119,1970；P.N.Neuman J.Heterocycl.Chem.8,51-56,1971)(1.76g于DMF中的9.6%溶液，1.48mmol)于DMF(4.2mL)中的溶液中且在50℃下搅拌反应混合物隔夜。相继添加水(20mL)及EA(20mL)。分离各层且有机层用水(3×10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(1:1庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(1:1庚烷-EA)=0.40。LC-MS条件07：tR=0.69min，[M+H]+=254.06。
2-((4-(乙氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在85℃下搅拌4-(乙氧基甲基)-2-((4-硝基-2H-1,2,3-***-2-基)甲基)噁唑(115mg，0.45mmol)、铁粉(77mg，1.36mmol)及NH4Cl(123mg，2.27mmol)于EtOH(2.4mL)与水(1.2mL)的混合物中的混合物15分钟。反应混合物趁热过滤且在减压下浓缩。相继添加CH2Cl2(25mL)及1N NaOH(25mL)。分离各层且水层用CH2Cl2(5×25mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS条件07：tR=0.48min；[M+H]+=224.09。
制备实例
实例1：
N-(2-((4-(2-甲氧基丙-2-基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(5.6mg，0.05mmol)、HOBt(29.9mg，0.22mmol)、EDC(88.3mg，0.46mmol)及DIPEA(0.13mL，0.74mmol)处理2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酸(WO2009/077990，第112页)(40.0mg，0.18mmol)于CH2Cl2(1.0mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物45分钟。接着添加2-((4-(2-甲氧基丙-2-基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(43.7mg，0.18mmol)于CH2Cl2(0.8mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(2.0mL)稀释，分离各层且有机相用水(2.0mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(4:6庚烷-EA)纯化残余物得到呈无色油状的标题化合物：TLC：比移值(4:6庚烷-EA)=0.35。LC-MS条件06：tR=0.94min，[M+H]+=437.34。
实例2：
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(160mg，1.31mmol)、HOBt(854mg，6.32mmol)、EDC(2.52g，13.15mmol)及DIPEA(3.60mL，21.03mmol)处理2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酸(WO2009/077990，第112页)(1.14g，5.26mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物45分钟。接着添加2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(1.10g，5.26mmol)于CH2Cl2(22mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(45mL)稀释，分离各层且有机相用水(45mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(4:6庚烷-EA)纯化残余物得到呈无色油状的标题化合物：TLC：比移值(4:6庚烷-EA)=0.20。LC-MS条件07：tR=0.88min，[M+H]+=409.11。
实例3：
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-苯基噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(143mg，1.17mmol)、HOBt(763mg，5.65mmol)、EDC(2.25g，11.75mmol)及DIPEA(3.22mL，18.80mmol)处理2-甲基-5-苯基噁唑-4-甲酸(WO2009/077990，第113页)(955mg，4.70mmol)于CH2Cl2(27mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物45分钟。接着添加2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(983mg，4.70mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(40mL)稀释，分离各层且有机相用水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由EA结晶纯化残余物得到呈白色固体状的标题化合物：TLC：比移值(4:6庚烷-EA)=0.14。LC-MS条件07：tR=0.84min，[M+H]+=395.44。
实例4：
5-(3-氯苯基)-N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺：
使用5-(3-氯苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸(WO2009/077990，第113页)根据GP1进行合成。LC-MS条件10：tR=1.14min，[M+H]+=429.05。
实例5：
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺：
使用2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑-4-甲酸(WO2009/077990，第113页)根据GP1进行合成。LC-MS条件10：tR=1.18min，[M+H]+=463.03。
实例6：
5-(3-氯苯基)-N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)噁唑-4-甲酰胺：
使用5-(3-氯苯基)噁唑-4-甲酸(WO2009/077990，第114页)根据GP1进行合成。LC-MS条件10：tR=1.03min，[M+H]+=415.02。
实例7：
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺：
使用5-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸(WO2009/077990，第114页)根据GP1进行合成。LC-MS条件10：tR=0.92min，[M+H]+=411.09。
实例8：
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺：
使用5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸(WO2009/077990，第112页)根据GP1进行合成。LC-MS条件10：tR=1.02min，[M+H]+=425.08。
实例9：
5-(3-氟苯基)-N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺：
使用5-(3-氟苯基)-2-甲基噁唑-4-甲酸(WO2009/077990，第112页)根据GP1进行合成。LC-MS条件10：tR=1.04min，[M+H]+=413.07。
实例10：
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺：
使用5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酸(WO2009/077990，第114页)根据GP1进行合成。LC-MS条件10：tR=1.00min，[M+H]+=395.12。
实例11：
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺：
使用2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-4-甲酸(WO2009/077990，第113页)根据GP1进行合成。LC-MS条件10：tR=1.22min，[M+H]+=479.05。
实例12：
2-环丙基-N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺：
使用2-环丙基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酸(以与WO2009/077990，第114页中2-环丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸相同的方法制备，但以3-氧代-3-(间甲苯基)丙酸乙酯为起始物质)根据GP1进行合成。LC-MS条件10：tR=1.25min，[M+H]+=435.09。
实例13：
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(8mg，0.07mmol)、HOBt(43mg，0.32mmol)、EDC(127mg，0.67mmol)及DIPEA(0.18mL，1.06mmol)处理市售5-苯基噁唑-4-甲酸(50mg，0.26mmol)于CH2Cl2(1.3mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物45分钟。接着添加2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(55mg，0.26mmol)于CH2Cl2(1.3mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(5mL)稀释，分离各层且有机相用水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(4:6庚烷-EA)纯化残余物得到呈白色固体状的标题化合物：TLC：比移值(4:6庚烷-EA)=0.13。LC-MS条件07：tR=0.81min，[M+H]+=381.14。
实例14：
N-(2-((4-(乙氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(5.8mg，0.05mmol)、HOBt(31mg，0.23mmol)、EDC(91mg，0.48mmol)及DIPEA(0.13mL，0.76mmol)处理2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酸(WO2009/077990，第112页)(42mg，0.20mmol)于CH2Cl2(1.0mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物45分钟。接着添加2-((4-(乙氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(43mg，0.19mmol)于CH2Cl2(0.9mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，分离各层且有机相用水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(3:7庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(3:7庚烷-EA)=0.34。LC-MS条件07：tR=0.91min，[M+H]+=423.14。
实例15：
N-(2-((4-(乙氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺：
在火焰干燥的配备有磁性搅拌棒且处于惰性氛围(N2)下的圆底烧瓶中，在室温下用DMAP(5.8mg，0.05mmol)、HOBt(31mg，0.23mmol)、EDC(91mg，0.48mmol)及DIPEA(0.13mL，0.76mmol)处理市售5-苯基噁唑-4-甲酸(36mg，0.19mmol)于CH2Cl2(1.0mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物45分钟。接着添加2-((4-(乙氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-胺(43mg，0.19mmol)于CH2Cl2(0.9mL)中的溶液且在室温下搅拌反应混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，分离各层且有机相用水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(3:7庚烷-EA)纯化残余物得到呈黄色油状的标题化合物：TLC：比移值(3:7庚烷-EA)=0.34。LC-MS条件07：tR=0.84min，[M+H]+=395.08。
II.生物学测定
活体外测定
根据以下实验方法测定式(I)化合物的ALX受体激动活性。
实验方法：
细胞内钙量测法：
使表现重组人类ALX受体及G蛋白Gα16的细胞(HEK293-hALXR-Gα16)于生长培养基(GM)中生长至长满80%。用细胞解离缓冲液(Invitrogen，13151-014)使细胞自培养皿剥离，且在室温下，于1'000rpm下离心5分钟，收集于分析缓冲液(AB)(等份的汉克氏BSS(Hank's BSS，Gibco，14065-049)及无酚红DMEM(Gibco，11880-028))中。在37℃、5%CO2下，于补充1μMFluo-4(AM)(Invitrogen，F14202)及20mM HEPES(Gibco，15630-056)的AB中培养60分钟后，洗涤细胞且再悬浮于AB中。接着依每孔70μl中50'000个细胞接种细胞至384孔FLIPR分析板(Greiner，781091)上，且于1'000rpm下离心1分钟使其沉降。于DMSO中制备10mM浓度的测试化合物的储备溶液，且于AB中连续稀释至活化剂量效应曲线所需的浓度。使用WKYMVm(Phoenix Peptides)作为参考激动剂。根据制造商的标准说明操作FLIPR Tetra器具(Molecular Devices)，添加4μl的10mM测试化合物的DMSO溶液，且在实验之前先于分析缓冲液中稀释，以获得所需最终浓度。在添加测试化合物之前及之后监测lex=488nm及lem=540nm下的荧光变化。添加化合物后高于基线值的发射峰值系在减去基线值之后才送出。在减去基线值(添加AB时)之后相对于高浓度对照组(WKYMVm化合物，10nM最终浓度)校正数值。
所例示化合物针对ALX受体的促效活性(EC50值)示于表1中。
表1
Figure BDA00003299782700501
比较测试结果
与WO2009/077990中揭示的化合物不同，连接至烷氧基-烷基醚部分的杂芳基的种类对本发明化合物的激动活性具有显着较大的影响。仅在两个经取代碳原子之间具有氮原子的杂芳基且尤其4位经烷氧基-烷基部分取代的噁唑-2,4-二基的情况下获得高的激动活性。藉由如上文所描述的细胞内钙量测获得表2中提供的结果。
表2：参考化合物
Figure BDA00003299782700521
Figure BDA00003299782700531
Figure BDA00003299782700541
使用人类肝微粒体分析反应性代谢物与蛋白质的间的共价结合
所述共价结合分析法的目标为在NADPH再生***存在下培养后，测定每小时反应性代谢物与人类肝微粒体(HLM)的蛋白质的间的共价结合量。所量测的共价结合速率系以微微摩尔结合药物当量/毫克蛋白质/小时表示。若化合物与蛋白质共价结合的趋势较弱时，则此点将成为已知的优势。
培养法
放射性标记的化合物(3H或14C)系以10μM的浓度与含1.0mg/mL人类肝微粒体的0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)一起于单一96孔板中培养。为此，添加2.5μL体积于各别溶剂(乙醇)中制备的1mM储备溶液至最终体积为250μL。在不存在或存在NADPH再生***下，与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(20IU/ml脱氢酶，25μl，包含含于0.1M Tris缓冲液中的11mM NADP钠盐、100mM葡萄糖-6-磷酸二钠盐、100mM MgCl2，pH7.4)培养且另外在不存在或存在5mM GSH下培养，以捕捉反应性中间物。亦测定无NADPH且未培养下的初始空白值，以测定非特异性快速结合。藉由添加25μL NADPH再生***开始反应，且在1小时后，在含有260μL冰冷乙腈的Multiscreen深孔solvinert96疏水性PTFE滤板(Millipore,Zug,瑞士)上添加200μL培养混合物来终止反应。滤板在15℃的温度下，在600rpm下振荡15分钟，使微粒体蛋白质完全沉淀。最终，沉淀的培养物于冰箱中，在4℃下储存15分钟。
在10℃下，于1800g下离心20分钟，分离蛋白质与滤液。蛋白质集结粒使用800μL甲醇/0.1%硫酸(v/v)，在10℃下，于1500g下离心2分钟，洗涤移除非特异性结合物。重复洗涤步骤6次。添加500μL0.1%(w/v)NaOH/1%(w/v)SDS水溶液，再度溶解经过洗涤的蛋白质集结粒。滤板在60℃下，于400rpm下振荡45分钟，且在35℃下，于2000g下离心20分钟。重复此步骤1次且合并蛋白质溶液。
测定总放射性时，取等份400μL蛋白质溶液与4mL液体闪烁混合液(Irga Safe plus,Perkin Elmer,Zürich,瑞士)混合，且采用Tricarb2300TR液体闪烁分析器(Perkin Elmer)，藉助于外标准物(133Ba)进行荧光校正并在在线进行消光校正下进行分析。对于测定总蛋白质含量，使用BCA蛋白质分析套组(Perbio Science瑞士SA,Lausanne,瑞士)分析20μL蛋白质溶液的等分试样。与微粒体蛋白质的共价结合量的计算法如下：用在NADPH存在下所测得所药物当量结合量(由背景值减去无NADPH下的药物当量结合量)除以各孔中再溶解的经洗涤蛋白质集结粒的计算得到的蛋白质量，得到以微微摩尔/毫克蛋白质/小时表示的药物当量结合量。
血浆稳定性分析
用乳酸或氢氧化铵调整为pH7.4的大鼠血浆或人类血浆在含有5%CO2的培养箱中在环绕式振荡下于37℃下平衡。藉由添加1μM化合物(1μl含于DMSO中的1mM储备溶液加至999μl血浆中)起始反应。在0.01小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时及24小时时，等分试样(30μl)转移至置放于冰上含有90μl MeOH的96孔板中以终止反应。在Eppendorf热混合器上以1400rpm涡旋20分钟后，在4℃下以3220g离心板20分钟且用LC-MSMS分析上清液。于含有0.1%二氯松(dichlorvos)的血浆中制备校准样品且与培养样品平行分析以进行定量。接着计算半衰期(小时)。此外，测定Tlast时间后相对于开始时的浓度的各别化合物的剩余浓度(表3)。
表3：血浆中的稳定性
Figure BDA00003299782700561
数据表明实例2与参考化合物11相比在血浆中显着更加稳定。
使用氚化化合物进行的血浆稳定性分析
用乳酸调节为pH7.4的大鼠血浆或人类血浆在环绕式振荡下于37℃下平衡。藉由添加10μM氚化化合物(7.5μl的含于DMSO的1mM储备溶液加至742.5μl血浆中)起始反应。在开始时及4小时、6小时及24小时后，等分试样(100μl)转移至置放于冰上的含有400μl MeOH的管中以终止反应。分析盘在Eppendorf热混合器上以1400rpm涡转混合20分钟后，在4℃下以3220g离心20分钟，且用偶联至H3-放射性检测器的液相层析分析上清液的等分试样。剩余集结粒再在3次再悬浮循环中用AcCN进一步萃取，在eppendorf热混合器上以2000rpm混合20分钟且离心(4℃下3220g离心20分钟)。量测收集的上清液中的总放射性。接着于1N NaOH中溶解最终集结粒且量测总放射性(表4)。
表4：参考化合物11于血浆中的稳定性
Figure BDA00003299782700571
HPLC分析后，在不同时间点在第一次萃取循环的上清液中仅检测到参考化合物11。参考化合物11自上清液消失，同时收集的集结粒中出现放射性，表明药物相关物质与血浆蛋白质具有较强结合。

Claims (15)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA00003299782600011
其中
R1表示未经取代或经卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)氟烷基或(C1-C2)氟烷氧基单取代的苯基；
R2表示氢、甲基或环丙基；
R3与R4相同且表示氢或甲基；且
R5表示(C1-C2)烷基；
或该化合物的盐。
2.如权利要求1的式(I)化合物，其中
R1表示未经取代或经氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基单取代的苯基；
R2表示氢或甲基；
R3与R4相同且表示氢或甲基；且
R5表示甲基；
或该化合物的盐。
3.如权利要求1或2中任一项的式(I)化合物，其中
R1表示未经取代或经氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基单取代的苯基；
或该化合物的盐。
4.如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中
在R1表示经单取代的苯基的情况下，该苯基于间位处经取代；
或该化合物的盐。
5.如权利要求1至4中任一项的式(I)化合物，其中
R2表示氢或甲基；
或该化合物的盐。
6.如权利要求1至4中任一项的式(I)化合物，其中
R2表示甲基；
或该化合物的盐。
7.如权利要求1至6中任一项的式(I)化合物，其中
R3及R4均表示氢；
或该化合物的盐。
8.如权利要求1至6中任一项的式(I)化合物，其中
R3及R4均表示甲基；
或该化合物的盐。
9.如权利要求1至8中任一项的式(I)化合物，其中
R5表示甲基；
或该化合物的盐。
10.如权利要求1的式(I)化合物，其系选自由以下组成的群：
N-(2-((4-(2-甲氧基丙-2-基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-苯基噁唑-4-甲酰胺；
5-(3-氯苯基)-N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺；
5-(3-氯苯基)-N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺；
5-(3-氟苯基)-N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-4-甲酰胺；
2-环丙基-N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺；及
N-(2-((4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺；
或该化合物的盐。
11.如权利要求1的式(I)化合物，其系选自由以下组成的群：
N-(2-((4-(乙氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基-5-(间甲苯基)噁唑-4-甲酰胺；及
N-(2-((4-(乙氧基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-***-4-基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺；
或该化合物的盐。
12.如权利要求1至11中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，其系用作药剂。
13.一种医药组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1至11中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
14.一种如权利要求1至11中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其系用于制造用以预防或治疗选自以下的疾病的药剂：发炎性疾病、阻塞性气管疾病、过敏性病状、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经炎症、神经病症、疼痛、朊病毒介导的疾病及类淀粉蛋白介导的病症；及用于调节免疫反应。
15.如权利要求1至11中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，其系用于预防或治疗选自以下的疾病：发炎性疾病、阻塞性气管疾病、过敏性病状、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经炎症、神经病症、疼痛、朊病毒介导的疾病及类淀粉蛋白介导的病症；及用于调节免疫反应。
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