CN103251876A

CN103251876A - 一种治疗慢性肝病的中药组合物及其用途

Info

Publication number: CN103251876A
Application number: CN2012100396175A
Authority: CN
Inventors: 刘平; 宁冰冰; 慕永平; 孙明瑜; 陈高峰; 张笑; 刘成海; 胡义扬; 徐列明; 朱邦贤; 王峥涛
Original assignee: Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM
Current assignee: Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM
Priority date: 2012-02-21
Filing date: 2012-02-21
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2032-02-21
Also published as: CN103251876B

Abstract

本发明公开了一种治疗慢性肝病的中药组合物，由以下重量份的原料药制成：三棱6～18份、莪术6～18份、鳖甲9～30份。本发明采用活血化瘀、软坚散结中药组成有效的抗肝纤维化、抗肝损伤作用的药物组合物。采用经典动物模型实验并验证，结果证实所述中药组合物能显著降低模型大鼠肝组织胶原含量，减轻肝纤维化程度和肝损伤程度，有效阻止肝纤维化的发展并促进肝纤维化的逆转。本发明可用于治疗和预防各种慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝脏肿瘤等病症。本发明药物可制成片剂、颗粒剂、胶囊剂等口服固体制剂。

Description

一种治疗慢性肝病的中药组合物及其用途

技术领域

本发明属中医药领域，涉及一种中药组合物，尤其涉及一种治疗慢性肝病的中药组合物及其用途。

背景技术

肝硬化是慢性乙型肝炎等肝脏疾病发展的主要结局，目前我国慢性乙型肝炎患者约3千万，经过肝纤维化这一病理过程，20％～40％慢乙肝患者最终发展为肝硬化，而乙肝后肝硬化是我国主要死亡的疾病之一，有效***肝硬化是降低乙肝死亡率的重要途径。国际上多中心临床研究表明有效抗病毒治疗可部分逆转肝纤维化，但治疗48w(周)的总体有效率仅为45％左右。由于目前抗乙肝病毒治疗均难以达到彻底清除病毒的目的以及乙肝病毒导致机体免疫功能异常等原因，近年来研究表明：尽管获得良好的病毒学与生化学应答，但是肝组织中依然存在HBV cccDNA，肝纤维化与肝硬化依然持续进展，甚至继续发展为肝癌。乙肝肝硬化的病因治疗不但不能完全替代肝纤维化的治疗，而肝纤维化也影响抗病毒药物的效应。因此，对于乙肝肝硬化患者，抗病毒治疗是必须的，抗肝纤维化也是非常必要的。早在上世纪70年代，国际肝病权威曾指出“谁能阻止肝纤维化，谁就能治愈大多数肝病”，但是迄今美国尚无FDA批准的抗肝纤维化生物或化学药物。

我国近30年的临床与基础研究证明，中医药具有抗肝纤维化的综合治疗优势，不但能改善临床症状及肝功能，显著提高患者的生活质量，而且在抑制肝脏炎症反应及纤维组织增生，促进肝纤维化的逆转等方面显示出优势，已有扶正化瘀胶囊(片)、复方鳖甲软肝片等抗肝纤维化国家中药新药上市。表明中药复方在肝纤维化、肝硬化治疗领域具有广阔的应用前景，中医药宝库具有进一步发掘和完善的必要性。

目前认为肝硬化中医基本病机与“血瘀”有关，因此，“活血化瘀，软坚散结”是临床治疗肝硬化的主要治法，但由于汤剂煎煮及携带不便，使广大患者对中医药治疗的依存性降低，因此，研发疗效确切、药味少、符合基本病机——“血瘀”的新药制剂是临床的迫切需求。本研究发现一首仅由3味药物组成，具有明确的抗肝损伤、抗肝纤维化作用的中药复方，经过四氯化碳(CCl₄)肝纤维化动物模型验证疗效确切。并且经查证目前尚无本申请内容相关专利公布，亦未发现与本专利申请相同的中药组方在肝病领域应用的文献报道，因此本专利申请要求保护的内容为首次发现，具备新颖性和创造性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题之一是提供一种治疗慢性肝病的中药组合物。

本发明所要解决的技术问题之二是提供该中药组合物在治疗慢性肝病药物中的用途。

本发明所述的中药组合物由活血化瘀、软坚散结的三棱、莪术、鳖甲三味药组成。

所述中药组合物中各药物的用量为三棱6～18份(重量份)、莪术6～18份(重量份)、鳖甲9～30份(重量份)。

本发明所述的中药组合物，可按常规方法制成临床常用制剂，例如采用常规的热水提取浓缩法，得中间体浸膏。加入一定的辅料，可得不同剂型的内服制剂。所述制剂的剂型，包括片剂、颗粒剂、胶囊剂等口服固体制剂。

本发明中药组合物的用量和疗程可根据剂型、患者的年龄、疾病的轻重程度作适当调整，但一般为每日口服3次，每次3-5粒(片)(袋)(瓶)，以3个月为一个疗程，可连续使用2个疗程或更长时间。

本发明的进一步目的是提供该中药组合物在治疗慢性肝病药物中的用途。所述的慢性肝病包括慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝脏肿瘤等。

本发明所述的中药组合物，经四氯化碳(CCl₄)诱导的慢性肝损伤、肝纤维化小鼠模型实验(模型发展过程中介入干预)重复验证。结果证实，本发明所述中药组合物能显著改善肝功能，降低模型小鼠肝组织胶原含量，减轻肝纤维化和肝损伤程度。所述中药组合物有显著抗肝纤维化的作用，能有效阻止肝纤维化的发展并促进肝纤维化的逆转，可用于治疗和预防各种慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化等病症。

附图说明

图1是本发明实施例1各组小鼠肝组织HE染色照片(×200)；

图2是本发明实施例1各组小鼠肝组织天狼星红胶原染色照片(×100)。

具体实施方式

本发明复方的有益效果通过下述实验证实：

实施例1

运用CCl₄诱导的小鼠肝纤维化模型证实中药复方可以显著抑制肝纤维化的进展和肝硬化的形成。

1.材料和方法：

1.1动物

清洁级雄性C57BL/6小鼠40只，8周龄，体重20±3g，购自购自中科院上海实验动物中心。上海中医药大学实验动物中心饲养、造模和观察，自由饮食。

1.2主要试剂及设备

四氯化碳(CCl₄)购自国药集团，羟脯氨酸(Hyp)标准品购自东京化成工业株式会社产品；Olympus IX70光学显微镜购自Olympus公司。

1.3药物(采用本发明中药组合物)

三棱6～18g、莪术6～18g、鳖甲9～30g，以上药物经水提制成浸膏，由上海中医药大学中药所制备，药物搅拌溶解后，于4℃保存备用，灌胃前37℃温育。

1.4肝纤维化模型的制备

10％CCl₄橄榄油溶液2ml/kg，腹腔注射，每周3次，共6周。正常对照大鼠腹腔注射等量的生理盐水。

1.5分组与给药

40只小鼠随机分为正常组(10只)、模型组(15只)、中药复方组(15只)。中药复方组(即本发明中药组合物)从造模第4w(周)开始在继续CCl₄造模的同时按照成人(70kg)体重日用量的10倍予以药物灌胃给药，每日1次，连续3w。模型对照组和正常组以同体积蒸馏水灌胃。

1.6统计学方法

计量资料用Mean±SD表示，采用SPSS16.0统计软件处理数据，组间比较采用方差分析，q检验，P＜0.05为具有统计学意义。

2.结果

2.1肝功能改变

与正常小鼠比较，模型小鼠6w时血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性、血清总胆红素含量(TBil)显著升高(P＜0.01)，血清白蛋白(Alb)含量显著降低(P＜0.01)。与模型组比较，中药复方组血清ALT、AST、TBil均显著降低(P＜0.01)，Alb含量显著升高(P＜0.01)(表1)。

表1.各组大鼠血清肝功能的变化(Mean±SD)

注：与正常组比较，^*P＜0.01；与模型对照组比较，^△△，P＜0.01.

2.2肝组织病理学观察

HE染色显示正常组小鼠肝小叶结构清晰，肝细胞索由中央静脉向四周呈放射状排列。模型组小鼠肝组织出现广泛的肝细胞变性坏死，伴炎性细胞浸润和纤维组织大量增生。与模型组比较，中药复方组大鼠肝细胞索较为规则，肝细胞变性、坏死以及炎细胞浸润明显较轻(见图1)。

天狼星红胶原染色显示正常组小鼠仅在汇管区和中央静脉壁见少量胶原纤维。模型组小鼠可见广泛的胶原沉积，部分形成完整的假小叶结构，提示肝硬化已经形成。与模型组比较，中药复方组的胶原纤维增生程度较轻，纤维间隔较细(见图2)。

2.3肝组织羟脯氨酸含量(Hyp)及纤维化程度积分

与正常小鼠比较，模型小鼠肝组织Hyp含量显著增加(P＜0.01)；与模型组比较，中药复方组Hyp含量显著降低(P＜0.01)(表2)。

肝组织胶原增生程度分级亦显示模型组小鼠纤维增生程度显著加重(P＜0.01)，与模型组比较，中药复方组纤维增生程度减轻(P＜0.05)(表3)。

表2.各组大鼠肝组织羟脯氨酸含量变化(Mean±SD)

注：与正常组比较，^*，P＜0.01，与模型对照组比较，^△△，P＜0.01.

表3.各组大鼠肝组织胶原增生程度分级的变化

注：与正常组比较，^*，P＜0.01；与模型对照组比较，^△△，P＜0.01.

以下通过制备实施例对本发明作进一步的阐述：

实施例2片剂的制备

称取如下原料药：三棱6g、莪术6g、鳖甲9g，制成粗粉末，每次15倍量水浸泡0.5小时，加热回流提取2次，滤液浓缩至浸膏，真空干燥后得干浸膏；再加入适量辅料后，制得片剂。片剂每片含中药组合物90mg。用法：每次5片，每日3次，每周用药7天，12周为一疗程。

实施例3颗粒剂的制备

称取如下原料药：三棱18g、莪术18g、鳖甲30g，制成粗粉末，每次15倍量水浸泡0.5小时，加热回流提取2次，滤液浓缩至浸膏，真空干燥后得干浸膏；再加入适量辅料后，制得颗粒剂。颗粒剂每袋含中药组合物175mg。用法：每次3袋，每日3次，每周用药7天，12周为一疗程。

实施例4胶囊剂的制备

称取如下原料药：三棱9g、莪术9g、鳖甲15g，制成粗粉末，每次15倍量水浸泡0.5小时，加热回流提取2次，滤液浓缩至浸膏，真空干燥后得干浸膏；再加入适量辅料后，制得胶囊剂。胶囊剂每粒含中药组合物150mg。用法：每次5粒，每日3次，每周用药7天，12周为一疗程。

Claims

1.一种治疗慢性肝病的中药组合物，其特征是，由以下重量份的原料药制成：三棱6～18份、莪术6～18份、鳖甲9～30份。

2.一种如权利要求1所述的中药组合物在制备治疗慢性肝病的药物中的用途。

3.如权利要求2所述的用途，其特征是，所述慢性肝病为慢性肝炎。

4.如权利要求2所述的用途，其特征是，所述慢性肝病为肝纤维化。

5.如权利要求2所述的用途，其特征是，所述慢性肝病为肝硬化。